精神分裂症

1 拼音

jīng shén fēn liè zhèng

2 英文參考

schizophrenia[21世紀雙語科技詞典]

3 西醫·精神分裂症

精神分裂症（schizophrenia）是由一組精神症狀羣所組成的臨牀綜合徵^[1]。表現在感知、思維、情感、意志行爲等方面的精神活動出現障礙和精神活動之間的完整性出現不協調^[1]。一般無意識及智能障礙^[2]。精神分裂症多起病於青壯年^[2]。病程多遷延，反覆發作惡化會導致精神殘疾，給患者、家屬及社會帶來嚴重疾病負擔^[2]。目前病因不明，但個體易感素質和環境不良因素的相互作用對疾病的發生與發展具有重大影響^[2]。

目前認爲該病是腦功能失調的一種神經發育性障礙，複雜的遺傳、生物及環境因素的相互作用導致了疾病的發生^[2]。

精神分裂症是我國及全世界重點防治的精神疾病，其終生患病率約爲 0.6%，且致殘率較高。精神分裂症的治療率低、依從性差、複發率高、住院率高與致殘率高是導致精神分裂症患者與家庭貧困和因病返貧的主要原因^[2]。此外，在疾病症狀期有可能出現危害財產及人身安全的異常行爲，給社會安全帶來不良影響。如何有效改善精神分裂症患者的不良預後是治療精神分裂症的重中之重^[2]。

精神分裂症約佔我國住院精神病人的50%左右，慢性精神病院病人的60%左右。

對精神分裂症的探討由來已久，19世紀中葉以來，歐州精神病學多將本病不同症狀分別看成獨立的疾病。最早提出“精神分裂”概念的是20世紀瑞士精神病學家布魯勒（E·Bleuler，1911）。其病因至今未明，遺傳因素及環境因素在本病發生中的作用,得到更多科學家資料的支持，生化代謝研究仍處於假說階段，近年發現，CT檢查結果有腦萎縮等病理改變，提示可能有腦部器質性病變基礎。

精神分裂症狀是最常見、最難描述、最難做出完整定義的重性精神病。在千餘年的有關記載中，直到1896年才由德國的克雷丕林做爲一個獨立疾病（早發性癡呆）進行描述，1911年瑞士的E·布魯勒建議採用精神分裂症。在一般人羣中總患病率爲3～8‰，年發病率爲0.1‰。我國1982-1985年進行的全國12個地區精神疾病流行病學調查結果表明：15歲以上人口中精神分裂症的總患難與共病率爲5.69‰,時點患病率爲4.75‰。其中城市時點患病率6.06‰明顯高於農村的3.42‰。精神分裂症的終身患病機率爲7.0～9.0‰，平均8.6‰（shields與slater 1975）。

3.1 疾病名稱

精神分裂症

3.2 英文名稱

schizophrenia

3.3 分類

精神科

3.4 ICD號

F20.9

3.5 精神分裂症研究的發展

精神分裂症的概念至今已有百年。100年來，儘管大家都認爲精神分裂症只是一個綜合徵，但在習慣上仍把它當作疾病對待，在其病因、症狀、治療等方面做了很多研究，大致分爲4個階段。

第1階段：從19世紀末至20世紀初。歐洲精神病學家曾將本病的不同症狀分別看成爲獨立的疾病。如法國Morel（1857）建議，將在青年發生的無外界原因而精神衰退的病例，稱之爲早發性癡呆（demence precoce）。德國Kahlbaum（1874）將一種具有特殊精神障礙並伴有全身肌肉緊張的精神障礙，稱之爲緊張症。Hecker（1871）則將發生於青春期，具有荒謬、愚蠢行爲的病例，稱之爲青春癡呆。1896年，德國克雷丕林在長期臨牀觀察研究的基礎上，認爲上述種種不同的描述，並非獨立的疾病，而是同一疾病的不同類型。這一疾病多發生在青年，最後發展成衰退，故合併上述類型，統一命名爲早發性癡呆（dementia praecox）。此階段中，症狀和器質性病因方面曾有過很多研究，病因研究主要在病理解剖和病理組織學方面，但沒有得到肯定的結果，精神分裂症因而被認爲屬於非器質性精神病範疇。

第2階段：包括20世紀初至該世紀50年代初。瑞士精神病學家布魯勒（E.Bleuler，1911）對本病進行了細緻的臨牀觀察，指出本病的臨牀特點是精神分裂：聯想障礙（association）、情感淡漠（apathy）、意志缺乏（abulia）和繼之而來的內向性（autism），提出了“精神分裂”的概念，並建議命名爲精神分裂症。這一階段在臨牀遺傳學調查方面研究較多。在心理病因方面也做了許多工作，特別在美國，“心因論”很受重視。臨牀方面，挪威的Langfeldt提出了將該病按預後好壞，分爲分裂樣精神病和真性分裂症兩大類型，被廣泛接受；德國的Schneider提出一級症狀，也被廣泛接受，一直影響到今天。20世紀30年代提出的電休克和胰島素治療，成爲以後二三十年內精神分裂症的主要治療手段。

第3階段：從20世紀50年代初氯丙嗪的合成至20世紀70年代中期。在病因研究方面，由於精神藥物取得了無可辯駁的療效，因而認爲精神分裂症是某種代謝障礙（當時認爲主要是氨基酸代謝障礙）引起的看法又重新抬頭，在當時的技術水平上做了很多研究，雖然沒有取得肯定的結果，但在當時動力精神病學佔壓倒優勢的美國，形成一支強大的生物精神病學隊伍。在臨牀方面，由於精神藥物的廣泛應用，精神病院的面貌大爲改觀，同時由於大量患者可以在門診服藥治療，所以住院的需求明顯減少。在診斷方面，由於電腦的普及，量表及數據的統計處理被廣泛應用，不可捉摸的心理現象走向量化（準確地說是“半定量化”），大大有利於症狀研究和資料交流。治療方面，繼氯丙嗪之後合成了一系列治療精神障礙的藥物，出現了精神藥理學這樣一個新的分支學科，研究這些藥物的作用機制。由於血鋰檢測技術的普及，碳酸鋰重新得到應用和推廣，胰島素治療則被淘汰。

第4階段：從20世紀70年代中期至目前。這20多年來由於分子生物學和影像學技術的進步，爲精神分裂症的研究帶來許多新方向、新成果，在臨牀診斷和治療方面也有許多新內容。

3.6 精神分裂症的流行病學資料

3.6.1 患病率

精神分裂症患病率常因診斷標準和調查人羣的不同，可有較大差別。20世紀70年代我國不同地區大樣本普查資料，現患率（時點患病率）在1.56‰～4.6‰之間。1982年全國12地區精神疾病流行病學協作調查，城鄉各500戶，用統一調查流程，標準化檢查方法（PSE）和WHO ICD-9統一診斷標準，發現在15歲及以上人口中，精神分裂症在城市不論時點或總患病率均明顯高於農村，前者爲6.07‰和7.11‰，後者爲3.42‰和4.26‰，差別有顯著性。工業化10年後（1993年）用同樣的調查程序、工具，對其中7個地區進行調查，發現城市患病率仍明顯高於農村：城市總患病率8.18‰，時點患病率6.71‰；農村總患病率5.18‰，時點患病率4.13‰，與1982年相比城鄉患病率均有所上升，但未達顯著性（陳昌惠，1987，1993，1998）。

發達國家資料時點患病率在8‰左右。美國的ECA研究，包括分裂樣精神病的精神分裂症月患病率爲0.7%，終身患病概率爲1.3%。美國國立精神衛生研究院在社區統計調查資料（1988）：1個月患病率爲6‰，6個月爲8‰，終身患病率爲13‰，數字較高。根據1990～1992年美國NCS（National Comorbidity Study）對8000名分層抽樣15～54歲居民的調查，因採用DSM-Ⅲ-R診斷標準、CIDI診斷定式問卷，NCS的總終身患病率爲7‰，推測其中精神分裂症的終身患病率不超過6‰（Marvin K，1995）。據WHO估計的終身患病概率爲0.38‰～0.84%。我國12個地區調查結果，時點患病率0.48%，終身患病概率爲0.62%。

1980年以後，各國報道的精神分裂症患病率研究結果，也頗爲接近（表1）。

從理論上看，精神分裂症患病率將近似於發病率和平均存活年之積。我國7個地區的調查結果，1985年報道患病率爲0.57%，1998年報道爲0.66%，反映了在這13年中，精神分裂症的存活年限延長了16%。

性別、年齡和患病率：我國20世紀70年代大樣本普查中，上海、四川南部和北京郊區資料，女性患病率均高於男性。我國12個地區協作調查資料中，城鄉患病率中均有此差異。患病率以35歲和55歲的2組人羣最高。性別差別以在35歲以上年齡組較明顯，男∶女爲1:1.60。

社會經濟背景、職業和患病率：不論城鄉，精神分裂症的患病率均與家庭經濟水平呈負相關。1982年12個地區協作調查資料：經濟水平下等的人羣患病率爲10.16‰，明顯高於經濟水平上等人羣（4.75‰）；1993年調查資料，兩者數字分別爲18.90‰和3.54‰，差別有顯著性（P＜0.01），此特點分別見於城市和農村居民。

美國芝加哥和紐約的調查資料（Hollingshead，Redlich，1958）發現最低社會階層人羣中，精神病患病率最高；功能性精神病中以精神分裂症最明顯；首次入院率的統計資料以經濟低水平的階層，精神病的入院率最高。英國Nottingham調查資料（1987）亦有類似發現。

3.6.2 發病率

精神分裂症確切的發病率（每年新發病人數）不容易得到。據WHO估計，精神分裂症的年發病率爲0.22‰左右。美國1986年以前13篇報道，以初次去各精神病院患者計算，估計年發病率爲0.11‰～0.70‰（Marvin K，1995）。

英國Nottingham城市1983～1984年的平均發病率爲0.16‰，另2個城市爲0.11‰和0.14‰。德國Mannheim的年發病率較高，爲0.54‰。

WHO組織的國際精神分裂症預後的調查，並在10個國家12地區進行了新發病人的研究（Jablensky，1992），如丹麥的Aarhus，印度的Agra和Chaudegach，哥倫比亞的Cali，美國的夏威夷和Rochester，尼日利亞的Ibadan，前蘇聯的莫斯科，日本的長崎，英國的Nottingham和捷克的Prague，每個試點地區人口爲10萬～300萬人，對每個地區新出現的年齡在15～54歲的精神病人進行篩查。2年內有1500人經篩查後進入第2階段詳細檢查，包括PSE。總共篩出有明確發病年齡的患者1218人。按照廣義精神分裂症定義的診斷標準，發病率爲1.5‰（丹麥Aarhus）～4.2‰（印度Chaudegach農村）。若按狹義的精神分裂症（PSE-9 interview CATEEGO程序），則各中心內的發病率無明顯差異（0.07‰～0.14‰），大致爲0.1‰。

我國20世紀70年代回顧性調查資料，上海、川南年發病率最高爲0.77‰和0.35‰，山東嶗山最低0.09‰。北京郊區1975年建立基層精神病防治網後的歷年新病人登記和複查、覈實的統計資料至1982年，平均年發病率爲0.11‰。大慶地區基層防治機構的調查資料，1986～1990年間發病率爲0.17‰～0.26‰，平均年發病率爲0.22‰（1992）。中國上海的10年調查平均爲0.16%，範圍爲0.10‰～O.24‰（表2）。

綜合資料顯示，男女發病率無明顯區別，但男性15～24歲爲發病高峯年齡，顯著高於女性；而女性25～29歲爲發病高峯，明顯高於男性；在40歲以後女性還有發病小高峯。

3.6.3 發病年齡

精神分裂症多在青壯年發病。約1/2病人在20～30歲發病。國內統計資料，發病年齡範圍以16～35歲年齡範圍最多，佔住院精神分裂症的81.9%（南京）和80.9%（上海）。根據克雷丕林的資料，這一年齡範圍佔84.8%；Keрби-ков的資料89.0%。發病年齡分佈，上海和南京資料均以21～25歲爲最多，分別佔28.8%和28.25%。克雷丕林資料也以21～25歲爲發病高峯，佔25.5%，Keрбиков資料則以26～30歲爲最多，佔27.4%。少數在青少年或中年後起病。起病可急、亞急或慢性。慢性和亞急性起病居多，約佔2/3。

精神分裂症發病年齡與臨牀類型有關。Kallmann研究1000多名精神分裂症，偏執型平均發病年齡爲35歲，其他爲23歲。南京陶國泰資料（1957）對1600例精神分裂症患者進行分析，以偏執型發病年齡較大，平均爲32.3歲，單純型最小，平均爲22.7歲。

3.7 精神分裂症的病因

目前精神分裂症的確切病因和影響因素還不十分明確，發病機制仍不清楚。生物、心理、社會因素對精神分裂症的發病均發揮着重要作用^[2]。

精神分裂症無論從生物學或是方法學角度而言，都是一個十分複雜的疾病。精神分裂症的病因和發病機制、治療和預防，一直是精神病學研究的中心課題。傳統醫學模式強調生物性的病因，按照這一觀點，精神分裂症屬於原因不明的疾病。因爲，自從發現致病微生物後，人們習慣把各種疾病的病因都看成是單一的因素，如果找不到單一病因就認爲是“病因未明”。許多常見疾病都可以認爲是病因未明，例如高血壓、胃潰瘍等。精神分裂症當然也屬於這一類。不過，這一傳統概念已有所變化，反映在20世紀70年代以來疾病模式的變化方面，即由原來的生物醫學模式轉化爲生物－心理－社會醫學模式。這意味着對多數疾病來說，其發病不是絕對地取決於單一因素，例如感染結核分枝桿菌後不一定就患肺結核（實際上多數不患肺結核），是否患病還決定於本人當時的精神和軀體狀況，而這些又和其環境條件密切相關。就精神分裂症而言，有些人認爲它也是由許多因素綜合作用引起的。有人甚至認爲，即使在將來，也無法找出能解釋所有精神分裂症的單一致病因素。因此本文介紹的病因學研究將涉及臨牀遺傳學、分子遺傳學、腦影像學神經發育和心理社會因素等多個領域。

人腦作爲一個有着嚴密保護結構的複雜器官，其功能也十分複雜；研究中，一般較難取得大量活體腦標本；而且精神分裂症患者或是認知能力受到損害，或是無法按要求與科研人員進行合作；加之長期使用抗精神病藥物，使得腦內生化狀況發生變化，進而影響腦部的結構、功能或其他方面；停藥又會導致精神症狀反覆；症狀的多樣性也是研究的一個難點，如同一個患者，在不同時間會發生症狀波動；此外，症狀多樣性和波動性又會因抗精神病藥物的使用而不易識別，等等，上述種種情況共同構成精神分裂症研究的複雜性。正是由於這些研究的複雜性，所以在精神分裂症的病因學研究中困難重重。故迄今爲止，該病原因尚未完全闡明。

3.7.1 遺傳因素

遺傳因素最具影響並已得到強有力的證據支持^[2]。來自家系和雙生子的研究提示，精神分裂症的遺傳度約爲 80%，親緣關係越近，患病風險越大^[2]。單卵雙生子患病率顯著高於異卵雙生子。在人類基因組中已發現有 100 多個基因位點與精神分裂症有關^[2]。該病是一種複雜的多基因遺傳疾病，可能是由多個微效或中效基因共同作用，並在很大程度上受環境因素的影響^[2]。

羣體遺傳學研究結果證明，精神分裂症屬於多基因遺傳的複雜性疾病，其遺傳度爲60%～80%。因此遺傳因素是精神分裂症最可能的一種素質因素。最早的家系研究發現，精神分裂症患者親屬罹患該病的概率高於一般居民數倍，患病率隨血緣關係的密切程度而增加；先證者病情越重，親屬患病概率越高。Kallmann（1938）統計1，087名精神分裂症先證者親屬中的發病率，各級親屬中的發病機率（Morbidity risk rate）爲4.3%～16.4%，其中以子女、同胞及父母最高。上海（1958）對1198例精神分裂症患者54，576名家屬成員的調查，近親中以父母及同胞的精神分裂症患病率最高。精神分裂症孿生子的研究，發現單卵孿生的同病率是雙卵孿生的4～6倍（Kallmann，1946；Kringlen，1967）。爲排除精神分裂症發生的環境因素而進行的雙生子和寄養子研究發現，同卵雙生子（MZ）同病率爲雙卵雙生子（DZ）的3倍；父母爲精神分裂症患者，其子女被寄養後患病率與不被寄養者相同，明顯高於父母正常的寄養兒。Heston（1966）將精神分裂症患者母親的47名子女自幼寄養出去，由健康父母撫養，與50名雙親健康者的子女作對照。至成年後，實驗組有5人患精神分裂症，22人有病態人格；對照組無精神分裂症病人，9人有病態人格，差別有顯著性。提示遺傳因素在精神分裂症中的重要地位。

以往的研究證明疾病並不按類型進行遺傳，目前認爲多基因遺傳方式的可能性最大，也有人認爲是常染色體單基因遺傳或多源性遺傳。Shields發現病情愈輕，病因愈複雜，愈屬多源性遺傳。高發家系的前瞻性研究與分子遺傳的研究相結合，可能闡明一些問題。國內有報道用人類原癌基因Ha-ras-1爲探針，對精神病患者基因組進行限止性片段長度多態性的分析，結果提示11號染色體上可能存在着精神分裂症與雙相情感性精神病有關的DNA序列。

20世紀80年代Sherrington進行了相應染色體區域的連鎖分析研究後（Sherrington R，1988），提出在第5號染色體長臂有一導致精神分裂症的顯性基因。1年後，Sherrington課題組在進行了大規模樣本研究之後，又撤銷了該假說。目前，多數作者認爲尋找控制精神分裂症發病的某一特定基因幾乎不太可能。大量的實驗研究結果提示，精神分裂症可能是多基因遺傳，由若干基因的疊加作用所致。

Gottesman等（1982）複習了有關精神分裂症的遺傳文獻並結合自己的研究總結了18點，作爲20世紀對精神分裂症進行臨牀遺傳研究的小結。

（1）精神分裂症的終身患病危險度爲1%（到55歲爲止）。

（2）與精神分裂症患者（先證者）的血緣關係越近，其危險度越高。

（3）先證者病情嚴重程度及其親屬中患者的人數多少，與其危險度成正比。

（4）危險度沒有明顯的性別差別（即可排除伴性遺傳）。

（5）同卵雙生子（MZ）患精神分裂症的同病率爲雙卵雙生子（DZ）的3倍，爲一般人口的35～60倍。

（6）有一半的MZ不發病。

（7）這一半不發病的MZ，其子女的患病率與發病患者的子女相同，說明其基因型有不完全外顯的表現。

（8）MZ分別撫養及在一起撫養，其同病率相同（說明共同撫養的同病率並非由於情感接觸緊密所致）。

（9）精神分裂症患者的子女在新生兒即由別人撫養者，其患病率與患者自己撫養者相同（說明其患病的主要原因不是後天的教養方式或其他疾病問題）。

（10）精神分裂症患者的領養者（養父母）的患病率不高（說明分裂症不是由某種生物所致的傳染病或心理因素“傳染”的）。

（11）正常人的子女由別人領養，其養父母的一方有精神分裂症，並不使所領養的子女患病率增高，從而否定了精神分裂症是由於從小受父母病態的教養方式所引起的。

（12）腦外傷或癲癇後出現分裂症樣精神病的患者，其家族中精神分裂症的患病率並不增高。

（13）對沒有精神分裂症家史的人來說，沒有一種特定的環境因素可以毫無例外地引起精神分裂症。

（14）精神分裂症的患病率與社會階層有關。在貧困階層比較多見，但大多數是由於患病而淪爲貧困階層的。

（15）一般雙生子本身的患病率並不比一般人高，從而否定了成爲雙生子這一情況本身就會成爲精神刺激，及雙生兒容易產生圍生期創傷，因而易患精神分裂症的看法。

（16）兒童期的主要精神病（例如兒童孤獨症）與精神分裂症沒有什麼關係。

（17）多因子、多基因的遺傳方式最能說明上述事實。

（18）以目前的手段，在精神分裂症發病前，尚無法予以識別。

但有學者對上述研究提出質疑。如至少一半MZ不發病，是否說明環境也起一定的作用；不同病的MZ能以同樣高的頻率遺傳疾病，除了說明存在不完全外顯外，是否還與兩者的“微環境”不同有關；某些研究結果的不一致是否受到診斷標準不一致的影響；等等。Murray（1985）等學者因此認爲，精神分裂症的病因有兩個獨立的機制，一個是以遺傳因素爲主，另一個以環境因素爲主。此觀點符合目前的研究潮流，但有待得到研究證實。

3.7.2 神經生化病理的研究

抗精神病藥氯丙嗪的發現，發展了精神分裂症多巴胺功能異常假說，即“中腦多巴胺通路的過度激活與陽性精神病性症狀有關，而前額葉多巴胺功能調節的低下，與疾病持久的認知功能損害和陰性症狀相關。”近年來穀氨酸假說、γ-氨基丁酸（γaminobutyric acid，GABA）假說和 5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）假說也受到廣泛的關注和重視^[2]。

神經生化、生理、精神藥理等神經科學的迅速發展，以及腦成像技術在臨牀研究工作中的應用，推動了本病神經生化基礎的研究，主要有以下幾個方面：

3.7.2.1 多巴胺功能亢進假說

多巴胺功能亢進假說主要來源於精神藥理方面的研究。擬精神病藥物苯丙胺能使正常人引起與急性精神分裂症妄妄想型的症狀。苯丙胺的藥理作用是在中樞突觸部位抑制DA的再攝取，使受體部位多巴胺的含量增高。此外，抗精神病藥物的藥理作用是通過阻滯DA受體的功能而發揮治療作用，是DA受體阻滯劑，以後進一步證實抗精神病藥物的效價是與D₂受體親和力強弱有關。但氯氮平是例外，在一般臨牀治療劑量下，與D₂受體親和力弱而與D₄受體的親和力較高。此外，抗精神病藥物的療效對精神分裂症並無特異性，對躁狂症亦同樣有效。

