3 概述
亨廷頓病（Huntington disease，HD）是一種以不自主運動、精神異常和進行性癡呆爲主要臨牀特點的顯性遺傳性神經系統變性病。屬於基因動態突變病或多谷酰胺重複病的範疇。因亨廷頓病以舞蹈症狀爲突出的臨牀症狀，曾將本病命名爲大舞蹈病、亨廷頓舞蹈病、慢性進行性舞蹈病或遺傳性舞蹈病。
1872年由美國內科醫師Huntington對亨廷頓病的臨牀症狀首先進行了描述，1911年Alzheimer對病理改變作了觀察，1993年確定其致病基因位於第4對常染色體短臂63位點，此基因編碼的蛋白，命名爲亨廷素（Huntingtin）。病理改變特點是紋狀體和大腦皮質的神經細胞脫失，最近發現在大腦皮質存在泛素陽性神經細胞核內包涵體和營養不良神經突起。
亨廷頓病患者多數發病年齡在25～40 歲，平均發病年齡在40 歲，此病持續5～30 年，平均14 年。5%～10%的患者發病年齡在10～20 歲，1%的患者發病年齡在兒童期，個別患者的發病年齡在80 歲以後。目前沒有任何藥物可以改變亨廷頓病的自然病程，但可以採取措施改善臨牀症狀、減少舞蹈樣動作。治療集中在對心理與神經徵候兩方面的症狀治療，同時進行必要的支持治療。要讓患者及可能得病者樹立信心，相互幫助，建成富有樂觀主義的家庭。
9 流行病學
慢性進行性舞蹈病患病率爲0.5/l0萬～7.8/10萬。在歐美髮病率高，在非洲和亞洲發病率低。國內雖然沒有流行病學的調查資料，但報道的臨牀病例有100多個家族，分佈在全國各地不同的民族，多數發病年齡在25～40歲，平均發病年齡在40歲，此病持續5～30年，平均14年。5%～10%的患者發病年齡在10～20歲，1%的患者發病年齡在兒童期，個別患者的發病年齡在80歲以後。
10 亨廷頓病的病因
亨廷頓病是影響紋狀體和大腦皮質的常染色體顯性遺傳病，呈完全外顯率，受累個體後代50%發病。HD爲4號染色體短臂4p16.3的Huntingtin基因突變所致，基因產物爲CAG三核苷酸重複擴增產生Huntingtin蛋白，正常人爲11～34個CAG重複序列，HD爲40個以上。只要了遺傳致病基因，或早或晚會出現症狀，純合子與雜合子的臨牀症狀無明顯差異，臨牀亦偶見散發病例。根據發病年齡，HD可分爲青年型（20歲前發病）及成年型。
亨廷頓病遺傳特點包括早發現象（anticipation），後代中有連續發病提前傾向；父系遺傳（paternal descent）早發傾向更明顯，這兩種現象都與導致HD突變的不穩定性有關。散發病例（即無陽性家族史）的HD約佔整個HD患者的1%。
Huntington報告的病例均爲移居美國的英國人後裔，約1000多例HD病人祖先可追溯到1630年自英國移民來的6個人，其中一個家系可上溯300年，共12代，每代都有HD病人。美國的許多患者都是英國移民到美國長島的兩兄弟的後代。Negretee（1958）在委內瑞拉San Luis小漁村居民中發現很多HD病人，所有病人都來自150年前患HD的一個婦女的後代。突變基因的親源性影響發病年齡，幼年型HD多見於父系遺傳，年長髮病多爲母系遺傳。另發現4對單卵雙胎幾乎同齡發病。本病每代平均患病率爲50%，男女同樣受累，有些家族全部成員皆罹本病。家族一旦發病，就要逐代無間斷地相傳。