支持DA功能亢進假說的直接證據來自對病人DA受體的研究。Crow（1984）等用³H-spiperone與病人腦標本的受體結合法，發現基底神經節和伏隔核D₂受體數目增加，以後研究發現與病人生前評定的陽性症狀呈正相關（r=0.70），而陰性症狀則否。高香草酸（HVA）是DA的代謝產物，有數個研究資料發現血漿HVA與病人精神症狀呈正相關，精神症狀較重者，血漿HVA水平較高（Picker，1986）。但亦有資料表明慢性精神分裂症血血漿HVA較正常人低。

PET研究：採用恰當核素標記的DA配體（ligand），可對病人腦內DA受體結合力進行定量研究。一項以¹¹C-methyl piperone爲配體的研究報道，未發現精神分裂症病人D₂受體密度在紋狀體內有不同（Tune，1985）；另一項用¹¹C-raclopride作配體測定D₂受體，發現精神分裂症在蒼白球D₂受體數目較正常人高（Crawley，1986）。

但是，精神分裂症DA受體的功能最終結論，還有待更多的研究工作。

3.7.2.2 穀氨酸生化假說

穀氨酸是皮質神經元的主要興奮性遞質，是皮質外投射神經元和內投射神經元的氨基酸神經遞質。用放射性配基結合法（Radioligand binding method）研究精神分裂症病人屍檢腦組織穀氨酸受體：藻氨酸（Kainic.Acid，KA）、α-氨基-3-羥基-5-甲基-4異嗯唑（AMPA）和N-甲基-D-天門冬氨酸（NMDA），發現KA受體結合力在邊緣皮質（特別在海馬部位）下降；而AMPA和NMDA受體結合力在前額部增高。

有研究發現精神分裂症病人海馬和前額皮質內NAAG水平升高，與其相聯繫的酶NAALADase含量下降。NAALADase存在於穀氨酸神經元內，使神經元內的穀氨酸化合物NAAG（N-acetylaspartyl glutamate）分解爲NAA和穀氨酸。用¹H-MRS影像技術（Single-Voxel Proton Magnetic Resonance Spectroscopy）能在活體腦的多個部位同時進行穀氨酸化合物及其代謝酶含量的測定，發現精神分裂症病人的NAA在海馬喙突和前額皮質的背外側，與對照組相比明顯下降。此結果與精神分裂症病人屍檢NAALADase活性的結果是相一致的。支持精神分裂症病人在某些局部有穀氨酸化合物及其代謝酶通路的神經生化病理（Weinberger DR，1997）。

在臨牀方面，穀氨酸受體拮抗劑，如PCP（phencyclidine，苯環己哌啶）、Ketamine和其他NMDA受體拮抗劑在人類可引起一過性精神症狀，出現幻覺和妄想，使BPRS評分上升，亦能引起陰性症狀。推測NMDA受體功能障礙在精神分裂症的病理生理中起重要作用。

NMDA受體不僅能爲穀氨酸（glutamate）激活，同時亦能爲甘氨酸（glycine）激活，後者能在NMDA複合體的激動劑（agonist）部位結合。在動物實驗中給大量甘氨酸通過血腦屏障能使中樞甘氨酸含量上升，能逆轉NMDA拮抗劑的行爲效應。在臨牀研究中，高劑量的甘氨酸（＞30g/d）能使精神分裂症的陰性症狀有明顯改善。提示甘氨酸的治療可能成爲處理精神分裂症陰性症狀的新途徑（Javitt DC，Ball A，1999），提高了研究工作者對這方面工作的興趣。

3.7.2.3 多巴胺系統和穀氨酸系統功能不平衡假說

對穀氨酸神經遞質重要性的認識，並不排除對DA以及其他系統功能的作用。M.Carlsson（1990）指出：大腦皮質控制感覺輸入和警覺水平的功能，是通過包括了紋狀體、丘腦、中腦網狀結構的反饋系統完成的。刺激DA機制可增加感覺輸入和警覺水平；而皮質紋狀體穀氨酸系統則起抑制作用。故作者認爲精神分裂症是由於皮質下DA功能系統和穀氨酸功能系統的不平衡所致。

3.7.3 環境中的生物學和社會心理因素

多種環境因素可能與精神分裂症發病有關，包括母體妊娠期精神應激、感染、分娩時的產科併發症、冬季出生等^[2]。既有生物學因素也有社會心理因素，從胎兒期一直到成年早期都可能對神經發育起到不同程度的不良影響^[2]。

精神分裂症的發生，除遺傳因素在病因中起重要作用外，環境中的心理應激和軀體疾病的影響，一直是本病病因學研究的重要方面。許多材料說明，精神分裂症與心理社會因素有關，但迄今爲止還未能發現能決定發生精神分裂症的心理因素。有些非常嚴重的刺激，確實曾在某些過去健康的人身上引起過精神病，但引起的是精神分裂症，還是反應性精神病？診斷還有爭論。心理社會因素過去稱爲心因性因素（psychogenic），該詞由Sommer在1894年提出，當時是指“由於觀念（idea）引起的病態”。後來擴大了範圍，不僅限於觀念，還包括經驗、情感和環境條件等。所以近20年來，又逐漸改爲心理社會因素。Bolton（1984）建議凡是認爲與致病有關的心理社會因素都應符合下列條件：必須是合情合理的；必須要在達到生活目標的過程中有打擊、挫折作用；必須能根據病前和病後的情況明確地說明這些因素與疾病的關係（Bolton認爲Freud的某些解釋就是不明確的，無法證實的）。關於精神分裂症心理社會因素的研究大致可歸納爲以下幾個方面。

3.7.3.1 社會心理因素

美國精神病學家和社會學家協作研究調查，發現生活在芝加哥城內貧窮人羣的精神分裂症首次住院率最高，以精神分裂症最明顯（Faris，Dunham，1930～1933）。對紐約附近社區調查的資料發現了患病率與社會階層呈負相關。患病率在低經濟社會階層與高經濟社會階層之比爲9∶1，以低經濟水平階層的患病率最高（Hollinghead Redlish，1958）。臺灣社區精神疾病流行病學調查資料表明，精神障礙的患病率與社會經濟和教育程度呈反比，以無職業或技術性很低的人羣患病率最高（林宗義，1953）。我國1982年進行的12個地區精神疾病流行病學協作調查資料，發現與上述相似的關係：精神分裂症的患病率在經濟水平低的人羣爲10.16‰，無業的人羣爲7.50‰～25.41‰，明顯高於經濟水平高的人羣（4.75‰）和就業的人羣（2.90‰～6.87‰）。推測可能與物質生活艱難、社會心理應激多有關（沈漁邨，1986）。

3.7.3.2 家庭教養環境

有人認爲，精神分裂症患者幼年期生活在破裂家庭（父母離異、死亡或出走）者較多，但後來的研究未能證實此觀點。又有人發現，患者的父母性格怪異或有神經症者較多，爲正常人的1倍以上。還有人發現，患者父母關係不正常（或是各搞一套，或是一方過分依從另一方），但也有不支持的報道。父母和子女關係的異常在精神分裂症發病中的作用在英、美國家曾被高度重視，這種異常的關係被歸納爲兩種表現類型，即過分關心（over-involvement）和關心不足（under-involvement）。前者包括過分保護、相依爲命等情況，後者包括厭棄、不尊重的想法等。後來的研究發現，過分關心的父母較多，關心不足的較少。對於這種過分關心，究竟是精神分裂症的原因還是結果，仍存在爭論。有人認爲是原因，因此這種母親被稱爲“精神分裂症源性母親”（schizophrenogenic mother）；有人認爲是結果，因爲母親發現自己的孩子比較“脆弱”，所以特別關心保護。另外，還有人研究了精神分裂症患者及其父母的交流（communicating）問題，認爲這種父母有很多是不和諧的婚姻，他們之間以及他們與子女的交流常存在問題，彼此不能很好協調，即“家庭交流異常”，這種子女以後容易發生精神分裂症。這種關係的研究雖然承認有這種現象，但不認爲是原因，而可能是孩子本身的問題引起的結果。

3.7.3.3 性格問題

20世紀初就認爲很多精神分裂症是從病前不良性格的基礎上發展起來的，大部分是所謂的分裂樣性格。約40%患者的病前性格具有孤僻、冷淡、敏感、多疑、富於幻想等特徵，即內向性性格。病前異常性格常在青春期才充分表現出來，在此以前可以與一般兒童相似。性格問題是否是病因，還有爭論，一般認爲不是直接病因。Bleuler曾認爲，精神分裂症患者因爲從小有怪異性格，容易跟別人（包括家庭成員）產生格格不入，造成人際關係緊張，進一步發展衝突，又成爲可引起發病的心理社會因素。但也有觀點認爲，精神分裂症與社會和人羣的隔離不是病因，而是患病的結果。由於疾病，患者表現爲意志要求減退，認知功能缺損，衛生習慣不良，加之疾病本身的症狀，使得患者的就業機會幾乎喪失，難以維繫中等以上的社會地位。隨着疾病的發展，其社會地位還將進一步下降。這一觀點得到部分研究結果的支持。

Kretschmer在描述性格與精神分裂症關係時指出：61%患者爲瘦長型和運動家型，12.8%爲肥胖型，11.3%發育不良型。

3.7.3.4 生活事件

一般認爲生活事件可發誘發精神分裂症。諸如失學、失戀、學習緊張、家庭糾紛、夫妻不和、意處事故等均對發病有一定影響，但這些事件的性質均無特殊性。因此，心理因素也僅屬誘發因素。生活事件（一般都指引起不愉快的事件）能否引起精神分裂症，在分析這一問題時必須明確以下幾點：①某些生活事件確實可以影響症狀的具體表現，但不能因此就確定它是病因。②必須區分某一生活事件是疾病的病因還是後果，大量生活事件的這種因果關係是很複雜的，只有少數生活事件（如地震、戰爭）可以說不是個人活動的後果。③某一生活事件對這個人有致病作用，對另一個人不一定有致病作用；在此時有致病作用，在另外的時候不一定有致病作用，不能一概而論。因此，在分析生活事件的意義時，必須考慮到個人的過去經歷、性格特點、當時處境、軀體情況和社會文化背景等。總的來說，目前傾向於認爲生活事件作爲單一的因素，不是精神分裂症的病因。

最近早年環境中的應激與成年精神病理的對照研究表明（Agid O，ShapivaB，1999）：幼年喪親（指17歲以前父母死亡或永久性分離）在首次住院精神分裂症和年齡、性別、種族、移民年齡相匹配的76對對照組相比較，明顯增加（OR=3.8，P=0.01），特別是9歲以前喪親的影響更爲明顯（OR=4.3，P=0.01）。

雙親分離的長期神經生物學的動物研究表明，早年生活經歷影響成年動物的應激反應。在動物整個生命過程中，有下丘腦－垂體－腎上腺（HPA）軸對應激反應加強，下丘腦促腎上腺皮質釋放因子（CRF）在腦脊液中持續升高，垂體CRF受體密度下降，CRF的mRNA水平上升等。作者認爲，這可同樣應用在人類，早年喪親可通過對應激反應的變化影響人類精神病理的可傷性（1999）。

3.7.4 神經發育研究

神經發育障礙觀點認爲，精神分裂症患者的腦內神經元及神經通路在發育和成熟過程中發生紊亂，大腦神經環路出現異常改變而導致發病^[2]。近年來的神經影像學及神經病理學研究也有相關異常發現，與正常人羣大腦相比，精神分裂症患者的大腦在結構性影像學和功能影像學研究中都顯示存在很多異常改變^[2]。

多年來對精神分裂症有着這樣的假設，即該病是由於成年早期發生了腦部的病理學改變。這一假說得到Kraepelin的早老性癡呆概念和疾病臨牀衰退病程的支持。從這一概念設想，大多數的患者在其成年早期發生疾病之前，腦部是相對正常的，而由疾病引起任何腦部的病理改變，會因疾病的進展而變得更明顯。這一概念模式與多數已知的發生於成人腦功能障礙相符合，包括代謝性或感染性腦病（遺傳性或散發性的）及退行性疾病。

從上述假說到病理性神經發育研究，精神分裂症的概念走過了重大的歷史變遷。原因在於，出現了皮質發育不良可重複的證據，建立了能解釋上述發育不良和疾病臨牀特點之間關係的神經生物學模式。

按照神經發育理論，妊娠第2個3月期神經細胞發生遷移，由此確定皮質神經元的層狀排列、定位以及它們之間的內部關係。上述結構會維持一生。即使發生細胞缺失或繼發性的病理改變也不會更改。如果這一階段神經細胞未能成功遷移，則導致皮質發育障礙。精神分裂症大腦異常的研究數據表明。精神分裂症患者存在輕微的多局竈或瀰漫性的解剖變異，這種變異發生在發病以前，且較爲恆定。另外，皮質細胞結構方面的研究顯示，精神分裂症患者存在前額葉、邊緣葉皮質以及兩者之間的聯絡結構的遺傳性缺陷，到成年早期表現爲無法在環境性應激時恰當地調節皮質下多巴胺的活性。上述研究均提示，精神分裂症患者的神經發育有缺損，對於這一發生於妊娠第2個3月期的發育缺損有以下的病原學解釋。

3.7.4.1 產科異常

產科併發症（OC）作爲分裂症的病因。是以往30年來衆多研究的焦點。目前大多數的研究表明，精神分裂症患者的母親在妊娠和分娩時OC的發生較多。Goodman（1988）認爲，OC使發生精神分裂症的危險度增加至少1%。另外，儘管OC在某些環境中較多見，但這些環境中精神分裂症的發生並未增加，因此OC對精神分裂症的預測較差。他認爲是精神分裂症導致了OC，即已經存在的胚胎異常增加了OC的易感性，這種觀點正變得越來越肯定，它與神經病理學的研究數據有更多的相容性。

3.7.4.2 出生前病毒感染

圍生期病毒感染的觀點十分具有挑戰性。母孕期的病毒感染赫爾辛基一項母孕期環境危險因素的調查研究中，發現精神分裂症母親在懷孕後半期有較多的軀體疾病，其症狀相當於病毒感染。1957年芬蘭赫爾辛基有流感A₂流行，Mednick對出生於1957年11月15日至1958年8月14日該地區的青年（26.16歲）診斷爲精神分裂症者的調查，發現胎兒於第4～6個月暴露於A₂病毒流行者，其成年後發生精神分裂症明顯高於對照組。作者推測：病毒感染影響胎兒神經發育，與精神分裂症病人皮質神經細胞結構上的紊亂有關。但是這種觀點尚不夠完善。1957年歐洲的流感病毒調查數據還遺留了很多矛盾，至今無法解決。即使解決了這些矛盾，並獲得了陽性結果，流感病毒感染也至多是少數病例的病因。另外，即使陽性結果從一個側面強調了第2個3月期的發育障礙。增加了精神分裂症的危險度，關於其機制也很難從病毒的流行學方面來解釋。

3.7.4.3 母孕期及圍生期合併症

丹麥學者Schulsinger對母親患嚴重精神分裂症的子女，自1962年開始進行前瞻性調查。作者收集了166名高危兒童出生時助產士的原始資料。產科併發症用0至4級評分。1972年進行追蹤，臨牀有3種情況：精神分裂症、邊緣精神分裂症、無精神病。作者發現精神分裂症組的併發症評分顯著高於邊緣精神分裂症。認爲兩組的遺傳負荷相接近，是否患病取決於環境因素的影響。

3.7.4.4 其他病因學因素

精神分裂症發病與年齡有一定關係，多發生於青壯年，約1/2患者於20～30歲發病。發病年齡與臨牀類型有關，偏執型發病較晚，有資料提示偏執型平均發病年齡爲35歲，其它型爲23歲。

80年代國內12地區調查資料：女性總患病率（7.07‰）與時點患病率（5.91‰）明顯高於男性（4.33‰與3.68‰）。

在軀體疾病或分娩之後發生精神分裂症是很常見的現象，可能是心理性生理性應激的非特異性影響。部分患者在腦外傷後或感染性疾病後發病；有報告在精神分裂症患者的腦脊液中發現病毒性物質；月經期內病情加重等軀體因素都可能是誘發因素，但在精神分裂症發病機理中的價值有待進一步證實。

如酒精會對胚胎髮育產生負面影響，導致一些可見於精神分裂症的改變，如遷移缺損、皮質容積減少。然而，流行病學數據不支持母親酗酒是精神分裂症重要危險因素的說法。有研究發現，母親在妊娠的第1個3月期的飢餓與精神分裂症患兒增加有關。由於這一神經病理學改變的發現與精神分裂症的關係尚不肯定，所以很難將其與其餘的神經發育學數據相整合。

如果精神分裂症的確與神經發育異常有關，那麼怎麼解釋精神分裂症的起病往往在發育異常的20年以後？對這一問題的解釋有兩個假說：①在臨牀起病時又發生了另外的病理過程，如Feinberg認爲，青春期的突觸重組障礙是精神分裂症的原因。也有人提出突觸重組障礙是子宮內發育異常的繼發性反應，在青春期表現出明顯的神經生物學和臨牀意義。②青春期並沒有另外的病理過程，而是以往的發育異常與青春期的正常發育過程之間的相互作用，最終導致了精神分裂症。關於上述假說，有學者提出了進一步的神經生物學模型。他們認爲精神病是前額葉聯絡功能的喪失與青少年晚期大腦發育問題相結合的產物。也就是說，在較爲成熟的腦部，其他神經系統或神經元功能不再或不能行使這一功能，此時與精神分裂症有關皮質的早期發育缺陷才表現出臨牀意義，並可能對腦部多巴胺系統的調節產生延遲性的作用。

3.7.5 大腦病理和腦結構的變化以及神經發育異常假說

由於新技術的應用，CT、MRI以及組織病理學研究的新技術，在臨牀病例選擇上重視診斷標準和對照組，發現精神分裂症腦結構異常並不罕見。

CT和MRI檢查發現部分精神分裂症病人與年齡相當的正常人對照，有明顯的腦結構變化，病人有側腦室擴大（Johnstone，1976）。這些變化見於第1次精神分裂症樣發作的病人（Weinberger，1982）。MRI研究除肯定精神分裂症有腦室擴大外，有腦皮質、額部和小腦結構較小，胼胝體的面積、長度和厚度和對照組亦有差別（Andreasen，1986）。同時，在疾病過程中反複檢查，並未發現腦室有繼續擴大，提示這種異常並非因病程的進行性發展造成。最近對初次發病的16名精神分裂症病人、17名情感性精神病患者，以及18名年齡相匹配的正常人作對照進行MRI研究。定量分析的結果發現，初發精神分裂症患者的左顳後上回的體積，明顯小於初次發作的情感性精神病的對照，有明顯的不對稱性：左側小於右側，說明顳葉異常見於初次發病的精神分裂症，左側顳後上回灰質的體積較小，對精神分裂症有特異性（Hirayasu，Shenton，1998）。左側顳回對精神分裂症有特殊意義，因爲該皮質的功能與聽覺和言語過程有關。後者是精神分裂症常有損害。本研究排除了這些結構異常是由於慢性化或神經阻滯劑的作用（Hirayasu Y，1998）。

腦室擴大是否與環境因素有關，或是遺傳因素造成。用MRI對15對單卵孿生不同病的精神分裂症孿生子的調查（Suddath，1990），發現已得病和未發病的同胞，均有相當比例的腦結構異常，表明精神分裂症病人腦結構變化，至少部分與遺傳因素有關。丹麥作者對高危子女的前瞻性調查，發現長大後得精神分裂症者，腦室擴大較明顯，母孕期有較明顯的圍生期合併症，推測腦結構的變化，部分反映了早年中樞神經系統的損害。

Crow等（1990）根據對22個精神分裂症屍檢腦標本與26個年齡配對的對照組腦標本的病理和形態研究，發現病人腦室擴大愈向後愈明顯，左右不對稱，主要位於左顳角。這一異常不伴有膠質細胞數目的增加。作者認爲左顳角的擴大，可能是由於腦發育受阻所引起。正常腦發育程序中，顳葉和枕葉的結構發育相對較晚，左側比右側晚。因此推測本症患者腦結構異常，來源於遺傳控制的腦發育不對稱。

詳細的組織病理學研究，則發現病人的海馬、額皮質、扣帶回和內嗅腦皮質有細胞結構的紊亂。這些變化不伴有膠質細胞的增生。推測是在腦發育階段神經元移行異位或分化障礙造成，破壞了皮質聯絡的正常模式，提出了神經發育異常的假說（Stefan MD，Murray RM，1997）。對精神分裂症病人病前適應功能的研究：發現有相當一部分病人在發病前有明顯的適應功能障礙。對168名DSM-Ⅲ-R診斷的精神分裂症病人用病前適應功能表（PAS，Premorbid Adiustment Scale）進行評定，由2位家庭成員做知情人，發現35%的精神分裂症病人有明顯的病前功能失調（Claire，1999）。從兒童開始，青少年早期至青少年後期，PAS評分呈進行性加重。發病年齡愈早，功能失調愈重。作者認爲，不同年齡階段的病前功能失調，代表同一病程的連續性，支持本病的神經發育假說。造成神經元移行障礙的原因未明。有作者推測遺傳因素或病毒感染可起一定作用。

現有資料表明，遺傳因素對精神分裂症的發生十分重要，雖然遺傳模式未明。最近有資料表明，精神分裂症有神經發育異常，但是否在某種程度上爲此病所共有，尚不清楚。大多數學者認爲精神分裂症是遺傳因素和環境因素相互作用的結果。環境因素包括胎兒期的感染，圍生期、分娩過程中的損害以及社會心理壓力。研究資料提示，精神分裂症可伴有腦結構的變化：側腦室擴大，特別是顳葉和額葉，可見於疾病發生早期，與病程發展無關。這些變化起源於遺傳控制的腦發育不對稱，或與母孕期、圍生期感染等合併症有關尚不清楚。能阻滯DA受體的抗精神病藥物可以控制精神分裂症的症狀，但精神分裂症病人是否存在DA系統功能過分亢進，尚有待進一步證實。

3.7.6 炎症假說

母體在妊娠早期和妊娠中期的感染暴露（流感病毒、弓形蟲、單純皰疹病毒、麻疹病毒、風疹病毒等）一直被認爲可能是引起子代在成年期發生精神分裂症的重要危險因素^[2]。

3.8 精神分裂症的發病機制

半個多世紀以來的家系調查、孿生子和寄養子調查資料，證明遺傳因素在精神分裂症的發生中起一定作用。國內家系調查資料表明：精神分裂症患者親屬中的患病率比一般居民高6.2倍。雙生子研究表明：遺傳信息幾乎相同的單卵雙生子的同病率遠較遺傳信息不完全相同的雙卵雙生子爲高。綜合近年來11項研究資料：單卵雙生子同病率（56.7%）是雙卵雙生子同病率（12.7%）的4.5倍，是一般人口患病與共病率的35～60倍。說明遺傳因素在本病發生中具有重要作用。寄養子研究也證明遺傳因素是本症發病的主要因素，而環境因素的重要性較小。以往的研究證明疾病並不按類型進行遺傳，目前認爲多基因遺傳方式的可能性最大，也有人認爲是常染色體單基因遺傳或多源性遺傳。

20世紀90年代中期之後，國外針對多基因病提出了工業化研究設計的概念，即大樣本、多基因同步研究，高數據通量，嚴格質量控制。精神分裂症作爲代表性的多基因遺傳病被列入其中。期望在世紀之交有關精神分裂症分子遺傳學研究有明顯突破。

3.8.1 生化代謝障礙

很早以前，人們就懷疑精神病是起因於毒性物質，並進行了廣泛的研究，伴隨着精神藥理學的發展，使精神分裂症的生化發病機理的研究取得了很大進展，比較有意義的有以下幾種假說。

3.8.1.1 多巴胺假說

近年來研究發現苯丙胺能促使多巴胺釋入突觸間隙，又能使正常人產生一種類精神分裂症的臨牀表現；各種抗精神病藥物能拮抗多巴胺敏感的環腺甘酶，阻滯突觸後多巴胺受體，藥物的這種作用與其臨牀效價一致；精神分裂症的尾狀核、殼核及伏隔核內有多巴胺受體密度增多；提出精神分裂症的發生與腦內某些部位內多巴受能活動過度有關。但是，這種假說的直接證據尚不足，還存在着缺陷，部分患者的藥物療效不佳，因此不能都用多巴假說來解釋。

3.8.1.2 甲基轉移假說

擬精神病藥物南美仙人掌毒礆是兒茶酚胺的3-甲基化產物，二甲基色胺是色胺的氮-甲基衍生物，均能使健康受試者產生類精神分裂症的症狀。推測精神分裂症的發生可能與多巴胺或五羥色胺等神經遞質的過義甲基化，造成體內甲基化毒性產物畜積有關。

3.8.1.3 其它

近年來發現慢性精神分裂症患者的血小板內單胺氧化酶（MAO）活性降低，先證者及其未發病的單卵攣生同胞血小板單胺氧化酶活性均降低，認爲酶活性改變是個體遺傳易傷性的標誌。提出五羥色胺（5-HT）傳遞障礙假說者發現精神分裂症患者腦液內五羥吲哚醋酸（5-HIAA）含量低，血內5-HT的合成與降解力降低，提示發症可能與患者腦內5-HT能活性降低有關。有人認爲精神分裂症發生可能與腦內多馬胺系統（活性過強）與5-HT系統（活性過低）之間的不平衡有關。

3.8.2 高級神經活動症理生理學假說

巴甫洛夫學派認爲精神分裂症症狀是產生於大腦皮質慢性催眠狀態的基礎上的，不同部位、範圍、程度的抑制過程可導致不同的精神症狀，當抑制過程波及皮質下情感反射弧時，則出現情感淡漠和遲鈍。並用大腦皮質的病理隋性興奮竈與負誘導來妄想的堅信不疑和缺乏批判力。

3.8.3 免疫學假說

認爲精神分裂症是某種異常抗原所產生免疫反應。Heath根據他的研究發現提出精神分裂症是由抗體引起腦的特殊部位損害所致，但Heath的發現尚未被其他研究所證實。另外一些研究發現患者血清與腦液內不抗體，異常淋巴細胞受免疫球蛋白含量異常，認爲精神分裂症是異常的免疫反應的結果。但目前尚不能肯定這些變化的特異性。

3.8.4 心理學發病機理

心理動力學理論認爲精神分裂症是“力必多”（Libido）退縮到依附於自我的地步，使外界變得毫無意義，也不會產生移情.M.klein認爲精神分裂症的病源在幼兒期，在此期內往往把自我與母親的化身裂成“完全好的與完全壞的”兩個部分，如不能順利渡過此期，以後有可能罹患精神分裂症。心理生理學假說認爲：除素質一應激作用外精神分裂症患者在感知和認知方面存在有特異的缺陷。相當一部分患者屬於“過度警覺”（Overarousal），特別是較爲退縮的慢性病例中這種表現更多。Kraepelin和Bleuler都認爲精神分裂症狀大都可追溯到注意與感知能力減弱。

3.8.5 大腦兩半球功能不平衡學說

是在近20年神經心理學發展基礎上產生的一種新的病因學說，其內容有以下幾種說法：

（1）精神分裂症的思維障礙是左半球功能失調的結果。

（2）由於右半球功能減弱，左半球功能過分活躍所致。

（3）胼胝體功能缺陷致左右半球信息交通受阻，或由於其功能亢進，信息傳遞過多，以致左半球活動過度。

（4）精神分裂症可分成相當於妄想型表現的左半球過分優勢綜合徵和相當於非妄想型表現的左半球功能減退綜合徵兩種。

3.8.6 精神分裂症的分子遺傳學研究

3.8.6.1 精神分裂症致病/易感基因的染色體定位

3.8.6.1.1 1號染色體

加拿大多倫多大學的科學家首先在1號染色體上發現了造成精神分裂症的微小區域。從這一區段中再準確地鑑別出精神分裂症的致病基因，只有一步之遙。多倫多大學的這項研究歷時12年，對加拿大22個精神分裂症高發生率家族中的300人進行全基因組掃描研究，其成果發表於《科學》雜誌上。這是迄今找到的造成精神分裂症最明顯的基因證據。在該項調查的家族中，每家至少由2人患有精神分裂症家系組成，每個家系平均13.8人，其中5個家系由20～29人組成。平均每個家系中有3.6個精神分裂症患者或分裂樣情感障礙患者。最大的家系中有15人患病。27%的家系爲3代家系，45%的家系有3代或4代的家族病史。共288人蔘與試驗。精神分裂症與1q21-q22區域高度連鎖（LODs=6.50）。在中國，由蔡貴慶等（2002）於廣州地區的32例高發家系中研究證實，1q21-23與中國漢人羣中的家族性精神分裂症連鎖。

3.8.6.1.2 6號染色體

Dielh等於1994年首先報道6號染色體短臂的SCAI基因與精神分裂症關聯，拉開了6號染色體與精神分裂症研究的帷幕。隨後，來自美國、德國的家系研究均證實染色體6p22-24區域與精神分裂症的連鎖，目前這一區域的候選基因研究正在進行之中。

6號染色體長臂也被報道與精神分裂症相關。Btzustowicz等在以診斷分類的連鎖分析中沒有獲得陽性結果，但結合陽性症狀量表做數量性狀連鎖分析時發現6q13區域D6S1940的陽性連鎖結果。國內華西醫科大學鄧紅等採用6號染色體的28個微衛星多態標記，探討這些位點及其鄰近區域是否可能包含與精神分裂症或與之相關特徵的遺傳易感位點。共入選115例核心家系，其中同胞家系105個，核心家系10個。先證者符合DSM-Ⅲ-R精神分裂症、分裂樣精神障礙、分裂樣情感性精神障礙的診斷標準，所有患者進行陽性與陰性症狀量表評定。排除診斷不明確、伴有腦器質性疾病或其他神經系統器質性疾病、精神發育遲滯、嚴重軀體疾病、資料不全的病例資料。研究結果發現，位於6號染色體短臂的微衛星多態標記D6S1960與精神分裂症及其相關譜性障礙間存在連鎖不平衡。不同於Btzustowicz等西方研究結果的是，早期關於精神分裂症與6號染色體短臂連鎖的陽性報道多集中於近末端的6p22-24，而在中國人羣中則集中於近着絲點區域。

3.8.6.1.3 8號染色體

8號染色體與精神分裂症有關的最初證據也來自於Pulver的研究報道。通過57個家系的基因組掃描研究，將精神分裂症致病基因定位於染色體8p的D8S136、D8S258標誌鄰近區域。而另一項全球範圍的家系研究中，8p21-23區域也與精神分裂症連鎖。由於該區域存在影響神經連接的基因，提示精神分裂症伴有胼胝體和相關的邊緣系統發育不全。

3.8.6.1.4 13號染色體

約翰斯·霍普金斯大學的科學家1998年在《自然遺傳學》雜誌上發表的研究報道認爲，導致精神分裂症的基因位於人體第13對染色體。這項研究成果是通過對冰島高發家系中的400名精神分裂症患者及400名未患此病的家庭成員進行全基因組掃描，並加以比較得出的。2000年，Blouin等在相同的54個高發家系中進行進一步基因組掃描時，同時證實了13q32和8p21-22區中存在精神分裂症的可疑基因位點。他們按一級親屬中所出現的症狀類型分層後發現，精神分裂樣人格障礙與8p21區域相關，而精神性情感障礙與1號染色體短臂有關，表明高發精神分裂症家系中疾病基因的檢出能力將因該病的不同亞型的分類而提高。目前研究較多的精神分裂症功能候選基因5-羥色胺_2a（5-HT_2a）受體基因即位於染色體13q14-21區域，亦提示13號染色體特定區域在精神分裂症遺傳學病因中的潛在意義。

3.8.6.1.5 X染色體

性別差異是導致精神分裂症異質性的一個重要因素。與女性相比，男性患者在發病初期症狀不明顯，陰性症狀較多，神經認知功能參差不齊，藥物反應不敏感。尤爲重要的是，女性的精神分裂症發病風險高於男性，提示精神分裂症發生的性別差異可能與性染色體有關。近年來的連鎖和關聯研究也進一步證實了X染色體區域的精神分裂症易感基因的存在。國內，由魏軍等研究小組對精神分裂症患者染色體Xp11.3-12.1區域的3個基因富含區（HS212C6、HSU9330S和HS884M20）進行研究，結果證實HSU99305區域與精神分裂症的連鎖關係。而該區段中存在突觸調節素基因，後者的基因表達水平在精神分裂症患者的後腦、扣帶回皮質區域存在異常。

3.8.6.1.6 22號染色體

22號染色體與精神分裂症間的聯繫來源於兩方面的證據：A.齶-心-面綜合徵（velo-cardio-facial syndrome，VCFS）的研究。約10%的VCFS患者出現精神分裂樣症狀，而導致VCFS的遺傳學病因是22q11染色體區域的微小缺失。B.精神分裂症的連鎖和關聯研究均提示22q染色體區段中精神分裂症易感基因的存在，如兒茶酚胺氧位甲基轉移酶（COMT）、IL-2受體基因、CYP2D6基因等直接或間接參與中樞神經遞質代謝的功能候選基因等。Pulver等首先報道22q12-13與精神分裂症的可能連鎖關係，而其後的11個獨立研究資料的薈萃分析結果也提示了22號染色體D22S278標誌與精神分裂症的連鎖，但僅與3%～5%的精神分裂症相關。李濤等在中國漢族人羣的精神分裂症同胞對核心家系中，選擇了22號染色體的6個微衛星標記（IL2R β、D22S994、D22S264、D22S303、D22S278、CYP2D6）進行與精神分裂症的連鎖不平衡研究，發現IL2Rβ標記與精神分裂症連鎖不平衡，證實了22號染色體與中國人羣中精神分裂症的相關性，亦顯示了不同人種中精神分裂症遺傳異質性。

3.8.6.2 精神分裂症的候選基因研究

3.8.6.2.1 COMT基因

COMT是一種兒茶酚胺神經遞質的降解酶，參與多種中樞神經遞質如多巴胺、去甲腎上腺上腺上腺素的分解代謝。COMT可降解多巴胺，廣泛存在於前腦、基底神經節及邊緣系統。其基因含6個外顯子，已被定位於22號染色體的22q11.2區域，具有多種類型多態性，其中Val-158-Met多態性，即COMT基因的第158密碼子可出現G與A鹼基置換，從而導致氨基酸Vol與Met的置換，可導致COMT活性（包括熱不穩定性）降低3～4倍，進而影響多巴胺的降解。因此，COMT活性可分爲低、中和高，分別由3種基因型所制約，即COMT^LL、COMT^LH和CMOT^HH。由於點突變形成NIaⅢ內切酶的RFLP，李濤等（1996）曾在中國漢族178個單發精神分裂症家系中發現高活性COMT等位基因Val-158可優先從父母傳遞給精神分裂症患者同胞，但在該研究組隨後的擴大樣本研究中，這種傳遞不平衡性喪失。來自北京精神衛生研究所胡憲章（2000）的報道中，高活性的Val-158等爲基因則較多的傳遞給非患病同胞，對精神分裂症產生保護作用。來自Danicls（1996）的研究結果也不支持COMT基因在精神分裂症中的作用。部分研究將精神分裂症患者分爲暴力行爲和非暴力行爲兩組後，證實COMT與暴力行爲相關聯（P=0.03）。具COMT^*LL基因型患者中64%有攻擊性行爲，而COMT^HH基因型患者的80%爲無攻擊性，提示COMT基因的低活性表型可導致精神分裂症患者的行爲障礙。我國，由李濤等（2000）應用COMT位點上6個SNP標誌，採用TDT分析方法，在198箇中國精神分裂症的核心家系中，論證了染色體22q11區精神分裂症易感基因的存在。

其後林嗣萃等（2000）進一步將精神分裂症分爲陽性和陰性症狀兩個亞型作關聯分析，支持李濤研究結果，均無遺傳關聯存在。迄今爲止，國內外多項研究都未能證實DAT₁基因與精神分裂症的關聯。

3.8.6.2.2 多巴胺受體基因

多巴胺受體可分爲D₁和D₂兩個家族。D₁家族包括D₁和D₅兩個亞型，可激活腺苷酸環化酶；D₂家族包括D_2、D₃和D₄3個亞型，它們對腺苷酸環化酶有抑制作用。目前精神分裂症與多巴胺受體間研究，主要集中於D₂受體家族。

A.D₂受體基因：D₂受體基因定位於11q22-23，已發現多種的多態性存在，其中在3’端編碼區下游10kb處有一個Taq Ⅰ多態位點，形成A1和A2兩個等位基因。1991年Moises等採用多位點連鎖分析法，對兩個高發精神分裂症家系作研究，結果不支持D₂受體與精神分裂症間聯繫。但是，此後發現D₂受體Taq Ⅰ多態位點與精神分裂症患者中遲發性運動障礙（tardive dyskinesia，TD）有關。Chon（1997）發現女性患者中TD與A1/A2呈負關聯，與A2/A2呈正關聯，說明具A2/A2基因型的女性患者易患TD。

在D₂受體基因啓動子區-141位點上有一個胞嘧啶（C）的缺失/插入突變，即-141 CIns/Del。1997年日本羣體中發現精神分裂症患者-141 C缺失的等位基因明顯低，則認爲-141位C的插入等位基因是精神分裂症的危險因子。此後Gerome等（1999）在英國羣體中同樣論證D2受體基因與精神分裂症相關聯（P＝0.02），但是日本羣體關聯是-141 CIns，而英國羣體是-141 Del。

B.D₃受體基因：人類D₃受體基因位於第3號染色體q13.3區域，其蛋白產物主要分佈於端腦、伏膈核、Calleja島及其他邊緣系統。D₃受體可能參與調節多巴胺能系統對思維和情緒的控制。D₃受體基因表達同時受典型和非典型抗精神病藥的影響，而抗精神病藥的療效是通過D₃受體恢復腹側紋狀體邊緣傳出通路的平衡假以實現的。D₃受體基因第1外顯子存在Bal Ⅰ限制性內切酶位點及在受體蛋白氨基端第9位由Ser替代Gly，即Ser-9-Gly多態性，此多態性可能與精神分裂症的易感性有關。部分接受長期抗精神病藥治療而導致TD的患者中Ser9/Ser9突變純合型（homozygosity）頻率增加，且以男性患者、有精神病家族史者中居多，並對氯氮平反應較好。TD患者中Ser9/Ser9突變純合型的頻率高於未發生TD的患者，提示該基因型個體存在TD發生的易感性。一項薈萃研究（1999）總結了既往24項獨立研究的結果，共2619例包括歐洲白人、亞洲人、地中海人、美國人、非洲人病例，強烈提示該基因在精神分裂症病因中作用的遺傳異質性，而在高加索人種中可以肯定DRD3與精神分裂症的關聯。但部分研究未能肯定D₃受體遺傳多態於精神分裂症發生易感性及對氯氮平反應中的意義。

C.D₄受體基因：DRD4基因定位於11p15.5，已發現10餘種多態性，研究較多是第3外顯子48bp重複序列多態性，重複次數可以爲2～10次，組成一個復等位共顯性位點。Sommer（1993）檢測115例精神分裂症患者D₄受體48bp重複序列的多態性分佈，與正常人相比，未能證實與某一個等位基因相關聯。Shaikh（1994）在假設精神分裂症爲隱性遺傳模式下，似乎等位基因7可能與精神分裂症相關聯。近期，Serretti（1999）研究229例精神分裂症患者，無論與D₄受體基因的第1外顯子，還是第3外顯子多態性均無關聯。同時專項分析86例妄想型精神分裂症也無關聯。然而在人類個性研究上，Ebstein（1996）和Benjamin（1996）同時分別發現人類的找新奇感（novelty seeking）的個性與多巴胺D₄受體基因多態性顯著關聯。當48bp重複次數越多的人，越渴望新奇感的刺激。此後，Tomituka（1999）在69名日本女性中，再次論證DRD4第3外顯子中長片段等位基因（≥5重複序列）與找新奇感相關聯。

D.D₁和D₅受體基因：這兩個受體基因分別定位於5q35.1和4p15.1-16.1。1994年發現DRD5基因上有一個微衛星多態性，接着Williams（1997）作關聯分析，發現該微衛星DNA中A4等位基因與精神分裂症相關聯。DRD1基因的5’非編碼區有ECOR Ⅰ和Taq Ⅰ 的多態性，但與精神分裂症無關聯。1994年Cichon等報道DRD1的5’和3’非編碼區另有4個多態性：MstN Ⅰ、Dde Ⅰ、Pvu Ⅰ和Bspl286 Ⅰ，但均與精神分裂症無關聯。Kojima等（1999）分析DRD1基因第2外顯子。Dde Ⅰ多態性，有2個等位基因A（A1等位基因）和G（A2等位基因），比較148例精神分裂症患者和148例對照者，均無差異。然後作者將精神分裂症分爲5個亞型（妄想型、混亂型、緊張型、未分化型和殘餘型），發現混亂型與A1/A2基因型和A2等位基因相關聯（P＜0.05）。

3.8.6.2.3 5羥色胺能基因

精神分裂症病因的另一種神經生化假設是5-HT系統異常。5-HT受體可分爲5-HT₁～5-HT₇等7種。又根據各亞型對激動劑和拮抗劑選擇性不同，再細分爲14種，即5-HT₁分爲5-HT_1a～5-HT_1F，5-HT₂分爲5-HT_2a、5-HT_2b和5-HT_2c。

A.5-HT_2a受體基因：5-HT_2a受體主要分佈於額葉皮質，該基因定位於13q14-21區域。已發現多種多態性，其中第102位鹼基T和C置換，即T102C爲目前關聯分析中應用最多。早期工作（Arranz等，1995）表明5-HT_2a的T102C多態與精神分裂症有關聯，而近期否定結果爲多。Hawi（1997）分析愛爾蘭247例精神分裂症與T102C多態無關，在家系研究中Lods值均不支持連鎖存在。Vetga（1997）在67個精神分裂症核心家系中採用單體型關聯（HRR）分析，也不支持關聯。賀林等（1999）比較和合並中國（上海和成都）與蘇格蘭的精神分裂症患者的T102C多態分析，共有567例患者和650名正常人，也未發現5-HT_2a關聯於精神分裂症。意大利Serretti（2000）再次分析精神分裂症中4種症狀（躁狂、抑鬱、妄想和混亂）與5-HT_2a的關係，也爲陰性結果。國內也有數篇報道，徐了、陳毅昌（1998）和丁勤等（1999）發現5-HT_2a的A2/A2基因型和A2等位基因高於對照組，除其OR=2.35（P＜0.05）和1.45（P＜0.05）外，其他均無差異（李勝等，1998）。

B.5-HT_2c受體基因：該受體基因定位於Xq24，主要與精神分裂症治療有效藥物氯氮平有很強親和力。在其第2外顯子的第68位鹼基上發生G和C的置換，形成Cys23 Ser多態性。Sodhi等（1995）未發現Cys23 Set多態與精神分裂症相關聯，但觀察到90%對氯氮平有良好反應的患者具有1個或2個Ser23（A2）的等位基因。若無Ser23等位基因的個體僅59%有良好療效反應。

C.5-HT₆受體基因：在人腦尾狀核中表達最多，並定位於1P35-36區域。在其第1外顯子267鹼基外有一個鹼基置換（C/T），形成C267T多態性。Shinkai等（1999）沒有發現5-HT₆受體基因的C267T多態與精神分裂症相關聯。

3.8.6.2.4 其他有關基因

A.神經營養素3（NT-3）基因：神經發育障礙也是精神分裂症的神經病理假設之一，20餘種神經營養因子對神經生長起重要作用，NT-3是其中一種。該基因定位於12p13，在海馬和新皮質呈高度表達。已發現多種多態性，在NT-3基因編碼區第63位有一個Gly63Glu多態。Hattroi等（1995）首先發現日本羣體精神分裂症與Glu/Glu基因型相關聯，此後Thomo等（1996）和Jonsson等（1997）在歐洲羣體未能重複這一結果。最近武春燕等（2000）在上海地區驗證了Glu/Glu基因型與精神分裂症有關聯（OR=8.89，P＜0.05）。