11 發病機制
雖然基因突變點已經明確，但亨廷頓病發病機制還是不明確，有關發病機制的主要理論是脂質過氧化導致能量代謝的異常，後者進一步引起細胞的興奮毒性和凋亡。亨廷素和泛素一起出現在患者紋狀體和皮質的神經細胞核內包涵體中，以及營養不良的軸突內，但亨廷素和這些發病因素存在什麼關係，以及通過什麼途徑導致神經細胞凋亡，還不明確。其可能的途徑是：
2.亨廷素和甘油醛-3-磷酸脫氫酶結合導致能量代謝異常，出現尾狀核線粒體呼吸鏈酶複合體Ⅱ/Ⅲ活性降低，後者進一步導致選擇性神經細胞凋亡。
3.亨廷素相關蛋白結合到亨廷素的多谷酰胺鏈，也影響到其功能，進一步改變了細胞功能，包括基因翻譯的調控、蛋白的相互反應、細胞內和核內蛋白運輸以及突觸小泡的運輸。
病理改變主要是大腦皮質和紋狀體細胞丟失，大腦皮質萎縮，腦後部區中等大小含γ-氨基丁酸（GABA）及腦啡肽並投射到蒼白球外側部的多棘神經元最早受累，尾狀核及殼核受累嚴重，大量神經元變性丟失，小神經節細胞嚴重破壞，大神經節細胞輕度受侵，伴膠質細胞增生，腦室普遍擴大。
HD病人基底核中抑制性神經遞質GABA及其生物合成酶穀氨酸脫羧酶（GAD）、Ach及生物合成酶膽鹼乙酰基轉移酶均降低，DA含量正常或輕度增高，導致肌張力降低、動作增多。基底核中神經肽如P物質、蛋氨酸、腦啡肽、強啡肽等減少，促生長激素抑制素和神經肽Y增加。PET顯示解剖學正常的尾狀核葡萄糖利用率降低。
有學者認爲，在病理生理的發病機制中，是由於基底核-丘腦-皮質環路的損害。有兩個投射系統連接基底神經節的傳入和傳出結構：①紋狀體和蒼白球內節及黑質網狀部之間的單突觸“直接”通路，此通路爲抑制性的，以GABA和P物質作爲神經遞質；②通過蒼白球外節和丘腦底核的“間接通路”，在這條通路中，紋狀體與蒼白球外節之間和蒼白球外節與底丘腦核之間的投射都是抑制性的和GABA能的，而丘腦底核-蒼白球內節通路則是穀氨酸能的。激活直接通路可抑制輸出核的活動，從而使丘腦皮質投射神經元脫抑制。反之，激活間接通路對蒼白球內節和黑質網狀部具有淨興奮效應，從而對丘腦皮質神經元起抑制作用。
在Huntington舞蹈病早期，紋狀體到蒼白球外節（LGP）投射系統選擇性地退行性變。造成紋狀體神經元到蒼白球外節的神經元選擇性地減少，導致LGP神經元對STN抑制活動增強，結果使STN釋放衝動減少，也即對基底神經節（MGP，黑質的SNr和SNc）興奮性衝動釋放減弱，並繼而引起丘腦腹外側核（VL）對皮質反饋性抑制加強。這就可造成偏身舞蹈或偏身投擲（hemiballismus）。
12 亨廷頓病的臨牀表現
亨廷頓病爲常染色體顯性遺傳。子女的發病機率是50%。父系遺傳佔優勢者發病較早，而母系遺傳佔優勢者發病較晚。但如母親已發病，在妊娠過程中，由於母體與胎兒的相互作用，大部分胎兒流產。而由父系遺傳的小孩多能存活。和其他多谷酰胺重複病一樣，亨廷頓病的遺傳呈現遺傳早發現象，即一代比一代發病早，且一代比一代症狀重。
亨廷頓病的臨牀症狀包括三方面，即運動障礙、認知障礙和精神障礙，這些臨牀表現均可以作爲首發症狀出現。
12.1 運動障礙