NT-3基因的啓動區有一個微衛星多態。Nanko等（1994）發現日本羣體精神分裂症患者與該微衛星多態的147bp等位基因相關聯（P＝0.003），此後有多項研究未能證實（Gill，1996；Arinami等，1996）。近期鄧紅等（2000）在115箇中國病例家系中觀察到該多態的147bp等位基因與精神分裂症存在連鎖不平衡，尤其在症狀較重患者中更爲顯著，說明NT-3基因可能與精神分裂症某些亞型相關聯。

B.Apo E基因：Apo E基因定位於19q13.2區域，其中ε4等位基因與AD顯著關聯。由於它與病理老化中認知缺損有關，故Harrington（1995）研究21例19～95歲的歐洲白種人的精神分裂症患者Apo E基因分佈，發現同樣與ε4呈關聯；此後有不少報告持相反結果。至今這方面研究已發表17篇，1篇與ε4呈正關聯（Harrington），1篇與ε4反而降低，呈負關聯（Egate，1997），另有早發精神分裂症（＜20歲）與ε4關聯（Arnold，1997），其餘14篇均爲否定結果。中國的病例研究也未發現關聯性存在（章連生等，1998）。

C.精神分裂症膜磷脂質代謝異常：主要表現爲花生四烯酸和22碳6烯酸降解增加，而膜磷脂的選擇性水解酶PLA2活性增加則可能是導致膜不飽和脂肪酸降解增加的重要原因。魏軍等曾於白種人羣中採用傳遞不平衡試驗證實位於lq24-25區域的鈣離子依賴型cPLA2（G4A）基因BanⅠ多態與精神分裂症相關，而非鈣離子依賴的cPLA2基因與精神分裂症無關。Hudson等認爲，精神分裂症患者中鈣離子依賴型cPLA2基因啓動子區polyA序列的增加可能是導致cPLA2基因表達和蛋白水平增加的直接原因，並最終導致精神分裂症患者膜磷脂質降解的增加。

張志君等在印度人中採用病例對照研究法證實cPLA2基因在精神分裂症發病風險中的意義，並將在中國漢族人羣中採用TDT法進行重複論證，以進一步闡明該基因在精神分裂症患者的膜磷脂代謝異常發病機制中的作用。

D.超氧化物歧化化物歧化酶基因：精神分裂症患者的額、顳葉存在超氧化物歧化化物歧化酶（SOD）活性和功能的異常，提示SOD參與了精神分裂症的病理過程。錳超氧化物歧化化物歧化酶（MnSOD）是存在於線粒體內重要的SOD同工酶，其編碼基因位於染色體6q25區。張志君（2000）等於印度人羣中研究證實，該基因可能是精神分裂症的一種遺傳風險因子，並可能與其他精神分裂症致病基因或易感基因呈連鎖不平衡。

E.縮膽囊素受體基因：縮膽囊素受體A（CCK-A）主要分佈於胃腸道系統，也選擇性分佈於中樞神經系統。在中樞神經系統，伏膈核的CCK-A受體調節多巴胺釋放的增加，而多巴胺的功能亢進往往與精神分裂症的陽性症狀相關。周向陽等發現，CCK-A受體基因的PstI多態與精神分裂症幻覺、妄想綜合徵相關，提示該基因可能在精神分裂症的幻覺妄想綜合徵發展過程中起作用。

3.8.6.3 分子遺傳學研究新進展

臨牀遺傳研究僅僅證實精神分裂症與遺傳有關，而分子遺傳學從分子水平對其遺傳方式進行了研究。遺傳因素傳遞精神分裂症的易感性，現已被接受，但至今沒有關於其遺傳方式的定論。單基因模式認爲顯性基因的不完全外顯是該病的遺傳方式；多基因模式提出幾個基因聯合形成的累積效應影響了精神分裂症的發生；Mechl（1973）提出的混合模式是指顯性基因可與其他基因相互作用，或有協同作用，前者的表達可因這些作用而被修改。上述模式有着相同的前提，即精神分裂症爲一種單一疾病，但事實上它是一組疾病，存在着異質性，在遺傳方式上也應是多源性的。

連鎖分析是目前在分子水平研究精神分裂症的焦點。就細胞中每一對染色體而言，其中一條來自母親，一條來自父親。細胞分裂時這兩條染色體的一部分有可能相互交換，稱爲重組。如果決定兩種性能的兩個基因在染色體上的位置靠得很近，那麼被重組的可能性就比較小，因而留在同一染色體上，遺傳到下一代。連鎖分析就是通過家系調查來估計兩個性能－兩個基因的重組率，從而進行基因定位的方法。常用的方法是Lods法：若Lods值＞1，表明存在連鎖；若Lods值＞3，肯定連鎖；若＜-2，則否定連鎖。兩個基因連鎖，表明它們在一條染色體上，而且靠得很近，這樣就可以從一個基因作出另一個基因在哪一條染色體哪一個位點的定位。曾經認爲精神分裂症的易感基因位於5號染色體11.2-13.3區，或者在11號染色體D₂受體基因，但連鎖分析研究結果並不一致。

大量研究的焦點主要位於染色體1q、3q、6p、6q、11q、13q、15q、18p、22q、Xp等區域，但無一得到精確定位和重複論證。因此，精神分裂症存在明顯的異質性。目前普遍認爲，最有可能的精神分裂症易感基因位點分別位於6、8、13和22號染色體。

連鎖分析由於受到遺傳模式和其他因素的影響，對複雜的多基因遺傳疾病的研究往往很困難，而關聯分析可彌補其缺陷，成爲行之有效的方法。原則上，對於多基因遺傳疾病，主基因效應可由連鎖分析測知，而輔基因效應則更多地採用關聯分析。把精神分裂症的多巴胺受體假說和邊緣系統假說結合起來考慮，有理由猜測D₃受體基因可能是該病的發病基因。對冰島大量精神分裂症家系的連鎖分析表明，D₃受體基因與精神分裂症並不存在連鎖，而在英國和法國採用疾病關聯分析法卻發現，精神分裂症與D₃受體純合子間存在關聯，尤其在男性，其家族史的患者中純合子的比例上升。但以後的研究未能重複這一點。

分子遺傳學方面的所有努力，都是試圖確定精神分裂症的遺傳模式和致病基因，然而由於精神分裂症缺乏特異性的生物學特徵和易感標誌，而且有明顯的臨牀易感性，使得這一方面的研究困難重重。6號染色體短臂是被研究所證實次數最多的部位，但未被實驗重複驗證的部位同樣可能與精神分裂症有關。因爲這可能是某一家族性的致病基因，或者說明精神分裂症具有遺傳異質性。

試圖找尋精神分裂症與某些特異基因間關聯的研究，近幾年內取得了很大進展，主要的候選基因有兒茶酚氧甲基轉移酶（COMT）基因、多巴胺轉運體（DAT₁）基因、多巴胺受體基因（D₂、D₃、D₄、D₁和D₅受體基因）、5-羥色胺能基因（5-HT_2a、5-HT_2c、和5-HT₆受體基因），其他有關基因，如神經營養素-3（NT-3）基因、載脂蛋白E（Apo E）基因、超氧化物歧化化物歧化酶基因、縮膽囊素受體基因等。

1991年起，隨着基因芯片技術的出現和發展，對精神分裂症的分子遺傳學研究又邁進了一大步。Mirnics（2000）等最先應用芯片技術，研究了6例精神分裂症患者前額皮質中的4844條相關基因的表達情況，發現所有患者的轉錄編碼調節的突觸前功能蛋白的基因（PSYN）表達均有所減少，而250多個其他基因組的表達沒有發生變化。隨後，Mirnics又擴大到7800個基因的表達定量，結果顯示有4.8%基因的表達發生了變化，其中有特異性改變的是G蛋白信號肽-4（G-protein signaling 4，RGS4）表達的下調，結果爲傳統經典的原位雜交實驗所證實。Hakak（2001）的一項對慢性精神分裂症全基因組表達的研究，在載有6000條人類基因的芯片上對12例慢性老年分裂症患者屍腦感興趣的相應組織進行了基因表達的定量，發現89條基因的表達有明顯改變，以背外側的前額葉屍腦中的髓鞘生成相關基因的表達上調最爲顯著。這些基因的表達產物與髓磷脂鞘的形成和保留有關，其表達水平的改變將影響少突膠質細胞的生成。少突膠質細胞由於具有絕緣性而可增加神經元的傳導速度，並可通過提供外源性的營養因子而促進神經元的成熟和軸突生長。其數量的改變將直接影響軸突信號的傳導及軸突的壽命。因此，精神分裂症患者腦區髓鞘生成相關基因表達的改變可能通過少突膠質細胞-軸突連接的改變可導致精神分裂症患者中細胞結構的細微改變，如神經通聯性的中斷，少突膠質細胞功能的瓦解等白質異常。

3.8.7 精神分裂症與腦內基因表達水平的異常

精神分裂症的發生也可能與腦內表達基因有關，在腦內表達的3萬個基因中55%～90%是腦組織所特有，檢測這些基因上的突變和表達將有助於最終發現精神分裂症致病基因。對相關神經遞質受體基因的表達研究也相繼展開。有鑑於精神分裂症病因學的多巴胺假說和5-HT假說，大多選用這些受體基因的表達作爲研究的楔入點。Hermandez和Sokolov（2000）的研究小組報道了他們在對21例慢性老年精神分裂症患者死後的屍腦前額葉皮質組織的5-HT_2a受體基因的mRNA相對定量研究，發現死前停藥半年以上的患者，其表達量明顯低於健康對照組，提示了腦組織中5-HT_2a受體基因表達與精神分裂症的相關性。但因研究大多侷限於實驗動物和屍腦的原位分子雜交，仍未知5-HT_2a受體基因表達在精神分裂症病因中的作用是因是果，而研究對象直接的腦組織活體取材則完全不可能，故研究存在着阻礙。所幸，Ilani（2001）的研究發現，在外周血單核細胞中D₃受體mRNA水平明顯增高，提出是否可以此作爲精神分裂症外周循環的生物學標誌，採用存活患者的外周血單核細胞爲研究對象，能更直接研究精神分裂症基因的動態表達水平和藥物治療下對錶達的變化，但腦內基因表達與外周循環之間的距離，是否存在着正相關，目前還不得而知。但這一新穎的構想得到了Kwak（2001）研究的支持，發現在從未用藥的精神分裂症患者的外周血單核細胞中D₃、D₅受體基因的mRNA表達明顯上調，用藥2周後D₃、D₅受體基因的表達水平升至最高，然後有所下降，但仍高於作爲基線水平的第8周用藥時的表達水平；且D₃、D₅受體基因高表達的患者有着更爲嚴重的症狀。

Mirnics（2000）等最先應用芯片技術，研究了6例精神分裂症患者前額皮質中的4844條相關基因的表達情況，發現所有患者的轉錄編碼調節突觸前功能蛋白的基因（PSYN）表達均有所減少，而250多個其他基因組的表達沒有發生變化。隨後，Mirnics又擴大到7800個基因的表達定量，結果顯示有4.8%基因表達發生了變化，其中有特異性改變的是G蛋白信號肽4（G-protein signaling 4，RGS4）表達的下調，結果爲傳統經典的原位雜交實驗所證實。Hakak（2001）的一項對慢性精神分裂症全基因組表達的研究，在載有6000條人類基因的芯片上對12例慢性老年精神分裂症患者的屍腦感興趣的相應組織進行了基因表達的定量，發現有89條基因的表達有明顯改變，以背外側的前額葉屍腦中的髓鞘生成相關基因的表達上調最爲顯著。這些基因的表達產物與髓磷脂鞘的形成和保留有關，其表達水平的改變將影響少突膠質細胞的生成。少突膠質細胞由於具有絕緣性而可增加神經元的傳導速度，並可通過提供外源性的營養因子而促進神經元的成熟和軸突生長。其數量的改變將直接影響軸突信號的傳導及軸突的壽命。因此，精神分裂症患者腦區髓鞘生成相關基因表達的改變可能通過少突膠質細胞-軸突連接的改變可導致精神分裂症患者中細胞結構的細微改變，如神經連通性的中斷、少突膠質細胞功能的瓦解等白質異常。

3.8.8 精神分裂症與動態突變

動態突變是指不穩定DNA分子上不穩定的三核苷酸序列在世代傳遞中重複擴增。這種動態突變所導致的疾病有一個共同的特徵：遺傳早現現象，即隨世代的延續，疾病發病年齡提前，病情嚴重程度加劇，並伴有三核苷酸重複序列的拷貝數增加。迄今爲止，已發現10餘種人類遺傳病發生是由於這種動態突變而引起，包括脆性X綜合徵（Fragile X syndrome）、脊髓小腦型共濟失調（spinocerebellarataxia，SCA）、齒狀核紅核蒼白球路易體萎縮（DRPLA）、肌強直性肌萎縮病（DM）、亨廷頓舞蹈症（HD）等神經系統疾病。在基因組內，動態突變可產生在不同的位置，這種位置的不同決定了不同動態突變的表現形式。突變可以發生在功能基因的啓動子區域、5’未翻譯區、蛋白質開放閱讀框架內、3’未翻譯區。不同位置的突變可以產生不同的影響，即相關基因功能的丟失或獲得。

關於精神類疾病的家族性遺傳早現現象，早在20世紀初就有研究。但由於其遺傳模式不能爲當時所知的遺傳機制所解釋，這方面的研究直到動態突變概念的誕生才得以發展。1991年，Gottesman等首先報道歐洲人羣中精神分裂症的早現現象，隨後在加拿大人羣中也有類似報道，而且家族性精神分裂症的病理可能與三核苷酸串聯重複拷貝數的增加有關。

目前用於研究動態突變和精神分裂症的方法主要有兩種。第1種是候選基因法，即選擇可能的功能候選基因，採用PCR法擴增得到需要的片段，比較患者和正常對照或早發與晚發患者之間三核苷酸重複數的差別，從而分析該基因的動態突變是否參與了精神分裂症的病理過程。1997年，Lhara等採用此法選取5種候選重複片段：CTG（CAG）-A4、B1、B43、B45d和CCG（CGG）-A3，觀察了包括日本和中國17個精神分裂症家系中病例和正常家屬的拷貝數情況，但未發現病例與對照間的任何差異。另一新型片段不穩定CAG/CTG重複（Dirl）的多態性也與精神分裂症無關。另一種是RED（repeat expansion detection）法，以一段（CTG）n寡聚核苷酸爲引物，基因組DNA爲模板，在ampligase連接酶的作用下進行連接反應。在進行足夠多的變性退火循環以後，連接反應的產物將反映基因組中的CAG重複拷貝數情況。然後以（CAG）₁₀爲探針，通過Southern雜交檢測結果。其實質是檢測基因組中總體CAG重複數的情況。而對於精神分裂症這種多基因疾病，考察患者基因組中總體三核苷酸的重複數量，將會比候選基因法更爲直接有效。1995年，Morris等成功地運用該方法證實CAG重複與精神分裂症遺傳早現的關聯性；同年，英國的Donovan等也運用此法獲得到類似結果；但李濤等於中國地區82例精神分裂症患者、43例雙向情感障礙患者以及61例正常對照人羣中的研究結果認爲，CAG/CTG重複的擴增並非漢族人羣中精神疾患的病因。

目前國內的研究尚停留在家族性精神分裂症早現現象的流行病學調查上，王孝祥等對在江蘇鹽城市第四人民醫院就醫的45例精神分裂症家族史陽性的先證者進行了家系調查，結果發現從祖父母輩再到先證者輩，平均發病年齡逐漸提前，遺傳早現現象家系符合率87.9%，早現組中高發家系佔8.9%，顯著高於流行病學調查中的1.7%，提示精神分裂症中至少有一亞型遺傳模式與不穩定DNA有關。但是卻沒有看到國內更進一步的研究報道。

3.8.9 神經化學理論

精神分裂症的生化假說頗多，以單胺機制、氨基酸類神經遞質、神經肽方面的研究較爲突出。

3.8.9.1 單胺機制與精神分裂症

與精神分裂症有關的單胺包括多巴胺、去甲腎上腺上腺上腺素和5-HT。單胺假說提出，上述每一種單胺以及它們共同的降解酶-單胺氧化化酶（MAO）均與精神分裂症的病因有關。

3.8.9.1.1 多巴胺

經典的精神分裂症多巴多巴胺假說認爲，精神分裂症與中樞神經系統多巴胺功能亢進有關。這一觀點作爲精神分裂症主要的神經化學假說已持續了30多年，正反兩方面的依據都有，但都沒有突破性進展。

多巴胺受體的研究是另一條途徑。Bowers（1974）和Crow等人（1976）曾提出，精神分裂症中樞多巴胺功能的活躍可能並非由於其代謝增加，而是由於多巴胺受體的敏感性增加，以後Kebabian和Calne（1979）將多巴胺受體分爲D₁和D₂兩種亞型。當時認爲D₁受體與腺苷酸環化酶結合，D₂受體與丁酰苯類的抗精神病藥物有較高親和力，而且精神分裂症與D₂受體有關。隨着分子生物學技術的應用，人們對多巴胺受體亞型的認識有了進一步的深化。目前，已有5種多巴胺受體亞型（D₁～D₅）被克隆和排序，其中D₁和D₅屬於D₁型，D₂、D₃、D₄屬於D₂型。不僅如此，關於腦部mRNA對各亞型表達的研究也取得了進展。

3.8.9.1.2 多巴胺理論的修正

由於以往的多巴胺假說存在不容迴避的缺陷，因此，需要一種更全面的理論來爲此作出解釋。這裏將對多巴胺與其他神經遞質相互作用方面作一回顧，同時也將對多巴胺受體亞型方面的研究作一介紹。

分子生物學技術已證實以往的D₁、D₂代表的並不是兩種受體，而是兩個受體家族。D₁家族中包括D₁和D₅受體（或稱D_1A、D_1B），D₂家族包括D₂、D₃和D₄受體。D₃和D₄亞型是目前研究的焦點。

D₃亞型較多分佈於基底核腹側靠近邊緣系統的部分，這一部位被認爲與思維功能的關係密切，因此在精神分裂症的多巴胺研究中備受關注。一種高度選擇性的D₃拮抗劑U99194A（對D₃的親和力是D₂的20倍）被證實在體外和體內都具有多巴胺能特性的行爲激活作用，但並未增加多巴胺的釋放，故可能作用於突觸後膜。據此認爲D₃亞型與D₂相反，具有行爲抑制作用。試驗證明選擇性的D₃激動劑在不改變多巴胺釋放的劑量下，具有行爲抑制作用，這是對上述假設的支持。不僅如此，研究者們由此推測精神分裂症的陽性和陰性症狀分別與D₃介導的多巴胺能不足和過度有關。

氯氮平對D₄亞型的親和力較高。屍腦研究數據表明，在精神分裂症患者中D₄受體密度爲對照組的數倍。上述發現將激勵研究者們對D₄亞型作進一步探討。

多巴胺能藥物能用來阻斷陰性症狀嗎?選擇性多巴胺自身受體拮抗劑能阻斷多巴胺自身受體（D₂和D₃）而使多巴胺釋放增加。在阻斷突觸後多巴胺受體方面，因其對行爲抑制性D₃的作用強於對激動劑D₂作用，所以能避免多巴胺釋放增加所致的過度激動和成癮。上述作用的綜合使這類藥物成爲溫和的行爲激動劑。多巴胺受體部分激動劑主要於D₂受體家族，對自身受體的作用明顯大於對突觸後膜受體的作用。這類藥物引起行爲抑制，但程度輕於經典的抗精神病藥所致的抑制作用，如僵住。事實上，抗精神病藥物所致的僵住會因這類藥物的使用而減輕。這類藥物具有抗精神病作用而沒有錐體外系不良反應。

3.8.9.1.3 主要多巴胺能通路的功能性解剖及其與其他系統的聯繫

Carlsson（1990）提出紋狀體對丘腦具有抑制作用，並認爲皮質-紋狀體-丘腦-皮質通路是負反饋迴路。中腦紋狀體的多巴胺能通路對紋狀體的投射神經元起抑制作用，因此具有行爲激活作用。相反，穀氨酸對後者起興奮作用。穀氨酸與多巴胺在紋狀體中的作用是相互拮抗的。如果增加多巴胺能或減少谷氨酸能衝動，從而使紋狀體作用降低，就會引起警覺性增高和精神運動性興奮，並使丘腦向皮質傳播更多的感覺輸入。當上述改變超過一定限度後，使皮質的整合能力相對不足，就會引起以陽性症狀爲主要表現的精神病。多巴胺功能過度時也會引起運動功能解體，表現爲無目的的刻板行爲。

上述紋狀體對丘腦的抑制作用是通過一條間接通路介導的，而直接通路僅包含兩組GABA能神經元，其作用與間接通路相反。它能介導興奮性穀氨酸能輸入從皮質通過紋狀體和蒼白球中部（黑質的網狀部分）到達丘腦，並因此刺激丘腦和激活行爲，所以這是一條正反饋迴路。直接通路介導的多巴胺能向紋狀體的輸入，具有興奮紋狀體神經元的作用，因此直接通路的多巴胺具有行爲激活作用。至此，我們知道在直接和間接通路上的多巴胺分別具有興奮和抑制作用，它的重要意義在於多巴胺在紋狀體的正、負反饋平衡方面起着調節作用，即低多巴胺能衝動引起負反饋，而高多巴胺能引起正反饋。但上述直接和間接通路的理論只是一種假說。

當在突觸後水平研究穀氨酸和多巴胺對行爲的相互作用時，發現了D₁、D₂激動劑的作用不同。D₁受體的激動作用受到穀氨酸能衝動的抑制，而D₂受體的激動作用與穀氨酸能系統的作用相一致，具有行爲激活作用。這就是說，穀氨酸既能抑制又可激活行爲，其最後的作用要看它與D₁或D₂受體相互作用的程度而定。

3.8.9.1.4 去甲腎上腺素

1971年，Stein和Wise提出精神分裂症患者缺少目標導向性的行爲，可能與它們皮質去甲腎上腺素系統的功能缺損有關。關於去甲腎上腺素與精神分裂症關係的研究，主要集中於兩個焦點：多巴胺β羥化酶（DBH）、3-甲氧基4-羥基苯乙二醇（MHPG）。

DBH在多巴胺向去甲腎上腺素的轉化中起催化作用，是去甲腎上腺素能神經元的標記酶。精神分裂症患者屍腦中的DBH活性顯著低於對照組（Stein和Wise，1973），由此認爲患者去甲腎上腺素能神經元有缺損。Hartmann（1976）提出腦部DBH活性的下降可能導致多巴胺積聚和去甲腎上腺素濃度下降，這兩種單胺間平衡關係的破壞構成了精神分裂症的神經生化基礎。但對此尚有不同觀點。

MHPG是中樞去甲腎上腺素代謝的主要終產物，以遊離或結合形式（硫酸MHPG和葡糖苷酸MHPG經尿排出。Joseph等提示，嚴重的精神分裂症可能與中樞去甲腎上腺素功能不足有關，但他在以後的研究中未能重複這一結果。另外，屍腦中去甲腎上腺素受體可用α和β亞型受體的配體來檢測。近年來的研究發現，精神分裂症患者邊緣系統的β₁和β₂受體分別異常。

3.8.9.1.5 5-HT

中樞5-HT神經元沿腦幹的中縫核分佈，發出長軸支配從脊髓到皮質的整個神經系統，向前投射至前腦，向兩側投射到新皮質的廣泛區域。5-HT的影響涉及多個生理系統，特別是與覺醒水平、睡眠－覺醒週期、心境、食慾和性行爲有密切關係。

Wooley和Shaw（1954）發現，與5-HT結構相同的藥物能改變動物的行爲，並能導致人的思維紊亂。他們因此首先提出，精神分裂症與5-HT不足有關。以後Manowitz等人（1973）發現，精神分裂症患者血漿中色氨酸的濃度低於對照組，但口服大量的色氨酸未能產生相應精神症狀的改善，而且如果與單胺氧化化酶抑制劑（MAOI）聯合，還會加重某些患者的症狀。於是，又有人提出精神分裂症患者腦部的5-HT功能並非不足而是增強。

目前認爲，5-HT至少有15種受體亞型，每一受體亞型又可再分型，如5-HT₁又包括5-HT_1a、5-HT_1b、5-HT_1c、5-HT₁、5-HT_1e。分子生物學研究已證實了上述分類。由於經典抗精神病藥物對陰性症狀療效欠佳，容易引起錐體外系不良反應，而非經典抗精神病藥物在很大程度上克服了這些缺陷，而且這些藥物均在拮抗D₂受體的同時，拮抗5-HT₂受體，故對5-HT與精神分裂症的關係又引起關注。Ohoha等人對5-HT在精神分裂症中的作用曾做過這樣的總結，認爲精神分裂症患者前額葉皮質5-HT能機制的改變，說明大腦皮質無法對皮質下進行適當的抑制，從而導致多巴胺能活動亢進。其他有關方面的研究也着重於證實5-HT和多巴胺的互動關係。目前比較肯定的觀點是，陰性症狀由邊緣系統多巴胺能神經元的激發點燃受到抑制所致，而對5-HT₂的拮抗能恢復多巴胺能神經元的這一功能，從而改善陰性症狀。對黑質紋狀體系統多巴胺的拮抗可致錐體外系不良反應，而對5-HT₂的拮抗解除了其對多巴胺的抑制，使多巴胺的釋放輕度增加，抵消部分多巴胺的拮抗作用，減少了錐體外系不良反應。但仍有一些問題尚無答案，如除5-HT₂外，還有哪些亞型與精神分裂症有關?5-HT與精神分裂症的關係是直接影響神經遞質系統，還是通過多巴胺系統間接作用的?

3.8.9.2 氨基酸類神經遞質與精神分裂症

這一類的遞質主要包括抑制性的GABA和激動性的穀氨酸。

3.8.9.2.1 GABA

Robert（1972）首次提出精神分裂症患者GABA系統缺損，以後的學者又相繼建立GABA與多巴胺在紋狀體和邊緣系統相互作用的理論，認爲精神分裂症GABGABA功能缺損導致多巴胺活動過度，而測定穀氨酸脫羧酶（GAD，一種使穀氨酸脫羧形成GABA的酶，也就是GABA能神經元的標記酶）活性的試驗證實了這一理論。人們對精神分裂症患者及其死後的屍腦研究均得到了大致相同的結論。但究竟是哪一部位的GABA功能低下，尚無定論。Reynolds等人（1990）通過測定GABA的吸收位點來評估突觸前膜GABA能神經元的總量，發現精神分裂症患者雙側海馬的吸收位點減少，左側半球減少更加明顯。他們認爲，海馬GABA神經元的缺少會導致邊緣系統多巴胺活動的脫抑制。GABA受體的配體結合研究，至今已發現精神分裂症患者的前額葉皮質、尾狀核及扣帶回配體結合增加。藥理學方面尚未找到支持GABA能缺陷是精神分裂症病因的依據，GABA激動劑無治療作用。

3.8.9.2.2 穀氨酸

穀氨酸是最重要的中樞神經系統激動性遞質，作爲大腦皮質內錐體細胞（皮質的主要激動性神經元）的主要遞質，構成皮質間的聯絡纖維。另一類穀氨酸纖維形成向基底核和邊緣系統的皮質投射纖維，或環行於海馬內。皮質聯絡纖維彙集於皮質的某些部位，後者對來自初級感覺區的皮質和其他的皮質聯絡區的信息進行整合。許多精神分裂症的症狀均源於皮質整合功能的損害。

以往對精神分裂症患者腦脊液中穀氨酸水平進行過研究，但始終沒有一致和肯定的結論。在穀氨酸受體水平對皮質通路上的穀氨酸能連接作用所作的研究主要集中在顳葉，包括邊緣系統，以及額葉皮質。現在普遍接受的觀點是精神分裂症的穀氨酸功能在顳葉缺損，而在額葉升高，以左側缺損明顯。提示精神分裂症與顳葉穀氨酸能神經元分佈異常有關，且有異常的腦功能側化現象，而在額葉眶部的穀氨酸能神經元分佈過度。

N-甲基-D-天門冬氨酸（NMDA）是穀氨酸受體系統的一個亞型，近來NMDA功能低下與精神分裂症的關係爲探索精神分裂症的神經生化機制的研究熱點。苯環己哌啶（Phencyclidine）是一種擬精神病製劑，爲NMDA非競爭性拮抗劑，使用後可導致正常人出現精神分裂症症狀或使原有精神分裂症症狀加重或復發，故目前主要是利用PCP來探討NMDA與精神分裂症的關係。1993年Steinpreis總結PCP對健康人所致的精神分裂症情況，認爲是由於PCP阻斷了NMDA受體，引起NMDA功能低下的緣故。1998年Adams證明NMDA拮抗劑PCP可加劇或誘發精神分裂症症狀。因此，研究者推測，NMDA異常將導致神經元移行（migration）、突觸連接減少、神經元變性和凋亡。越來越多的證據提示，非典型抗精神病藥物治療精神分裂症的基礎與其逆轉NMDA功能低下有關。精神分裂症屍腦證明，前額葉和丘腦的NMDA受體密度和數量明顯低於正常人。

3.8.9.3 神經肽與精神分裂症

近年來有許多關於神經活性肽的研究，已有至少40種肽類被確認存在於哺乳動物腦內。某些神經肽類，特別是阿片，在精神分裂症病因學方面的作用已引起了關注。Bloom等人（1976）發現，小鼠腦室內注射內啡肽後出現明顯的緊張症狀，因此推測精神分裂症可能與腦部生成過多的阿片有關。同年，Jacquet和Marks報道，給小鼠腦部導水管周圍灰質注射內啡肽後產生抗精神病作用。於是認爲，精神分裂症是由於內源性抗精神病系統功能低下造成的，如中樞阿片功能缺損。這些假說均未在以後的研究中得到一致性的肯定。曾經用高親和性的配體結合試驗來檢查患者屍腦的阿片受體，仍未取得一致結果。研究人員對阿片以外的其他神經活性肽也進行過研究，如縮膽囊素-33，均未獲得肯定結論。

3.8.10 我國的研究現狀

我國的精神分裂症的疾病基因研究也在大規模展開，但多集中於病例—對照研究，部分研究已向以核心家系爲基礎的候選基因的相關性研究，如上海、北京等地。在基因定位方面的研究，則主要由上海中國科學院賀林教授主持，承擔中國科技部“863”計劃“精神病遺傳資源收集項目”和“973”計劃“疾病基因組學”中的“精神疾病的相關基因研究”，主要着眼於核心家系的基因組掃描分析。華西醫科大學則展開了以患病同胞對爲基礎的非參數連鎖不平衡研究，試圖找出決定中國人中精神分裂症的致病基因。但對於精神分裂症高發家系的基因組分析，國內還沒有類似研究。

新鄉醫學院、北京精神衛生研究所合作展開的研究於43個核心家系（同胞中有≥2例精神分裂症患者）分析了多巴胺D₂受體基因啓動子（DRD2P）、5-HT_2A、COMT、MAOA 4種功能候選基因多態與精神分裂症的關係。其連鎖研究結果顯示，MAO-A基因941A或DRD2p基因241A可能對精神分裂症的發病具有保護作用，MAO-A基因941G或DRD2P基因的241G則可能增加個體對精神分裂症的易感性。相關分析結果則證實，除5-HT2A外，MAOA、DRD2P和COMT多態標記基因型與精神分裂症的部分症狀有不同程度的相關。從遺傳學上支持了精神分裂症的多巴胺病因學假說，並首次提出這4種候選功能基因在精神分裂症病因中作用存在差異：MAOA＞DRD2P＞COMT＞5-HT_2A。

上海的江開達研究小組則展開了基於人羣的精神分裂症病例對照研究。5-HT_2A受體基因多態：一般精神分裂症患者的A2/A2基因型頻率顯著高於正常人，而慢性精神病患者則無異常；在覈心家系中採用HRR法分析後，T102C多態與分裂樣精神病的易感性有關，基因型A2/A2及等位基因A2是分裂樣精神病的風險因子。

5-HT₆受體基因雜合子C/T基因型與精神分裂症呈負相關（RR＝0.47，95%CI：0.25～0.88），但未證實DAT、COMT、D2DR、D3DR及D4DR受體基因的精神分裂症發病風險中的作用。

武春燕等（2000）在上海地區驗證了NT-3基因G1u/G1u基因型與精神分裂症有關聯（OR＝8.89，P＜0.05）。鄧紅等（2000）在115箇中國病例家系中觀察到該NT-3基因的啓動區微衛星多態的147bp等位基因與精神分裂症存在連鎖不平衡，尤其症狀較重患者中更爲顯著，說明NT-3基因可能與精神分裂症某些亞型相關聯。

由於精神分裂症的臨牀異質性和遺傳異質性，且遺傳與表型間缺乏一一對應的關係，加之環境因素的作用，使得精神分裂症的致病（易感）基因研究結果不盡一致。近年來國際上已有觀點認爲，選擇遺傳上具有同質性的羣體、嚴格限定診斷標準及症狀和嚴重程度分類，結合更多有意義的生物學表型如腦室體積、P50和P300聽覺誘發電位、神經心理學測試結果等，進行精確的表型界定，利用高效能的統計方法以及高、新的分子生物學技術，諸如DNA池、DNA芯片、蛋白質組學技術等，都將有利促進精神分裂症致病或易感基因的早日闡明。

3.9 精神分裂症的臨牀表現

精神分裂症是一種主要以感知、思維、情感、行爲等多方面的障礙和精神活動的不協調爲表現精神病。臨牀症狀十分複雜和多樣。

大多數精神分裂症患者初次發病的年齡在青春期至 30 歲，多起病隱襲，臨牀表現複雜^[2]。除意識障礙和智能障礙少見外，可見各種精神症狀，主要是多種精神心理過程的紊亂^[2]。

其主要症狀如下：

3.9.1 精神症狀

精神分裂症的不同類型、不同階段的臨牀表現可有很大差別。但它均具有特徵性的思維、情感、行爲的不協調和脫離現實環境的特點。布魯勒（E.Bleuler）認爲，本病的主要臨牀特點是人格的分裂。從症狀機制出發，分爲原發性症狀和繼發性症狀。布魯勒所指的原發性症狀包括聯想障礙（Association）、情感淡漠（Apathy）、意志缺乏（Abulia）和繼之而來的內向性（Autism）。K.Schneider則將精神分裂症的特徵性症狀稱爲一級症狀。現分別介紹如下：

3.9.1.1 思維聯想障礙

在精神分裂症的衆多症狀中，思維障礙是最主要、最本質的症狀，因此往往導致患者認知、情感、意志和行爲等精神活動的不協調與脫離現實，即所謂“精神活動分裂”^[2]。思維障礙包括思維形式障礙和思維內容障礙^[2]。思維形式障礙又稱聯想障礙，主要表現爲思維聯想過程缺乏連貫性和邏輯性，與精神分裂症患者交談多有難以理解和無法深入的感覺，這是精神分裂症最具特徵性的症狀^[2]。思維內容障礙主要是指妄想^[2]。精神分裂症的妄想往往荒謬離奇、易於泛化^[2]。最多見的妄想是被害妄想與關係妄想。妄想有時表現爲被動體驗，這往往是精神分裂症的典型症狀^[2]。患者喪失了支配感，感到自己的軀體運動、思維活動、情感活動、衝動受他人或受外界控制^[2]。

思維聯想過程缺乏連貫性和邏輯性，是精神分裂症最具有特徵性的障礙。其特點是病人在意識清楚的情況下，思維聯想散漫或分裂，缺乏具體性和現實性。病人的言語或書寫中，語句在文法結構上雖然無異常，但語句之間、概念之間，或上下文之間缺乏內在意義上的聯繫，因而失去中心思想和現實意義，稱思維鬆弛。有時邏輯推理荒謬離奇（邏輯倒錯性思維）或表現爲中心思想無法捉摸，缺乏實效的空洞議論（詭辯症）。嚴重時言語支離破碎，甚至個別詞語句之間也缺乏聯繫，即破裂性思維。

思維障礙在疾病的早期階段可僅表現爲思維聯想過程在內容意義上的關聯不緊密。此時病人對問題的回答敘述不中肯、不切題，使醫生感到與病人接觸困難，稱聯想鬆弛。

思維障礙的另一類形式，是病人用一些很普通的詞句、名詞，甚至以動作來表達某些特殊的、除病人自己外旁人無法理解的意義，稱病理性象徵性思維。如病人突然撲向正在急馳的汽車輪胎下面，表示要“投胎”。此時病人往往以同樣方式創造新詞，把兩個或幾個完全無關的概念詞或不完整的字或詞拼湊起來，賦予特殊的意義，即所謂語詞新作。

精神分裂症患者的聯想過程可在無外界因素影響下突然中斷（思維中斷）；或涌現大量的強制思維（思維雲集），有時思維可突然轉折，或出現一些無關的意外的聯想。這類聯想障礙往往伴有較明顯的不自主感，病人感到難以控制自己的思想，並常常作出妄想性判斷，如認爲自己的思維受外力的控制或操縱。

3.9.1.2 情感障礙

主要表現爲情感遲鈍或平淡。情感平淡並不僅僅以表情呆板、缺乏變化爲表現，患者同時還有自發動作減少、缺乏肢體語言^[2]。抑鬱與焦慮情緒在精神分裂症患者中也並不少見，有時導致診斷困難^[2]。

情感淡漠、情感反應與思維內容以及外界刺激不配合，是精神分裂症的重要特徵。最早涉及的是較細膩的情感，如對同志的關懷、同情，對親人的體貼。病人對周圍事物的情感反應變得遲鈍或平淡，對生活、學習的要求減退，興趣愛好減少。隨着疾病的發展，病人的情感體驗日益貧乏，甚至對那些使一般人產生莫大痛苦的事件，病人表現淡漠，喪失了對周圍環境的情感聯繫（情感淡漠）。如親人不遠千里來探視，病人視若路人，也不能喚起病人任何情感上的共鳴。在情感淡漠的同時，病人可對細小事件產生爆發性情感反應。

此外，可見到情感反應在本質上的倒錯，病人流着眼淚唱愉快的歌曲，笑着敘述自己的痛苦和不幸（情感倒錯）。在疾病初期，有時病人能覺察自己的情感變化，如病人說：“我雖然在笑，可是心裏並不感到高興。”

3.9.1.3 意志行爲障礙

患者的活動減少，缺乏主動性，行爲變得孤僻、被動、退縮（意志減退）^[2]。患者在工作、學業、料理家務等方面有很大困難，往往對自己的前途毫不關心、沒有任何打算，或者雖有計劃，卻從不實施^[2]。

病人的活動減少，缺乏主動性，行爲被動、退縮，即意志活動減退。病人對社交、工作和學習缺乏要求：不主動與人來往，對學習、生活和勞動缺乏積極性和主動性，行爲懶散，無故不上課，不上班。嚴重時終日臥牀或呆坐，無所事事。長年累月不理髮、不梳頭，口水含在口內也不吐出。

有些病人喫一些不能喫的東西，如喫肥皂、昆蟲、草木，喝痰盂水，或傷害自己的身體（意向倒錯）。病人可對一事物產生對立的意向（矛盾意向）。病人頑固拒絕一切，如讓病人睜眼，病人卻用勁閉眼（違拗）。或相反，有時病人機械地執行外界任何要求（被動服從），任人擺佈自己的姿勢，如讓病人將一隻腿高高抬起，病人可在一段時間內保持所給予的姿勢不動（蠟樣屈曲），或機械地重複周圍人的言語或行爲（模仿言語、模仿動作）。有時可出現一些突然的、無目的的衝動行爲：如一連幾天臥牀不動的病人，突然從牀上跳起，打碎窗上的玻璃，以後又臥牀不動。

上述思維、情感、意志活動三方面的障礙使病人精神活動與環境脫離，行爲孤僻離羣，加之大多不暴露自己的病態想法，沉醉在自己的病態體驗中，自樂自笑，周圍人無法瞭解其內心的喜怒哀樂，稱之爲內向性（Autism）。

3.9.1.4 其他常見症狀

3.9.1.4.1 幻覺和感知綜合障礙

精神分裂症最突出的感知覺障礙是幻覺，以言語性幻聽最爲常見^[2]。精神分裂症的幻聽內容可以是爭論性的或評論性的，也可以是命令性的。幻聽有時以思維鳴響的方式表現出來^[2]。

幻覺見於半數以上的病人，有時可相當頑固，其特點是內容荒謬，脫離現實。最常見的是幻聽，主要是言語性幻聽。病人聽見鄰居、親人、同事或陌生人說話，內容往往使病人不愉快。具有特徵性的是聽見兩個或幾個聲音在談論病人，彼此爭吵，或以第三人稱評論病人（評論性幻聽）；語聲常威脅病人、命令病人（如不許病人喫飯、讓病人跳車），或談論病人的思想，評論病人的行爲。

有時聲音重複病人的思想，病人想什麼，幻聽就重複什麼（思維鳴響）。如病人對醫生講：“我在想對醫生說什麼，還沒有來得及說出來，但我的思想已在外面說出來了，廣播了。”

病人行爲常受幻聽支配。如與聲音做長時間對話、發怒、大笑、恐懼、或喃喃自語，作側耳傾聽狀；或沉醉於幻聽之中，自笑、自言自語、作竊竊私語狀。幻聽可以是真性的，即聲音來自客觀空間、外界。較常見的是假性幻覺，即病人聽見腦子裏有聲音在對話。

幻視也不少見。精神分裂症幻視的形象往往很逼真，顏色、大小、形狀清晰可見。內容多單調離奇。如看見一隻手、半邊臉、沒有頭的影子，燈泡裏有一個小人等。幻視的形象也可在腦內出現，病人說是用“內眼”看見的。即假性幻視。幻視常常與其他幻覺一起存在。

人格解體在精神分裂症有一定特點，如病人感到腦袋離開了自己的軀幹，喪失了體重，身體輕得好像風能吹得起來，走路時感覺不到下肢的存在等。有時此類體驗較複雜抽象，如病人訴述喪失了完整“我”的感覺，“我”分裂成爲2個或3個，自己是其中的一個，只有部分精神活動和肉體活動受自己支配等。於清漢將其歸納爲3類：即精神人格解體——感到精神活動不存在或不屬於自己；軀體人格解體—軀體某部分不存在或不屬於自己的身體；現實人格解體——對環境缺乏真實感。

3.9.1.4.2 妄想

妄想是精神分裂症最常見的症狀之一。內容以關係妄想、被害妄想和影響妄想最爲常見。主要特點是：

A.內容離奇，邏輯荒謬，發生突然。

B.妄想所涉及的範圍有不斷擴大和泛化趨勢，或具有特殊意義。如認爲周圍人的一舉一動是針對他的；所到之處，無論街上、學校、公共汽車、醫院……人們都在議論他；報上廣告、電臺廣播節目都含沙射影地說他。自然界的變化，以及舉手、咳嗽、吐痰、關門、颳風、下雪、窗前飛來一隻小鳥……都是信號，有特殊意義，也就是暗示自己將要發生什麼。

C.病人對妄想的內容多不願主動暴露，並往往企圖隱蔽它。病人不願回答與妄想有關的問題，包括對自己的親人。

由德國Jasper描述的原發性妄想幾乎只見於精神分裂症。此時妄想的產生並不以感知、意識、情感或其他精神障礙，或病人的特殊心理狀態爲基礎，而一旦出現，病人立即深信不疑。如病人從外地旅行回來，一下火車，突然感到環境的氣氛發生了變化，周圍人的神色反常並用特殊的眼光看着自己，行人從身旁走過時，回頭看他一眼，都是信號。

精神分裂症的特徵在精神自動症中表現十分突出。病人堅信有外力在控制、干擾和支配自己的行動和思想，而自己則完全不能自主，甚至有某種特殊的儀器、電波、電子計算機或一種莫名其妙的力量在控制自己。有的病人則堅信自己的內心體驗或所想的事已盡人皆知，搞得滿城風雨了，即內心被揭露感。如被控制感、強制性思維與假性幻覺、內心被洞悉感相結合出現，即所謂康金斯基-克拉倫波精神自動症綜合徵。精神自動症最早由Clerambault描述，分感覺性（各種感覺異常）、運動性（強制性衝動行爲）和言語性思維（內部的語聲、思維雲集、思維鳴響）3種，認爲後者對精神分裂症最具有特徵意義。軀體方面的影響妄想，如電流感、燒灼感等，可見於意識障礙較淺的癲癇朦朧狀態和某些器質性精神病，特異性較前者差。