進行性發展的運動障礙表現爲四肢、面、軀幹的突然、快速的跳動或抽動，這些運動不可預先知道，也可以表現爲不能控制的緩慢運動。查體發現舞蹈樣不自主運動和肌張力不全。舞蹈樣不自主運動是本病最突出特徵，大多開始表現爲短暫的不能控制的裝鬼臉、點頭和手指屈伸運動，類似無痛性的抽搐，但較慢且非刻板式。隨病情發展，不隨意的運動進行性加重，出現典型的抬眉毛和頭屈曲，當注視物體時頭部跟着轉動，患者行走時出現不穩，騰越步態，加上不斷變換手的姿勢，全身動作像舞蹈。在疾病後期患者因全身不自主運動而不能站立和行走。即使坐着也不穩，身體扭動，突然站起又突然坐下，臥牀後軀幹和肢體仍不停的扭動。當病情發展時，隨意運動受損愈益明顯，動作笨拙、遲緩、僵直，不能維持複雜的隨意運動，出現吞嚥困難、講話吞吞吐吐和構音障礙。出現不正常的眼球活動異常。在病的晚期隨意運動減慢，呈現出四肢不能活動的木僵狀態。多數患者腱反射和感覺正常。
舞蹈樣運動障礙是成年型亨廷頓病的典型運動障礙。在20歲前起病的少年型患者（佔亨廷頓病的5%～10%）中，以不動性肌強直爲主要運動障礙。表現爲肌強直、肌陣攣，至晚期則呈角弓反張。此外與成人患者不同，約50%的少年型亨廷頓病者有全身性癲癇發作。
12.2 認知障礙
進行性癡呆是亨廷頓病患者另一個特徵。癡呆在早期具有皮質下癡呆的特徵，後期表現爲皮質和皮質下混合性癡呆。
認知障礙在亨廷頓病的早期即可出現。開始表現爲日常生活和工作中的記憶和計算能力下降，患者記住新信息僅有輕度損害，但信息作修飾以便有效儲存有明顯困難，回憶也有顯著缺陷。由於詞的流利性、視空間功能及對社會和人際關係的判斷能力下降，病人變的比較混亂，出現人格的改變。
言語的改變，包括口語流利性測驗不良，輕度找詞困難和構音障礙。口語流利性損害是亨廷頓病最早能計量查出的認知功能不正常之一。在病的中期和晚期，患者不能完成需要組織、連續和語言學精心加工的語言測驗，也不能完成需回憶不常用詞的命名測試。但這些測試還需要記憶和認識能力，超出了語言範圍。沒有典型的錯語和失語症，但構音和韻律障礙爲本病患者的突出特徵。舞蹈樣運動障礙常可累及舌和脣，破壞了發音的韻律和敏捷性，妨礙了言語的量、速度、節律和短語的長度，使口語呈現一種暴發性質。由於患者仍保留詞的識別記憶及對手的識別和對物的命名能力，亨廷頓病患者能繼續與人交流。
隨病情發展，集中力和判斷力進行性受損。患者缺乏啓動解決問題的行爲。在需要計劃和連續安排信息的作業上感到特別困難。視空間能力下降，對結構的判斷有困難。在需要連續安排運動的額葉系統測驗上,如手的連續變換動作有困難。
12.3 精神障礙
首先出現的精神狀態變化爲人格行爲改變，包括焦慮、緊張、興奮易怒、或悶悶不樂、或不整潔以及興趣減退，出現反社會行爲、精神分裂症、偏執狂和幻覺。情感障礙是最多見的精神症狀，且多出現在運動障礙發生之前。由於情感障礙出現在患者的運動障礙出現之前，或瞭解其家族疾病特點之前，所以不是反應性障礙。此外抑鬱症狀的發生率也很高，對患者的重度抑鬱症狀如能早期發現並及時治療，可預防自殺。亨廷頓病患者的神經和精神性障礙進行性衰退，最後患者處於呆傻、緘默狀態。
12.4 青少年型Huntington舞蹈病