3.9.1.4.3 緊張綜合徵

有些精神分裂症患者的行爲活動異常表現爲緊張綜合徵，因全身肌張力增高而命名，包括緊張性木僵和緊張性興奮兩種狀態，兩者可交替出現^[2]。患者還可表現出被動性順從與違拗^[2]。近年來國際學術界將這一綜合徵和心境障礙、物質中毒等出現的緊張綜合徵彙總爲一個獨立的疾病亞類，統稱爲緊張症^[2]。

此綜合徵最明顯的表現是緊張性木僵：病人緘默、不動、違拗，或呈被動性服從，並伴有肌張力增高。病人的姿勢極不自然，如病人臥在牀上，頭與枕頭間可隔一距離（空氣枕頭），也有日夜不動地閉目站立。可見蠟樣屈曲，病人的任何部位可隨意擺佈並保持在固定位置。有時可突然出現衝動行爲，即緊張性興奮：病人行爲衝動，動作雜亂，做作或帶有刻板性。

精神分裂症病人一般沒有意識障礙。妄想、幻覺和其他思維障礙一般都在意識清楚的情況下出現。無智能障礙。自知力缺如。

精神分裂症並不必須具備上述各項症狀。因疾病類型、臨牀階段可有很大不同，一般在急性階段，臨牀症狀以幻覺、妄想、援引觀念爲主，這類症狀又稱陽性症狀。在慢性精神分裂症，臨牀的主要症狀是思維貧乏、情感淡漠、意志缺乏、孤僻內向爲主，又稱陰性症狀。這種區分是相對的，首先臨牀佔主導症狀因類型而異；其次同一階段病人可具有急性和慢性兩種症狀。

根據世界衛生組織對急性期精神分裂症306例症狀的統計（1973），最常見的精神症狀依出現頻率排列見表3。

1982年我國城鄉社區精神分裂症181例精神症狀出現的頻率，以症狀出現的例次排列（表4）：

以情感淡漠，伴幻覺的被害嫉妒妄想、思維內容貧乏，情感倒錯、評論性幻聽和怪異不系統妄想較爲常見。以上社區精神分裂症大多爲病程5年以上的病人，約佔80%，其中10年以上慢性精神分裂症佔25%。

3.9.2 軀體和神經系統變化

精神分裂症患者的神經系統檢查，如發現有個別神經系統體徵，通常不穩定，都不具有特徵性。血液和腦脊液一般正常。

緊張性木僵狀態病人的軀體變化較爲明顯。神經系統體徵可見肌張力增高，腱反射亢進，極少數病人尚可出現病理反射或陣攣現象。感覺方面常見痛感減低，瞳孔對光反射遲鈍，對疼痛刺激引起的瞳孔散大反應減弱或消失。自主神經方面可見副交感神經張力增高，如脈搏緩慢，瞳孔擴大及出汗，有時可見唾液分泌及皮脂腺分泌增多。血管運動方面可見四肢發紺、皮膚發涼、局部水腫等。

精神分裂症病人的氣腦造影圖、CT、MRI研究，發現部分病人有腦室擴大、額葉變小。且這些變化與所用神經阻滯劑和病程沒有明顯的相關。由於無損傷性腦成像技術在臨牀上較廣泛的應用，現有資料表明，腦結構性變化亦可見於早期變化，且與服用神經阻滯劑和病程無關。

精神分裂症病人腦電圖缺乏特徵性變化，大多數屬於正常範圍。事件相關電位（ERP，Event-Related Potentials）P₃₀₀爲內源性誘發電位，是一個高波幅、長潛伏期正相波，多在刺激後300～500ms內出現。該電位是在受試者正確地識別偶發的感覺刺激信號或感受到意外新奇刺激後誘發的。波幅的降低與各種心理過程如注意、記憶功能、信息處理系統障礙有關。在精神分裂症病人常似乎與受試者的注意缺陷有關。部分精神分裂症病人P₃₀₀波幅較正常人降低，潛伏期延長。有報道在一組臨牀症狀緩解的病人中，其P₃₀₀潛伏期延長。後者亦見於精神分裂症的子女，與正常對照組相比，P₃₀₀潛伏期延長爲12∶1。P₃₀₀變化與症狀的關係尚不清楚。事件相關電位的研究結果是否可作爲精神分裂症病人的一個生物學標誌，尚存在爭議。

3.9.3 早期症狀和臨牀類型

3.9.3.1 早期症狀

精神分裂症的早期症狀多種多樣，一般與起病類型有關。本病起病形式不一，可呈慢性、亞急性或急性。上海2000例住院精神分裂症分析，緩慢起病者佔70.6%，南京住院病例1932例中佔64.3%。此時病程進展緩慢，一般很難確切估計起病的時間。病人的精神活動逐漸變得遲鈍，對人冷淡，與人疏遠，躲避親人並懷敵意；或寡言少語，好獨自呆坐，或無目的漫遊，生活懶散，不遵守紀律，對周圍人的勸告不加理睬。有的病人表現爲性格反常，好無故發脾氣，不能自制，敏感多疑；或沉湎於一些脫離現實的幻想、自語、自笑；或無端恐懼。此時常常不容易被家人理解爲病。部分病人可表現爲類似神經官能症症狀：工作缺乏熱情，學習和工作能力下降；或出現強迫狀態，怕髒，怕得病，怕說錯話，可持續數週到數年。

部分病人亞急性起病，從可疑的症狀出現到明顯的精神異常約經過2周到3個月。此時情感障礙表現抑鬱、憂愁、容易發生強迫性症狀或疑病觀念。

在明顯精神刺激下起病的患者，或在軀體感染、中毒或分娩等因素影響下起病的患者，起病較急，可出現意識障礙。

Hafner（1999）統計德國、美國、加拿大8位作者初次入院精神分裂症病人早期症狀出現時間。樣本從70～502例，發現早期症狀出現時間有二位作者爲2.1年，1位作者2.9年，另2位作者爲3.3、3.5年，以Hafner本人觀察一組232例的時間最長爲5年，以上作者所用的調查工具不同。

Hafner（1992）對德國232例首次發病的病人，在入院後按ICD-10診斷標準爲本病者，用PSE、SANS及其他功能損害、社會殘疾等量表進行評定，並於第1次入院後3～5周病人症狀有緩解後進行症狀評定及知情人提供資料，以測定回顧性的發病和早期症狀。作者對發病前非特異性前驅症狀進行研究，發現非特異性前驅症狀在精神病性症狀出現之前已有數年之久。其中6.5%最早出現的是陽性症狀，20%在1個月內出現陽性及陰性症狀，大多數病人（73%）很長時期的前驅症狀是非特異性的或是陰性症狀。出現率在10%以上的早期症狀見下表（表5）。

從表中可以看出兩個方面症狀占主導地位：情感性症狀（如抑鬱情緒、焦慮）以及陰性症狀（遲鈍、完成工作困難、社會退縮）爲主導。德國病人的資料前驅非特異性症狀抑鬱情緒的累計患病率高達80%。

3.9.3.2 臨牀類型

當疾病發展至一定階段，可按其臨牀佔主導的症狀分爲若干類型。在臨牀上雖可見到部分病例從一種類型轉變至另一類型，或數種臨牀類型的特點結合在一起，但不同類型的發病形式、臨牀特點、病程經過和結局有一定差別，對估計治療反應和預後有一定指導意義，因此臨牀分型有一定意義和必要性。

精神分裂症的分型，臨牀上除傳統的4型，即單純型、緊張型、青春型和偏執型外，尚可見其他類型。

3.9.3.2.1 單純型

單純型是精神分裂症的一個亞型，佔住院精神分裂症病人的1%～4%。根據1982年全國12個地區調查資料，城市爲2.2%，農村爲4.9%。本型青少年起病，起病緩慢，持續進行，臨牀特點爲日益加重的孤僻、被動、活動減少、生活懶散；情感逐漸淡漠，對生活學習的興趣愈來愈減少，對親友表現冷淡；行爲退縮，日益脫離現實生活。臨牀症狀主要是逐漸發展的人格衰退。幻覺和妄想不明顯。如有，也只是一過性的或較片斷。此型病人在發病早期常不被注意，往往經數年病情發展較嚴重時才被發現。自動緩解者少，治療效果和預後很差。

3.9.3.2.2 青春型

青春型佔住院精神分裂症的8%（北京）、12.5%（上海）和26.4%（南京）。1982年全國調查資料，在各類型中城市佔18.4%，農村佔13.6%。多在青春期急性或亞急性起病。臨牀主要表現是：言語增多，內容荒誕離奇，想入非非，思維零亂，甚至破裂；情感喜怒無常，變化莫測；表情做作，好扮弄鬼臉；行爲幼稚、愚蠢、奇特，常有興奮衝動。病人的本能活動（性慾、食慾）亢進，也可有意向倒錯，如喫髒東西、喫痰、喫大小便等。幻覺生動，妄想片段，常零亂不固定，內容荒誕與病人的愚蠢行爲相一致。有時出現離奇的象徵性思維。如患者用手拍肚子，以示寬宏大量。此型病程發展較快，雖可有自發緩解，但維持不久易再發，因此預後不良。抗精神病藥物系統治療和維持治療可延長緩解期，減少發病。治療藥物常用的有氯丙嗪、氯氮平等。

3.9.3.2.3 緊張型

緊張型佔住院精神分裂症病人的6.9%（南京）、11%（上海）和16%（北京）。近年來有減少趨勢。國內12個地區的社區調查資料（1982）城市僅2例（1.5%），農村無1例。大多數起病於青年或中年。起病較急，病程多呈發作性。主要表現爲緊張性興奮和緊張性木僵，兩者交替出現，或單獨發生。臨牀上以緊張性木僵多見。

A.緊張性木僵：突出的表現是運動性抑制。輕者動作緩慢，少語少動，或長時期保持某一姿勢不動。重者終日臥牀，不食不動，緘默不語，對周圍環境刺激（言語、冷熱、疼痛等）不起反應，以致唾液留在口內也不咽不吐，順口角流下。肌張力增高，可出現蠟樣屈曲、被動性服從，有時則相反，出現主動性違拗，此時可出現模仿動作、模仿言語。偶可伴有幻覺和妄想。病人呈運動性抑制，但對周圍事物的感知仍存在，病後對所經歷事件均能回憶。一般持續數週至數月。文獻記載木僵狀態有持續數年或十數年者。

B.緊張性興奮：以突然發生的運動性興奮爲特點。病人行爲衝動，不可理解，言語內容單調刻板。如病人突然起牀，砸東西，傷人毀物，無目的地在室內徘徊，不停地在原地踏步，動作古怪作態，言語零亂，可出現語詞新作及模仿言語。可持續數天或數週，轉入木僵狀態。本型病程多呈發作性，預後相對良好，自發緩解較其他類型常見。

治療方面對於緊張性木僵應用電休克效果最佳，對於緊張性興奮常用氯丙嗪、氟派定醇等抗精神病藥物治療。

3.9.3.2.4 偏執型

偏執型又稱妄想型。爲4型中最常見的類型，社區資料和住院病人資料佔精神分裂症病人一半以上。發病年齡較晚，多在青壯年或中年。其主要症狀爲幻覺及委想，並伴有精神分裂症的其他基本症狀。起病較緩慢，病初表現爲敏感多疑，逐漸發展爲妄想。本型患者往往先有環境異樣的感覺或妄想性知覺，然後出現牽連觀念、被害、嫉妒、鍾情、非血統等妄想。妄想的範圍可逐漸擴大，有泛化趨勢。北醫精神科對117例住院早期精神分裂症偏執型的臨牀動態觀察（趙傳繹，1960），亞急性起病（55/117）或緩慢起病者（47/117）共佔87.18%。妄想內容以關係妄想、被害妄想最多見，其次是自罪、影響、中毒和嫉妒妄想。絕大多數病人有數種妄想同時存在。偏執型一般不伴有感知障礙，或雖伴有幻覺，但在整個病程中仍以妄想爲主者佔多數。幻覺中以言語性幻聽最常見，內容多使人不愉快：如諷刺、批評、評議、威脅、命令等。幻聽又可分爲真性和假性。也可有幻視、幻嗅、幻觸和內臟、本體感受器幻覺，但比幻聽要少。病人的幻覺和妄想內容多較離奇、抽象、脫離現實，而情感行爲則常受妄想或幻覺的支配。如由於被害妄想的影響，患者閉門不出，表現憤怒和恐懼不安，猶如大禍臨頭；或進行謾罵、報復、傷人、自傷等。有嫉妒妄想的患者對愛人進行監視、追蹤。內向性症狀除表現爲不暴露自己的病態體驗外，大多數病人沉湎於幻覺或妄想體驗之中，行爲孤僻、離羣，不與周圍接觸，對外界不關心。此種內向性症狀隨着病情好轉而逐漸消失。部分病人在發病數年後，在相當長的一階段內，部分工作能力尚能保存，往往不易早期發現。此型患者一般智能保存良好，人格保持亦較完整。病程雖較長，亦可無明顯的衰退現象。其預後方面自發緩解者少見，病程發展較其他類型緩慢，如治療徹底可獲得較滿意的緩解。

國外有些作者對精神分裂症住院病人類型進行統計，發現近20年來，青春型、緊張型病人相對減少，妄想型病人逐漸增多。如Morrison（1974）報道1920～1944年住院病人965例和1945～1966年住院病人1243例，青春型從26.94%下降爲5.79%；緊張型從14.20%下降至8.45%。妄想型則從24.46%上升至40%。其他作者亦有類似發現。其原因有待於從社會文化、對待精神病人的態度、治療和藥理等方面因素進行分析。

3.9.3.2.5 精神分裂症Ⅰ型和Ⅱ型兩個綜合徵的概念

英國學者T.Crow（1980）根據Johnstone（1976，1978）對一組精神分裂症病人的CT研究，發現病人腦室較相同年齡和職業的對照組明顯擴大。腦室擴大不能用過去的物理治療解釋，而在精神分裂症組，與認知功能明顯相關。在治療反應上，急性發作的精神分裂症對神經阻滯劑明顯有效，而陰性症狀的病人則否。精神分裂症病人尸解腦標本研究，發現在紋狀體部位有D₂受體數目增加，以後又進一步發現D₂受體數目的多少與生前精神症狀評定中的陽性症狀有明顯相關，與陰性症狀未發現相關。因此Crow認爲DA假設仍有吸引力，但不能解釋智力損害，亦難以解釋有些精神分裂症對神經阻滯劑沒有治療反應，提出了本病的病理變化除神經生化成分外，尚有一個腦結構變化的成分。後者與預後差、智能損害有關。作者提出了兩個綜合徵：Ⅰ型和Ⅱ型；與臨牀陽性症狀和陰性症狀，神經阻滯劑的不同治療反應和預後，以及以兩種病理過程爲基礎的假設。詳見表7。

Crow提出的概念推動了一系列臨牀研究工作。在陰性症狀和陽性症狀是否是獨立的變量問題上，有作者應用行爲損害量表、神經和認知狀態量表對500例精神分裂症進行研究，發現陰性症狀、智力損害、不良行爲及神經系統症狀之間有明顯相關，說明在慢性住院病人中，陰性症狀是相對的獨立變量。Crow認爲兩個綜合徵是相對獨立的過程，在同一病人身上可以同時存在，但在病程的不同時間內，推測是單一病原的不同表現。但Andreasen認爲陽性症狀和陰性症狀是一個單一的連續過程。

3.9.3.2.6 妄想癡癡呆（paraphrenia）

克雷丕林把有些不發展到人格衰退的妄想劃分出來，命名爲妄想癡癡呆。以後曾有不少作者企圖把以妄想爲主要症狀、內容相當固定、結構嚴密而系統、但精神分裂症特徵性症狀不明顯的病人分出來成爲一組偏執性精神病。這種嘗試一直存在着爭論。就克雷丕林自己診斷的78例妄想癡癡呆，有半數以後出現了典型的精神分裂症症狀。這組病人的臨牀特點是：情感始終生動活躍，起病年齡較晚，在30～35歲，病前性格很少屬分裂性或敏感多疑的性格。此外，妄想固定、結構嚴密、系統。病程發展緩慢，人格的破壞也較少。

克雷丕林將妄想癡癡呆分爲下列4種：

A.系統性妄想癡癡呆.妄想發展緩慢，有系統化趨勢，精神活動在長時期內保持比較完整。某些系統性妄想癡癡呆與妄想狂症狀十分相似。

B.誇大性妄想癡癡呆-誇大妄想最爲多見，情緒喜悅，類似輕躁狂。

C.幻想性妄想癡癡呆。

D.虛構性妄想癡癡呆。

後兩者均有明顯的迫害妄想和誇大妄想。幻想性的妄想豐富，荒誕無稽；虛構性的妄想內容中摻雜假性回憶。以上4種中以系統性妄想癡癡呆研究最多。

關於妄想癡癡呆的歸屬問題，部分學者認爲妄想癡癡呆應作爲一綜合徵，而不是一個獨立的疾病單元。如Kepбиков（1958）將妄想癡癡呆作爲精神分裂症偏執型的一個變異來描述，認爲其臨牀發展過程與法國Magnan所研究的慢性妄想性精神病相同。南京精神病防治院對診斷爲妄想癡癡呆的病人，經16～20年隨訪觀察，認爲不支持妄想癡癡呆是一個獨立疾病單元的觀點（翟書濤，1978）。現舉一例病程爲30年的系統性妄想癡癡呆最終出現精神分裂症特有症狀的病例，其發病經過和歸轉如下。

病例：女，50歲。病前富於幻想和感情，工作能力強，爲一頗有造就的藝術家。病人在35歲時夫妻感情破裂離婚，在精神因素的強烈影響下起病。起初病人出現鍾情妄想和被害體驗，認爲某醫生對己鍾情，懷疑壞人知道她是革命家屬而對其跟蹤。妄想緩慢發展，10餘年來未與該醫生見面，仍堅信不疑，認爲對方通過心理學家測驗她的思想感情。在鍾情體驗的基礎上交織被害體驗，認爲心理學家受壞人利用對其迫害。曾多次寫信上告，堅決要求破案。於1951～1960年在外地4次因症狀加重住院治療。當症狀得到控制後，生活表現如常人，鑽研業務，搞創作。雖病程15年，病人工作能力、性格、情感均無明顯變化，與家人相處感情好。於1961～1965年前後3次因症狀加重住北醫精神科治療。病人於住院期間與周圍接觸主動，待人接物有禮，言談中肯。主動敘述15年來的病態體驗，描述詳細，情節複雜。將現實生活中的所見所聞編織成一個結構嚴密的系統妄想。病人在敘述經過時帶濃厚情感色彩，言談風趣，情感生動細膩。她的妄想內容每次犯病時都一樣。認爲10多年來一直有心理學家間歇地測驗她的思想感情。心理測驗是通過周圍人的一言一行、一哭一笑、表情動作來進行的。通過十多年的鍛鍊也學會了一套對付他們的“心理戰術”。但復發一次，妄想邏輯更爲荒謬。至1965年第3次入院時，出現被控制感、物理影響妄想，並伴有幻觸，認爲有人用儀器操縱她，使她興奮，血壓上升，用儀器在她的身上通電。1965年出院後，病情緩解不完全，自知力缺如。如病人仍認爲：“有人跟蹤自己，但自己不管了”，“過去想法屬實”。近10年來一直未去單位工作。1978年隨訪時，病人在家做翻譯工作，對人熱情，但不願講病情，認爲無病。距離發病，全病程已32年。

Mayer-Gross（1977）根據病因學資料，認爲妄想癡癡呆病人家屬中有精神分裂症遺傳者較少，外因在起病中有一定作用，因此這一類型與精神分裂症的關係需要重新考慮。

3.9.3.2.7 老年期精神分裂症

由於人口學的變化，老年人在人口中的比例愈來愈大，老年期精神分裂症日益受到重視。根據聯合國人口司編制的資料，我國60歲及以上人口至2000年上升爲13458萬，即1.3億，到2025年將增至2.8億，增長速度十分可觀。

A.流行病學調查資料：

a.患病率：根據歐洲7個國家的資料，60歲及以上人羣中的患病率爲0%～2.22%，平均爲0.32%（Hafner H，1994）。NIMH支持的試點地區調查，用DSM-Ⅲ診斷分類、DIS交談表，65歲及以上人羣6個月患病率，男性0.1%，女性0.9%；丹麥按ICD-8診斷標準，65歲及以上人羣，女性患病率爲0.4%～0.6%，6000名居民中無1例男性（Babigian HM，Read SK，1994）。

1982年我國12個地區精神疾病流行學調查資料以ICD-9爲診斷標準，PSE症狀評定檢查法，在4619名60歲及以上老人中，精神分裂症的患病率0.46%，女性0.72%，男性0.13%。與丹麥資料相一致，女性患病率明顯高於男性。1993年用同樣調查工具和診斷標準，在同樣地區，60歲及以上人羣的患病率爲0.99%，較1982年有明顯上升，女性患病率仍明顯高於男性，女∶男爲1.9%∶0.6%（劉至廣，1998）。

b.發病率：發病率的報告少。DSM-Ⅲ-R將45歲以後發病的稱爲晚發性精神分裂症，DSM-Ⅳ則將發病年齡完全除去。歐洲的文獻資料沒有發病年齡的限制。Kay和Bergmann報告，45～55歲人羣的發病率爲0.3‰～0.5%；Babigian和Lehman（1995）報告65歲以上人羣精神分裂症和偏執狀態的年治療發病率爲0.27‰。

B.臨牀特點：

a.晚發性精神分裂症（late-onset schizophrenia）：按DSM-Ⅲ-R診斷標準，45歲以後發病的精神分裂症稱晚發性精神分裂症。多數作者的觀察，以女性、偏執型的比例較大，幻聽是第2個常見症狀。Schneider一級症狀，如思維插入、思維廣播有時可見，但較青年發病者少。陰性症狀少見。有作者報道，病前人格以偏執爲特徵者，轉爲慢性的危險性高。對抗精神病藥物的治療反應良好（H.Hafner M，1994；Alan Lipton，1995）。

b.慢性早發性精神分裂症：45歲以前發病慢性病程者，可以在晚年症狀加重。症狀學和社會功能很不相同。部分出現緩解，大部分病人從特徵性症狀轉變爲不太具有特異性的症狀。妄想和幻覺則很少。

C.老齡化對老年精神分裂症的影響：老齡化是一個生物學過程。它影響業已存在的精神分裂症：驅動力減低，性格趨於安靜，緩和情感色彩的成分。老年人的感覺功能損害：聽覺功能損害，可使老年人出現多疑。聽覺和視覺損害，可加劇業已存在的精神分裂症症狀。

有作者在門診用癡呆評定表發現老年精神分裂症較一般老年人口更多出現認知損害。但目前尚難確定，病人的這種障礙是本病的組成部分，或爲社會心理因素影響所致，或與精神分裂症無關的癡呆過程。

一般認爲大多數老年精神分裂症病人的認知障礙有別於癡呆症候羣。屍檢10個老年精神分裂症伴有確定認知缺陷者，與同年齡配對老年性癡呆病人作對照，發現前者不具有爲老年性癡呆所具有的典型神經病理表現（Alan Lipton，1995）。

3.9.3.2.8 兒童型

精神分裂症兒童型是起病於兒童期（15歲以下）的精神分裂症。以明顯的情感、言語、行爲等精神活動的紊亂，及與周圍環境不能保持正常聯繫爲主要表現。

其發病年齡10歲以內發病者較少見，10歲以後的發病率顯著增高。軀體感染性疾病和精神因素常爲發病的誘因。其臨牀表現方面發病緩慢者以情感和言語運動障礙爲突出表現，患者表現性格改變、淡漠無情，或者態度兇暴，仇視親人。其動作刻板、單調、重複，常有衝動、毀物行爲。有時可能突然出現暴發式的破裂性言語，說些不完整的單詞。知覺障礙以幻聽、幻視及本體感覺綜合障礙爲主，內容多爲恐怖性或幻想性的，如聽到金魚呼喚自己的名字，鬼怪動物的叫聲，感到自己身體變了等。行爲孤僻、脫離現實，思維內容多貧乏，各種妄想較少見，且易導致繼發性智能減退。

急性起病者以情緒緊張、焦慮、恐懼，或者出現強迫症狀爲主要表現，常有明顯的幻覺、且多假性幻覺。在本體幻覺基礎上的疑病妄想較多見，也可見到罪惡及被害妄想。木僵狀態或興奮激動也是常有症狀。病程及預後方面發病緩慢者病程發展緩慢，預後較差。急性發病者病程常呈現間歇緩解並反覆發作，預後相對較佳。治療方面見精神分裂症條目。一般說來藥物治療時，劑量增加不應太快，應用胰島素治療者限制在低血糖爲宜，一般不應採用電休克療法。同時需要抓緊時間給予精神治療。

3.9.4 臨牀分期

3.9.4.1 精神分裂症緩解期

精神分裂症緩解期指曾確診爲精神分裂症的患者，經治療臨牀症狀完全消失，自知力和社會功能均恢復至少三個月以上。

3.9.4.2 精神分裂症衰退期

精神分裂症衰退期指長期患精神分裂症持續至少三年一直未完全緩解，由於長期患病陽性症狀逐漸淡化，以精神功能衰退爲主要臨牀表現，成爲社會功能嚴重受損，喪失勞動能力的精神殘疾。

3.9.4.3 精神分裂症殘留期

精神分裂症殘留期指精神分裂症持續至少三年，病情好轉但一直未完全緩解，而症狀相對保持穩定近一年，僅殘留個別症狀如：

①個別陽性精神症狀；

②個別陰性症狀（如思維貧乏、或情感淡漠、或社會性退縮、或意志減退），但社會功能並未嚴重受損；

③人格改變。

3.10 評估

^[2]

評估的目的在於明確精神分裂症的相關症狀及其嚴重程度，以及是否存在共病；掌握患者的症狀表現、持續時間、病程特點以及風險，瞭解症狀對患者社會功能的影響，探詢可能的社會、心理或軀體危險因素，從而爲診斷和制定治療方案提供依據。

相關評估包括：

①系統的精神檢查、體格檢查和神經系統檢查、物理及實驗室檢查；

②臨牀特徵評估。常用的評估精神病性臨牀特徵的工具包括陽性和陰性症狀量表（PANSS）、簡明精神病性症狀量表（BPRS）；

③衝動風險評估；

④自殺風險評估；

⑤社會功能評估，可以選擇個人和社會功能量表（PSP）；

⑥依從性評估；

⑦社會支持及預後評估。

根據評估結果爲患者選擇合適的治療場所和方案。

3.11 精神分裂症的診斷

精神症狀是診斷本症的主要臨牀依據，可分爲特徵性精神症狀及非特徵性精神症狀。

特徵性精神症狀主要是指精神活動的不協調或分裂現象，這種不協調或分裂反映在各精神機能活動相互之間不協調，及精神機能活動與外界環境間的不協調，它包括：①思維障礙：聯想過程中的概念間聯繫的鬆弛或破裂、通篇講話或文字缺乏中心觀念、唯有患者本人才能理解的抽象概念具體化表示、用病理邏輯推斷客觀事物和現象、以及思維被剝奪、思維被擴散、思維中斷等；②情感障礙：早期對人冷漠，莫名其妙的情緒變化，對家人疏遠，對前途缺乏進取心。明顯時情感淡漠、情感倒措，最後陷入“情感癡呆”，不但對世上萬物缺乏情感，而且對自己的個人生活亦不知料理，但智能並無障礙；③意志障礙：主動性減退，行爲退縮，對前途缺乏信心，生活懶散，有的患者出現矛盾意志。

非特徵性精神症狀包括：

①妄想：本症的特點是妄想結構不嚴密，推理荒謬，內容離奇，對象泛化，缺乏系統性。有的患者出現原發性妄想，被控制感、被洞悉感。妄想內容以被害、誇大、嫉妒、物理影響妄想等爲常見；

②幻覺；以幻聽常見，有言語性、命令性幻聽，假性幻覺及爭論性幻聽具有重要診斷意義；

③緊張症狀羣：主要表現爲兩大形式：木但成興奮躁動，而以前者較多。患者或者表現緘默、不動、被動性服從，形同蠟塑，或者表現行爲衝動、動作雜亂，傷人毀物。

精神分裂症的診斷在遺傳生物學、生物化學等實驗室檢查尚未發現有特異性變化以前，主要依據臨牀特點，即診斷建立在臨牀觀察和描述性精神病理學的基礎上。

3.11.1 診斷要點

精神分裂症的主要特徵爲現實檢驗能力的顯著損害及行爲異常改變。臨牀上表現爲陽性症狀羣、陰性症狀羣、意志行爲異常。精神分裂症須在系統評估基礎上依據 ICD-10 標準進行診斷，臨牀分型爲首次發作、反覆發作和持續性。患者應具有 2 項以上特徵性精神病性症狀，包括：思維鳴響、思維插入、思維被撤走及思維廣播、特殊的妄想（如被影響妄想、被控制或被動妄想、評論性幻聽、與文化不相稱且根本不可能的其他類型的持續性妄想）。症狀必須持續至少 1 個月，且不能歸因於其他疾病（如腦腫瘤），也不是由於物質濫用或藥物（如皮質類固醇）作用於中樞神經系統的結果，包括戒斷反應（如酒精戒斷），才考慮診斷爲精神分裂症。並根據既往病程確定患者爲首次發作、反覆發作或持續性精神分裂症。

3.11.2 精神分裂症的診斷標準

精神分裂症是一組原因未明的精神病。分類和診斷標準是與對本病的概念有關，其有效性有待於病程和預後、對治療的反應、遺傳學資料以及生物學調查的檢驗。操作性診斷標準（operational diagnostic criteria）是在近10多年來，基於這個考慮而發展起來的。當前國外具有一定影響的診斷標準有以下幾個方面：

克雷丕林對本病的疾病分類學概念是基於病程和預後。他確定早發性癡呆的特徵是內在病因、病程導致精神殘疾，預後以精神衰退爲歸轉。這一概念至今在某些學派的診斷標準中具有影響。

E.Bleuler在描述精神分裂症症狀時，區分基本症狀和附加症狀，認爲基本症狀爲：思維聯想障礙（association）、情感淡漠（apathy）、矛盾意向（ambivalence）和內向性（autism），有4A之稱，是精神分裂症的特徵性症狀，有診斷意義。Bleuler的概念對現今國際診斷標準仍具有影響。

爲了提高精神分裂症診斷標準的可靠性，不少學者對精神分裂症的特徵性症狀進行了研究。如K.Schneider提出了首級症狀，認爲病人如果有首級症狀中的某項，而沒有器質性症狀，即可診斷爲精神分裂症。K.Schneider的首級症狀具體內容是：思想化聲（思維鳴響）；爭論性幻聽；評議性幻聽；軀體影響妄想；思維被奪；思維被插入；思維擴散或被廣播；被強加的感情；被強加的意志、衝動；妄想性知覺。其中第1～3項爲特徵性幻聽，最後一項爲特殊意義妄想，其他均屬精神自動症的被控制體驗。這些體驗來自病人主訴，有容易確定、臨牀使用可靠性高的優點。但Bleuler的基本症狀未引入這一系統，是主要遺憾。

鑑於特徵性症狀在臨牀應用上有一定侷限性，近年來發展了症狀聚類（symptom cluster）的診斷方向。如Carpenter等（1976）用PSE檢查方法，收集國際精神分裂症的多見症狀，經電子計算機統計，找出了9項精神分裂症的多見症狀和3項非精神分裂症的多見症狀。9項精神分裂症多見症狀是：思維鳴響；內心被揭露；不能和別人建立情感上的聯繫；情感淡漠；自知力缺乏；妄想泛化；思維不連貫；言談不可信；荒謬的妄想；虛無妄想。3項非精神分裂症的多見症狀是：早醒；表情抑鬱和情緒昂揚。根據他的資料，80%急性和亞急性精神分裂症具有5項以上多見症狀。

當前國際上影響較大的診斷標準是世界衛生組織制定的國際疾病分類第9次和第10次修訂版（ICD-9、ICD-10）、美國精神障礙診斷和統計手冊第3版（DSM-Ⅲ）及最近發表的第4版（DSM-Ⅳ）。

ICD-9、ICD-10有關精神分裂症的診斷標準與布魯勒的傳統概念相等同，在症狀學診斷標準方面，重視K.Schneider的一級症狀，有症狀標準，症狀標準中包括了基本人格改變，特徵性思維聯想障礙，被控制感，評議性幻聽；思維剝奪或插入，陰性症狀和社會退縮。在概念中指出兩條排除症狀：意識清楚且智力保存。其特點是要求在上述各類症狀中有兩項，無病程上的要求。要求特徵性症狀至少在1個月以上的大多數時間肯定存在。

美國DSM-Ⅲ（1980）的診斷標準系統是以Feighner診斷標準（1972）和Spitzer研究用診斷標準（research diagnostic criteria，RDC）爲基礎發展起來的，有較明確的納入標準和除外標準。其要點有：①急性期有某些精神症狀；②病後功能有所減退；③起病在45歲以前；④不是由於器質性障礙或精神發育遲滯；⑤病期在6個月以上。症狀標準包括思維形式障礙，即言語不連貫、思維聯想散漫、思維明顯不合邏輯或言語內容顯著貧乏。但對各種思維形式障礙的確定時，要求至少合併有下列的1項：如情感遲鈍、平淡或不恰當；妄想或幻覺以及緊張症或其他顯著的行爲紊亂。其病期的規定較嚴：至少持續6個月。此外病後功能有減退。如病期超過2周不到6個月，稱精神分裂症樣障礙（schizophreniform disorder）。DSM-Ⅳ取消了起病年齡標準，症狀學標準較簡化，合併爲5條，即妄想、幻覺、言語紊亂、行爲紊亂和陰性症狀。

我國精神分裂症的診斷標準，在症狀標準中，接受了布魯勒的基本症狀的概念以及附加症狀中的某些病態體驗內容：如精神自動症，原發性妄想，包括了Schneider的首級症狀內容。克雷丕林的疾病分類學概念，在我國傳統的診斷標準中也有一定反映，即病程有不斷髮展的趨勢，導致以人格特殊變化爲特點的轉歸。由於診斷標準掌握的寬嚴程度不一，以及研究工作的需要，第1版精神分裂症操作性診斷標準發表於全國12個地區精神疾病流行學調查手冊（許又新，1983）。症狀標準的內容與DSM-Ⅲ十分接近。

1984年10月中華醫學會神經精神科分會召開的學術討論會議上，進一步進行了討論。在症狀標準上規定更嚴格一些，要求至少有2個典型的特徵性症狀或3個不典型的特徵性症狀。症狀內容與ICD-9相接近。

1989年4月由中華神經精神科學會制訂的中國精神疾病分類方案與診斷標準第2版中（CCMD-Ⅱ），精神分裂症的操作性診斷標準的內容在嚴重程度標準略有改動，其他與1984年標準相同。

1993年7月我國中華醫學會神經精神科分會，在參考國際分類第10版（ICD-10）和美國診斷統計手冊第4版（DSM-Ⅳ）草案後，歸納國內各地修訂意見，在大連召開CCMD-2修訂會議，形成CCMD-2-R，並於1994年5月在泉州舉行的會議上通過。除嚴重程度標準在文字上有改動，症狀學標準規定的8項內容中有兩項外，其他與CCMD-Ⅱ相一致（表8）。

現將3種不同精神分裂症診斷標準比較介紹如下，見表8。

目前廣泛使用的診斷標準爲ICD-10《精神與行爲障礙分類——臨牀描述與診斷要點》^[2]。精神分裂症的診斷必須滿足以下3個標準^[2]：

1．症狀標準^[2]：

具備下述（a）～（d）中的任何一組（如不甚明確常需要兩個或多個症狀）或（e）～（i）至少兩組症狀羣中十分明確的症狀。

（a）思維鳴響，思維插入或思維被撤走及思維廣播；

（b）明確涉及軀體或四肢運動，或特殊思維、行動或感覺的被影響、被控制或被動妄想；妄想性知覺；

（c）對患者的行爲進行跟蹤性評論，或彼此對患者加以討論的幻聽，或來源於身體某一部分的其他類型的幻聽；

（d）與文化不相稱且根本不可能的其他類型的持續性妄想，如具有某種宗教或政治身份或超人的力量和能力（如能控制天氣，或與另一世界的外來者進行交流）；

（e）伴有轉瞬即逝或未充分形成的無明顯情感內容的妄想，或伴有持久的超價觀念，或連續數週或數月每日均出現的任何感官的幻覺；

（f）思潮斷裂或無關的插入語，導致言語不連貫，或不中肯或語詞新作；

（g）緊張性行爲，如興奮、擺姿勢，或蠟樣屈曲、違拗、緘默及木僵；

（h）陰性症狀，如情感淡漠、言語貧乏、情感遲鈍或不協調，常導致社會退縮及社會功能下降，但須澄清這些症狀並非由抑鬱症或神經阻滯劑治療所致；

（i）個人行爲的某些方面發生顯著而持久的總體性質的改變，表現爲喪失興趣、缺乏目的、懶散、自我專注及社會退縮。

2．排除標準^[2]：

（1）存在廣泛情感症狀時，就不應做出精神分裂症的診斷，除非已明確分裂症的症狀早於情感症狀出現；

（2）分裂性症狀和情感性症狀兩者一起出現，程度均衡，應診斷分裂情感性障礙；

（3）嚴重腦病、癲癇或藥物中毒或藥物戒斷狀態應排除。

3．病程標準^[2]：

特徵性症狀在至少1個月以上的大部分時間內肯定存在。

3.11.3 實驗室檢查

精神分裂症目前尚無特異性實驗室檢查，當出現合併症，如感染等，實驗室檢查顯示併發症的陽性結果。

3.11.4 輔助檢查

自從提出精神分裂症的概念以來，已從多方面進行過腦形態學變化及某些有毒代謝物研究，尚未取得肯定結果，直至近二三十年，由於檢查技術的進步，發現了一些肯定的結果。腦影像學技術研究發現該病存在器質性基礎。過去的20年裏，影像學技術爲人們瞭解活體腦的功能和結構提供了便利途徑，而關於精神分裂症腦部異常的研究主要涉及3個方面。第一，通過CT或MRI尋找使精神分裂症易感性升高的腦部損傷部位；第二，應用功能性影像學技術，如PET、SPECT、fMRI，觀察局部神經元活動情況，從而建立神經系統功能障礙與精神分裂症臨牀特點之間的相互聯繫；第三，通過腦組織的分子結構圖像，明確神經元功能缺陷的病理過程的本質，如採用PET、SPECT觀察神經遞質受體，或用MRS檢測神經化學的變化。

3.11.4.1 結構性影像

精神分裂症的全腦體積縮小和腦室擴大是比較一致的觀點，而且灰質的體積縮小更爲明顯。CT發現精神分裂症患者腦室擴大而腦組織體積縮小。關於腦組織縮小的部位說法不一，有的認爲在顳葉，特別是左側顳葉，有的認爲存在普遍的體積縮小，而以額、顳和枕葉明顯。腦室擴大在疾病的早期就可被查出，與病前功能缺損、陰性症狀、治療效果差及認知功能缺損有關。與病程無明顯相關性。雖然CT異常具有臨牀意義，但無診斷特異性。因爲同樣的異常在AD和酒精中毒的患者中也可見到。部分精神分裂症患者腦室擴大，而另一些具有活動性症狀的患者使用多巴胺阻斷劑療效良好，這些現象使Crow（1980）提出精神分裂症兩類病理過程的假說，這就是Ⅰ型和Ⅱ型精神分裂症。Crow認爲，陰性症狀與腦組織缺失和腦室擴大有關，但CT未提供這方面的證據。大多數研究顯示，腦室擴大與臨牀的認知功能和神經心理學功能缺損有關。另一些學者試圖尋找特異的認知損害與腦組織缺失的定位關係，如Raine等（1992）發現，額葉體積縮小與神經心理測試中額葉功能檢查得分減少相關。以血漿高香草酸水平作爲多巴胺能活性的指標，Breier等（1993）發現，精神分裂症患者在藥物誘導的應激狀態下多巴胺能活性異常增高，並認爲多巴胺能反應的幅度與額葉體積呈負相關。

MRI的優勢是能夠區分灰質和白質，能測出特別腦區結構的大小。使精神分裂症腦部結構異常的研究從大體結構異常，發展到研究特異區域的異常。然而，儘管與精神分裂症有關的可能腦區較多，但肯定的區域較少。最早的MRI研究發現，精神分裂症患者存在選擇性的額葉、大腦總體積和顱內體積縮小，提示上述異常與神經發育不完善有關，而非日後的退行性改變。

關於額葉的變化是衆多研究的焦點之一，由於前額葉執行着較多的皮質功能，這些功能在精神分裂症患者中受損明顯，包括執行功能、抽象思維和工作記憶能力等，因此對這一部位的研究較多。近年來研究發現，慢性和首發患者中存在額葉萎縮，同時還有丘腦、杏仁核、海馬、基底核和顳葉萎縮，其中顳上回的體積縮小與幻聽有關。Andreasen是首次用MRI研究並報道額葉縮小的學者，以後有不少研究證實了這一點。如對前額葉皮質進行的研究結果提示，前額葉背外側皮質區面積與認知能力存在負相關。國內研究人員在對38例精神分裂症和34例對照組腦部MRI的研究中發現，精神分裂症的哈氏值，側腦室體部指數，第三腦室、左額葉腦溝、胼胝體前後徑及面積均與對照組有顯著差異，這提示精神分裂症存在側腦室，尤其是側腦室前角和第三腦室、左側額葉腦溝的擴大和胼胝體縮小，再一次表明額葉結構的改變在精神分裂症中的重要意義。該項研究還發現，Ⅱ型精神分裂症患者的側腦室前角、第三腦室和左額葉腦溝大於Ⅰ型的患者，胼胝體前後徑和面積小於Ⅰ型，表明陰性症狀與腦萎縮有關。＜30歲的患者與＞30歲的患者相比，腦部結構異常無差異，由此提示早年的神經發育障礙可能是引起患者腦部異常及後來發生精神分裂症的原因。

顳葉-邊緣系統對精神活動具有不同尋常的意義。目前大量研究證實精神分裂症患者的這一部位也存在萎縮，體積減小約8%，以左側更明顯。此外，顳上回的變化與幻聽、思維障礙等陽性症狀的關係密切，很值得進一步研究。

3.11.4.2 功能性影像

SPECT研究發現精神分裂症患者腦血流從前到後發生階梯性改變，最嚴重的損害發生在額葉，左側重於右側。患者幾乎每個感興趣區與其他任何一個感興趣區的血流灌注之間均存在顯著相關性，而在正常人中只有特定區域之間存在相關性。這一結果提示，大腦各區域之間的互動關係在精神分裂症和正常人之間存在差異，可作爲精神分裂症腦神經功能變化及失調的一種信號。

比較靜息和激活狀態下精神分裂症患者的腦血流灌注，發現在靜息狀態時，患者背側前額葉皮質區血流量顯著減少。在激活狀態時，正常人該部位的血流灌注增加，而患者並沒有增加。未曾用藥治療的精神分裂症患者在靜息狀態下前額葉灌注高於正常人；在激活狀態下患者該部位灌注不會增加，而正常人則會顯著增加，提示精神分裂症患者在發病時就存在前額葉功能障礙，與結構性影像學的發現一致。

國內研究人員提出，精神分裂症腦血流灌注的異常主要在額葉，並與視覺誘發電位P300振幅的異常相吻合，因此可認爲精神分裂症存在額葉整合功能異常，與其陰性症狀密切相關。對首發的精神分裂症患者進行認知激活前後的SPECT檢查，比較激活前後SPECT圖像變化的情況。結果爲靜息狀態下患者與正常人相比，存在顳葉和額葉的灌注改變；激活時，陰性症狀爲主的患者額、顳葉血流無明顯增加，而陽性症狀爲主的患者上述部位血流灌注增加明顯高於陰性症狀爲主者。症狀越輕，增加越明顯。