在兒童及青少年期起病，20歲前起病約10%，年齡小於4歲起病約5%。臨牀表現與成人HD不同，病程進展較快，肌張力障礙是突出表現，常以強直替代舞蹈樣運動。尚可見Parkinson綜合徵、小腦性共濟失調、眼球運動異常、肌陣攣及癲癇發作等，可出現精神衰退及行爲異常，部分患者表現運動過度。少數病例運動症狀不典型（Westphal變異型），表現進行性肌強直和運動減少，舞蹈-手足徐動樣症狀不明顯，多見於兒童期或20歲以前發病者。癲癇和小腦性共濟失調也是青少年型常見特點，伴癡呆和家族史可提示診斷。
13 亨廷頓病的併發症
文獻報道HD可合併其他疾病，個別患者可發生癲癇、遺傳性共濟失調和偏頭痛等。Becker（1953）、Doll等（1922）、Pearson等（1954）、Mackey（1906）、Bruym（1970）分別報道本病合併進行性肌營養不良、紅細胞增多症、神經纖維瘤病、畸形性骨炎（Paget病）和遠端型（手足）神經源性肌萎縮等。Schroeder（1931）和Haberlandt（1961）等報道本病合併肌萎縮側索硬化症。
15 輔助檢查
15.1 遺傳學檢測
遺傳學檢測是亨廷頓病確診的重要手段，PCR法檢測IT5基因中CAG重複拷貝數，正常人不超過38個拷貝，患者在39個以上，至今未發現重疊現象，陽性率高，只需檢測患者本人，可作到疾病症狀前診斷和產前診斷等。
15.2 腦電圖
腦電圖可有瀰漫性異常，無特異性。主要爲低波幅快波，尤其額葉明顯，異常率佔88.9%。α活動減少或無，波幅降低。視覺誘發電位波幅降低，但首波部分潛伏期正常。患者P100不正常，檢測P300可能作爲本病早期智能障礙的客觀指標。
15.3 影像學檢查
頭部CT或MRI對於診斷亨廷頓病具有重要的臨牀價值，典型的影像學特點是雙側尾狀核萎縮，導致側腦室額角外側面向外膨起。SPECT檢查發現尾狀核和豆狀核區血流明顯下降，額葉和頂葉血流也有下降，與患者這些部位的病理改變有關。PET表現尾狀核區葡萄糖代謝明顯降低，尾狀核區的代謝活性下降可出現在尾狀核萎縮前。
16 亨廷頓病的診斷
亨廷頓病的臨牀診斷標準是：
1.典型HD的家族史。
2.非其他因素導致的進行性運動異常伴舞蹈和僵直。
影像學檢查發現對稱性尾狀核萎縮可以進一步支持亨廷頓病的診斷。在有症狀的亨廷頓病患者中，已知左旋多巴可以使舞蹈樣動作增加，左旋多巴可引起舞蹈樣動作的患者比不引起舞蹈樣動作者更可能發生本病，可以誘發處於亞臨牀狀態的患者出現臨牀表現，用於早期診斷，該試驗存在一定的假陰性反應，陰性結果不能完全除外發病的可能性。PET檢查發現尾狀核部位的葡萄糖代謝減低，也可以出現在亞臨牀狀態的患者，可用作超早期診斷。在亞臨牀患者如果基因檢查發現亨廷素基因（TT15）三核苷酸串聯重複序列異常擴展超過40可以進一步確定診斷。由於亨廷頓病具有完全外顯的常染色體顯性遺傳特點，因此亨廷頓病的早期基因診斷具有重要意義，爲產前診斷和遺傳諮詢提供可靠的依據。
17 鑑別診斷
多數亨廷頓病患者有家族史，但通過基因檢查手段也發現一些散發患者，所以需與其他類型的遺傳性和散發性舞蹈病進行鑑別。在家族性疾病中齒狀核-紅核-蒼白球-丘腦下核萎縮、良性遺傳性舞蹈病和家族性棘紅細胞增增多增多症具有類似的臨牀特點。散發性舞蹈病主要包括藥物性、妊娠性、血管疾病、甲狀腺功能亢進型、系統性紅斑狼瘡、狼瘡抗凝固綜合徵、紅細胞增多症、艾滋病和風溼性舞蹈病。對患者進行詳細的臨牀檢查和必要的輔助檢查有助於亨廷頓病的鑑別診斷。