晚發和早發精神分裂症的圖像特點不盡相同，前者表現爲雙側額葉和顳葉血流灌注下降，左半球與右半球的灌注比值下降。左顳葉血流灌注下降對判別患者和對照組最敏感。後者也表現爲額葉的低灌注，左額更明顯，但顳葉血流灌注下降不明顯。

精神分裂症各症狀羣的腦血流灌注特點研究表明，思維形式障礙及誇大妄想與雙側額葉及顳葉灌注正相關；妄想觀念、幻覺行爲及猜疑與雙側額葉、扣帶回、左側顳葉和左側丘腦灌注負相關；陰性症狀中刻板思維與左額葉、左顳葉及左頂葉灌注負相關。經藥物治療及臨牀症狀改善後，殘存的陽性症狀與腦局部血流灌注之間無相關性，而陰性症狀與雙側額葉、顳葉、扣帶回、基底核及後腦的灌注負相關。

以SPECT技術作爲研究藥物作用機制的手段，該方面的研究主要包括抗精神病藥對局部腦血流灌注的影響及其與臨牀療效關係，以及藥物治療前後特定部位的受體結合率的變化。血流灌注方面的研究結果不盡一致，從某種程度上提示抗精神病通過作用於特定的受體和神經遞質，而不是通過改變局部腦血流灌注起效。神經遞質方面的研究發現，精神分裂症患者D₂受體密度指數高於正常人，且變異較大。服藥患者的配體結合率均下降，提示其D₂受體佔有率升高。服用典型抗精神病藥者紋狀體D₂受體佔有率較未服藥或服用非典型抗精神病藥者高，發生錐體外系不良反應者佔有率也較高。基礎狀態時患者和健康人D₂受體利用度無差異，使用苯丙胺後患者的D₂受體利用度明顯下降，而過度的多巴胺釋放與患者某些症狀的加重有關。從未用藥的精神分裂症患者，用藥3天后，基底核與額葉的配體結合率比值的變化與療效和錐體外系不良反應明顯相關：療效好，不良反應小的患者比值下降；而療效差，不良反應大的患者比值上升。這提示抗精神病藥會引起後一類患者基底核D₂受體的上調。

PET能更清晰地觀察不同刺激下腦部的激活狀態、某些藥物對腦部的激活情況、特異性中樞部位的受體佔有率、各相關部位的動態變化，以及藥物血濃度及臨牀療效間的關係等。PET的受體研究結果表明，精神分裂症患者5HT2受體並不減少。患者的錐體外系不良反應與D₂受體佔有率有關，後者是劑量依賴性的，且與患者的年齡有關。

精神分裂症的fMRI研究常與其認知缺陷症狀研究聯繫在一起。認知功能研究發現精神分裂症患者的認知缺陷症狀涉及多個領域，如記憶力、注意力、執行功能及整合功能等。不同學者針對上述不同認知缺陷設計使用了不同fMRI認知研究模式，其中，記憶力（尤其工作記憶）的fMRI研究最多。精神分裂症患者工作記憶的fMRI研究結果並不一致，較多研究支持精神分裂症患者（包括高危後代）額葉背外側（DLFC）及頂葉後下部的激活低下，但也有一些相反的結論，得出額葉激活增加。此外，Fletcher等研究發現隨着言語性工作記憶容量的增加，對照組的DLFC激活增加，而精神分裂症患者上述部位的激活卻隨着容量的增加而減少；Stevens等和Barch等研究發現言語性工作記憶較非言語性工作記憶激活低下更明顯，可能反映精神分裂症患者言語性工作記憶的缺陷更明顯。至於治療前後的fMRI研究極少，Wexler等用系列單詞位置記憶測驗研究了認知訓練對認知功能的影響，8例病情穩定的患者接受爲期10周的記憶訓練，發現認知訓練後精神分裂症患者左側額下回的激活較訓練前明顯增強；Wykes等用倒數n項測驗（n=2）研究精神分裂症患者認知治療前後的變化，發現認知治療後精神分裂症患者與工作記憶有關的腦區（尤其額葉）激活明顯增加。國內劉登堂及江開達等也運用fMRI對首發精神分裂症患者進行了研究，以倒背數字作業測驗作爲刺激模式，倒背數字作業測驗主要測定被試者對語言材料信息的保持功能，同時有選擇性注意及執行控制的認知成分參與。研究發現，治療前首發精神分裂症患者的左側DLFC（主要是左側額上回）、左側額葉腹外側（VLFC）及左側頂葉後下部（左側頂上小葉及左側緣上回）的激活低下，這與上述已知有關研究結果基本一致，提示精神分裂症患者在發病初期就存在工作記憶（主要是言語性工作記憶）缺陷。用利培酮或氯丙嗪治療2個月後複查fMRI，發現利培酮治療後，精神分裂症患者的左側額上回及左側額下回的激活低下明顯改善。氯丙嗪治療後，精神分裂症患者的左側額上回及左側額下回的激活低下也有改善，並且，利培酮組及氯丙嗪組在治療前後各腦區的變化並未發現明顯差異。進一步分析原因，這可能與本研究所取樣本均爲以陽性症狀爲主的首發精神分裂症有關，治療後兩組患者的陽性症狀均明顯改善，與陽性症狀有關的認知缺陷症狀亦改善。若進一步隨訪，兩組之間可能有差異。

3.11.4.2.1 腦部靜息狀態的研究

對某類疾病患者靜息狀態下腦部功能的研究往往是作爲這類疾病影像學研究的開始工作，產生的研究結果也多被用作基線數據，用於和其他非靜息狀態下的結果作比較。

精神分裂症患者靜息狀態下局部腦血流與健康對照組並無差異，所不同的是其額葉相對後部腦區而言活性並不增加，而在健康對照組中這一特性較明顯，特別在前額葉皮質區表現得更爲突出。儘管有另一些研究並不支持這種結論，但據此提出的精神分裂症“低額葉功能”已成爲至今爲止有關精神分裂症的經典學說。此後，運用SPECT和PET技術也發現了相同的結果，特別是在前額葉和左側額葉皮質區。關於精神分裂症患者靜息研究的另一重要發現是基底核活性增加，這似乎是抗精神病藥物治療後的繼發現象，與健康對照組服用單一劑量抗精神病藥物後殼核活性增加的現象相吻合。

對上述結果的解釋中遇到的最大問題是難以確定被檢查對象在所謂“靜息狀態”下的認知活動情況。因爲在“靜息狀態”下，患者依然存在的情感和認知活動因人而不同，這一不同則造成相應腦部區域的不同功能狀態。研究人員甚至已證實不同的“靜息狀態”下（閉眼、塞耳、閉眼並塞耳），健康人會表現出不同的腦部功能狀態，他們因此認爲“靜息狀態”是一個不恰當的名稱。儘管如此，有關“靜息狀態”的研究還是提供了部分精神障礙腦功能缺損的依據，這爲進一步研究這些疾病的特質提供了可做對照的基線，而如何使“靜息狀態”成爲真正意義上的“靜息”，也已經是該領域內新的探索方向。

3.11.4.2.2 認知激活狀態下腦功能的研究

採用認知激活任務，測量受試者在完成任務時的腦功能狀態是精神疾病研究中使用較多的影像學方法之一，爲“在線”評估腦功能提供了途徑。如使用激活前額葉皮質區的認知任務對精神分裂症認知功能進行研究就是一個範例。這些認知任務包括持續作業試驗、威斯康星卡片分類試驗、瑞文漸進模型試驗和工作記憶試驗等，精神分裂症患者在完成上述作業時，前額葉激活水平較對照組低下。由於精神分裂症患者通常的行爲應答和反應水平均在較低水平，所以這類研究存在的問題是，無法肯定受試者在進行認知任務的同時腦部功能是否被“在線”成像，或“即時成像”，同時也無法確定前額葉激活水平低下是精神分裂症應答和反應水平低下的原因還是結果。爲回答後一問題，研究人員設計了這樣的方案，即對有着與精神分裂症患者類似的低應答和反應模式的亨廷頓病（HD）的患者進行威斯康星卡片分類試驗，但HD患者未表現出低額葉激活水平。這至少從一定程度上說明，無法將低額葉激活水平簡單歸因於低應答水平。

用H₂¹⁵O PET技術檢查精神分裂症患者，完成多級記憶任務時的前額葉皮質血流情況。當任務爲回憶幾個單詞時，患者完成任務的情況和其前額葉的激活情況均與對照組相似；當要求回憶的單詞數量增加時，患者對任務的完成情況變差，且該臨牀表現與患者的前額葉血流無法隨認知任務的負荷加重而相應增加有關，提示患者前額葉對認知任務的響應能力下降可能僅在患者無法完成認知任務的要求時纔會顯現。

此外，精神分裂症患者前額葉激活的異常因所採用的認知激活任務的特點不同而呈現不同情況。如患者在完成語詞流暢性任務時表現出前額葉低激活水平，而在完成語意決定任務時則不出現這一現象。儘管上述兩項任務均屬語詞加工任務，並都與前額葉激活有關，但前者的要求是根據提示產生詞彙，而後者要求對外部的刺激語彙進行分類。因此推測精神分裂症患者前額葉低激活水平與其內源性的合成能力缺陷有關。

3.11.4.2.3 精神症狀的研究

症狀羣與局部腦功能關係的研究

精神分裂症患者存在3組較具特徵性的臨牀症狀，即“陰性症狀”、“思維障礙”和“陽性症狀”（即幻覺和妄想）。用PET檢查患者局部腦血流的方法，發現陰性症狀與前額葉血流呈負相關；思維障礙與扣帶回的功能相關；而幻覺與妄想與顳葉中部皮質區的血流相關。

如果將抑鬱症的症狀分爲3組，採用相同的方法對抑鬱症進行研究後發現，其中的焦慮症狀與扣帶回後部和頂葉下部皮質區的血流正相關；精神運動性遲滯和抑鬱情緒與左背側前額葉和頂葉皮質區血流負相關；而認知功能則與左側前額葉中部皮質血流正相關。此外，還發現無論是單相還是雙相抑鬱，患者腹側皮質區相對胼胝體膝部有功能異常下降；而在雙相躁狂患者，則表現爲該部分功能上升。這一現象提示該區域的功能狀況可能是情感狀態依賴性的，即隨情感狀態的變化而變化。

症狀發作時的即刻腦功能研究

一些研究人員認爲比較相同疾病診斷的患者發生某一症狀的當時和不發生症狀時的腦部功能情況，是揭示症狀特質更爲直接的方法。他們比較了有幻聽症狀的精神分裂症患者和無幻聽症狀的患者的腦部功能，發現有幻聽症狀的患者顳葉外側部的代謝水平相對較低，而右下側額葉區的代謝相對較高。另有研究比較同一組患者在存在豐富幻聽時和幻聽症狀緩解後的腦功能。對有幻聽症狀的患者，要求其在聽見幻聽時移動其手指，試驗人員則在看見其手指移動的當時進行腦功能成像。結果發現成像當時有幻聽的患者左下額葉區的局部血流較無幻聽的患者升高，左側前扣帶回和顳葉皮質的血流也相對較高。其他研究人員重複上述試驗時，將移動手指的要求改爲撳按鈕，結果提示幻聽與紋狀體、丘腦和顳葉中部皮質區的功能有關。

這些試驗均以“捕捉”症狀發生當時的腦功能變化爲目的，但存在這樣的缺陷，即精神症狀常常是一種主觀體驗，試驗數據的質量將最終取決於患者報告其症狀的可信度和忠實度。而且，標記症狀發生的過程，如移動手指或撳按鈕這些動作本身也可能影響腦部的功能狀態。

對精神症狀進行橫向研究是指對出現於不同疾病中的同一類症狀進行研究，這一方法尤其適用於精神科，因爲諸如妄想、抑鬱和幻覺常在不同的精神疾病中出現。一系列的研究比較了繼發於HD和帕金森病（PD）的抑鬱與神經影像功能的關聯。部分結果提示，雙側眶部、前額葉下部和前顳葉皮質區在兩組患者中均呈低代謝；也有部分研究支持伴抑鬱症狀的PD患者表現爲雙側額葉中部和前扣帶回皮質區低代謝水平。儘管結果不同，但均提示抑鬱症狀本身可能獨立於其所伴發的疾病，與聯繫額葉、顳葉皮質和紋狀體神經通路的功能相關。這一神經通路的功能缺損將可能導致原發性抑鬱，或與基底核部位相關的其他疾病。此外，對伴有精神運動貧乏的精神分裂症和伴有精神運動性遲滯的抑鬱症進行比較研究後發現，這類症狀與左背側前額葉皮質區（DLPFC）的功能下降有關，而與其伴發於何種疾病無關。從上述研究可知，腦部存在着某些特定結構區或神經通路，一些精神症狀的發生可能與這些部位的功能有關，而與症狀發生於何種精神疾病無關。

3.11.4.3 神經受體影像學技術對精神分裂症神經遞質理論的研究

精神分裂症是目前衆多精神障礙中神經遞質理論相對完善的一個，主要涉及多巴胺和5-HT兩大遞質系統，有關方面的分子影像學研究的重點也多集中於此。此類研究的主要設計模式可分兩類：一類稱爲“臨牀研究”，目的是瞭解精神疾病在神經遞質和受體等神經化學方面的異常，並進一步瞭解疾病的病理生理機制；另一類是“受體佔位研究”，用於更好地瞭解藥物的作用機制和途徑。

中樞的多巴胺受體主要位於皮質和紋狀體，由於適合於皮質多巴胺受體的放射性配體的開發和研製較晚，因此關於紋狀體多巴胺受體方面的研究較多。臨牀研究證實，精神分裂症患者紋狀體的多巴胺D₂受體密度高於正常對照組。使用安非它明以刺激多巴胺的釋放，釋放的高峯與安非它明所致的一過性精神症狀明顯相關，這一現象與患者以往是否使用過抗精神病藥無關；而且，上述現象僅在患者疾病加重時出現，在症狀緩解後消失。對於該現象最常見的解釋是患者的多巴胺釋放因安非它明的刺激而增加，另一解釋則是患者的D₂受體對於多巴胺的親和力增加。

安非它明刺激試驗的缺陷在於突觸間隙多巴胺的變化是由於非生理性刺激引起的，而且試驗也未能提供有關突觸間隙多巴胺基線濃度的數據。使用A甲基旁酪氨酸（AMPT）以抑制多巴胺的合成，並通過配體與突觸後D₂受體結合率的增加來評估抑制前突觸間隙多巴胺的基線水平及其與突觸後D₂受體的結合率。由於上述配體與突觸後D₂受體結合率增加現象僅出現於體內試驗，而未在體外試驗中出現，因此提示該現象與受體上調無關，而是由於內源性的多巴胺消耗和原本被多巴胺結合的D₂受體重新被解離有關。由上述試驗證實，精神分裂症患者的疾病發作期，其D₂受體與多巴胺的結合率高於健康對照組，這與患者突觸間隙多巴胺水平較高的假說相吻合。

此外，使用特異放射性標記的配體對多巴脫羧酶和多巴胺轉運蛋白的研究也同樣證實了精神分裂症患者的多巴胺水平增高。

目前的“受體佔位研究”主要用於對藥物的受體作用機制的研究及經典與非經典抗精神病藥物的比較研究。一般經典抗精神病藥的D₂受體佔有率爲70%～89%，而氯氮平佔有率爲28%～63%。即使將前者的劑量加至臨牀使用劑量的上限，後者則用臨牀使用劑量的下限，它們各自的受體佔有率仍維持在原來的範圍內，提示D₂受體佔有率與藥物劑量無關，而是藥物特性的一個指標，可用於區分經典與非經典抗精神病藥。然而對利培酮和奧氮平這兩類非經典抗精神病藥的研究結果不支持這一說法，因爲兩者的D₂受體佔有率均隨劑量的加大而升高。

關於5-HT的臨牀研究目前尚無重大突破，原因是其配體的非特異性結合率高，標記/干擾率低，血漿內的遊離物難以測量，腦內清除率低。受體佔位研究結果表明，5-HT_2A受體的拮抗作用是非經典抗精神病藥物區別於經典抗精神病藥的特徵，而，5-HT_2A受體阻斷後所致臨牀症狀的改善依然是今後研究的方向。

3.11.4.4 精神分裂症腦誘發電位的改變

3.11.4.4.1 P300

國外對精神分裂症P₃₀₀研究，主要有以下幾方面的發現：①波幅下降。精神分裂症P₃₀₀波幅明顯減低，可能是信息主動加工過程的障礙以及由於被動注意缺損的結果。最近研究發現，精神分裂症的高危兒童P₃₀₀波幅減低，認爲P₃₀₀可作爲一項發病前預測指標。②潛伏期延長。有20%～30%分裂症患者P₃₀₀潛伏期延長，超過2個標準差；且發現精神分裂症高危兒童P₃₀₀潛伏期顯著縮短。③P₃₀₀分佈於不同腦區。精神分裂症患者P₃₀₀在頭皮左中和後顳區活動缺損。

Olichney（1998）報道了P₃₀₀波幅和發病年齡較晚的老年精神分裂症的關係，發現聽覺P₃₀₀在發病年齡較早的精神分裂症患者波幅下降，但發病年齡較晚的老年精神分裂症中未見有類似的改變。這項研究發現，發病年齡早和發病年齡晚的精神分裂症患者中，聽覺P₃₀₀的N₁₀₀和N₂₀₀波幅沒有差別；而發病年齡早的精神分裂症患者的P₃₀₀波幅比正常值有極顯著下降。發病年齡晚的精神分裂症患者，其P₃₀₀的波幅大多數均在正常值範圍內，這表明發病年齡較早的精神分裂症患者有更嚴重的信息加工缺陷。

Weir（1998）描述了精神分裂症和抑鬱症的P₃₀₀潛伏期和地形圖分佈。根據DSM-Ⅲ-R診斷標準，檢測19例右利手的陽性精神分裂症患者、14例右利手的抑鬱症患者及31例正常人P₃₀₀地形圖，發現精神分裂症患者的左側中央區顯著缺陷，而抑鬱症患者右側聽覺P₃₀₀地形圖中有缺陷。精神分裂症患者的潛伏期比正常人延長22ms，統計學分析有顯著性差別；而抑鬱症的潛伏期比正常人延長10ms，統計學分析無顯著性差別。

Buchsbaum等人認爲N₁₀₀波幅的升高或降低反映了調控大腦皮質感覺傳入通路的“閥門結構”開閉程度。N₁₀₀的波幅隨着光刺激強度的增高而升高。N₁₀₀波幅除了受到刺激強度的影響外，還受人格因素的影響。他們還發現精神分裂症患者P₃₀₀的N₁₀₀～P₂₀₀波幅下降；慢性精神分裂症的N₁₀₀波幅改變與急性精神分裂症不同，前者升高，而後者降低。N₁₀₀被認爲與選擇性注意有關。

精神分裂症P₃₀₀的P₃波幅下降是國內外研究報道一致的發現。P₃₀₀中靶P₃波幅降低可能是精神分裂症的屬性標誌之一，因爲這一變異可見於緩解期的患者和部分高危人羣。

3.11.4.4.2 CNV

Ruiloba發現精神分裂症患者CNV有以下改變：①基本波形變異大，無規律性；②最高峯電位下降，平均波幅下降，且發現幻聽、抑鬱、妄想等精神症狀患者，CNV波幅更低；③CNV全程時間延長；④操作反應測試的錯誤增加；E.指令刺激後負變化的時程（PINV）延長。

江開達等（1982）報道了76例精神分裂症CNCNV研究結果發現：①波形特點：指令信號後負相期待波的形態不規則，穩定性差。②CNV總時程延長，以PINV更明顯。慢性精神分裂症患者CNV總時程延長至1612.9ms，而正常組僅爲1154.6ms，差別非常顯著。慢性精神分裂症PINV潛伏期爲677.2ms，正常組爲220.2ms，差別非常顯著。同時，提出PINV超過400ms可作爲精神分裂症臨牀診斷的電生理參考指標之一。③CNV的峯電位下降：急性和慢性精神分裂症患者CNV峯電位均值分別爲11.9±4.3μV、14.3±4.7μV，正常人組爲16.7±4.9μV，差別非常顯著。④指令信號前負變化面積縮小，指令信號後負變化面積增大。⑤指令信號後按鍵反應的時間明顯延長，慢性精神分裂症患者更明顯。⑥CNV時程和波幅變化與精神分裂症患者臨牀症狀緩解程度呈平行相關，急性患者經治療後精神症狀緩解，病情趨於穩定時，其CNV波形亦趨穩定，波幅升高，PINV潛伏期縮短（治療前535.4±380.2ms，治療後149.5±40.6ms），認爲CNV峯電位和PINV時程可作爲評定患者近期療效的一項客觀的參考指標。

3.11.4.4.3 N400

吳良堂等（1995）發現：精神分裂症患者未服藥組N₄₀₀波形多不規則，波幅下降，甚至消失，潛伏期延長。N₄₀₀的波幅下降，表明其在語意期待方面有缺陷。N₄₀₀的潛伏期延長，提示信息過程的延擱。

任巖等（1997）報道：精神分裂症患者能誘發出明顯的N₄₀₀成分，在未服藥時，N₄₀₀的波幅明顯低於正常人，波形也不同。在可能是精神分裂症患者的思維障礙等影響了大腦對信息的處理能力，因此對語意的非預期性差，對語意差異的辨認能力較低，語言信息處理能力不如正常人，造成N₄₀₀異常。

侯沂（1993）對19例精神分裂症患者的事件相關電位N₄₀₀進行對照研究發現：精神分裂症患者的N₄₀₀潛伏期較正常對照組明顯延長，波幅降低，額區更加明顯。提示精神分裂症患者的語言發生機制及信息處理可能存在某種程度的障礙。

3.11.4.4.4 MMN

精神分裂症患者在MMN實驗中發現波幅下降，Javitt（1993）報道14例慢性精神分裂症患者的波幅下降。MMN波幅與年齡、智商無顯著相關。波幅改變是精神疾病MMN研究頗爲一致的結果。