17.1 良性家族性舞蹈症
良性家族性舞蹈症是一種常染色體顯性、隱性和性連鎖的中樞神經系統疾病，分爲嬰兒早期、兒童期和少年早期三種類型，典型臨牀症狀爲非進行性的舞蹈表現，和亨廷頓病不同之處在於智能和精神均正常，影像學檢查均無明顯異常改變，基因檢查發現早期發病者的基因位於常染色體14p可以採用多巴胺受體拮抗藥進行治療，近來此病是否爲一個獨立的疾病還是一個疾病綜合徵受到疑問。
17.2 風溼性舞蹈病
風溼性舞蹈病是一種散發的良性自限性疾病，病理改變主要表現爲基底核炎性病變，主要發病時間在5～15歲，11歲後女性較多。起病多有精神異常，而後隱匿出現不自主的運動，多涉及面部，可伴有構音障礙和吞嚥困難，不自主運動更爲唐突、暴發，跳動樣和抽動樣，與亨廷頓病的舞蹈樣運動、非刻板模式不同，有些兒童出現肌張力低下，癡呆則罕見。首次發病後持續時間不超過6個月，但25%的患者在發病2年後有復發。部分患者可以伴隨出現風溼熱、心肌炎和關節炎，血沉快或抗鏈球菌溶血親“O”滴度可增高。影像學檢查無異常改變。早期可以應用青黴素和激素治療治療，但不能縮短舞蹈病的自然病程。
17.3 神經棘紅細胞病
神經棘紅細胞病是一種伴隨中樞神經系統和周圍神經損害的隱性遺傳性疾病，其特徵爲進行性神經退行性變，伴舞蹈樣動作及棘形紅細胞增增多。根據遺傳方式分爲常染色體隱性或顯性遺傳的舞蹈病-棘形紅細胞增增多增多症，以及 X-連鎖Mcleod綜合徵兩種類型。臨牀表現與亨廷頓病有許多共同特點。此症多於15～35歲、以肢體和軀幹的舞蹈以及口面運動障礙開始發病，也可以出現肌張力不全和帕金森綜合徵的表現，常合併周圍神經病。運動障礙持續進行導致病殘，於50～70歲死亡。患者可以出現嚴重的行爲障礙和情緒改變，但癡呆不明顯。頭顱CT檢查顯示紋狀體萎縮，特別是尾狀核頭部萎縮最明顯。血塗片檢查發現外周血的紅細胞爲棘紅細胞。血清肌酸磷酸激酶和乳酸脫氫酶含量可增高。肌電圖和肌肉活檢有神經原性肌萎縮。神經病理檢查和亨廷頓病相似，尾狀核和殼核萎縮，小細胞消失、大神經元保存，但沒有泛素和亨廷素陽性的神經細胞核內包涵體。臨牀上，神經棘紅細胞增增多增多增多症與亨廷頓病的區別是：隱性遺傳、無明顯癡呆、有周圍神經病和神經元性肌萎縮、棘紅細胞增增多、病理改變沒有亨廷素陽性的神經細胞核內包涵體。
17.4 其他類型的舞蹈病
藥物性遲發性運動障礙出現在精神病患者長期應用精神阻滯藥後，最顯著的動作累及口和舌，但手、腿、軀幹和呼吸肌也可發生舞蹈手足徐動症，智能障礙僅出現在部分患者的晚期。此病的診斷主要依靠長期應用精神阻滯藥的藥物史。妊娠性、血管疾病、甲狀腺功能亢進、系統性紅斑狼瘡、狼瘡抗凝固綜合徵、紅細胞增多症可以出現舞蹈症表現，這些疾病均存在相應的內科表現，注意觀察相關的內科症狀其鑑別診斷不困難。
18 亨廷頓病的治療
目前沒有任何藥物可以改變亨廷頓病的自然病程，但可以採取措施改善臨牀症狀、減少舞蹈樣動作。治療集中在對心理與神經徵候兩方面的症狀治療，同時進行必要的支持治療。要讓患者及可能得病者樹立信心，相互幫助，建成富有樂觀主義的家庭。
亨廷頓病患者腦內γ-氨酪酸（GABA）減少，膽鹼能活動受抑制，而多巴胺活動過度，可選用對抗多巴胺能藥物或多巴胺受體抑制劑。
18.1 對抗多巴胺能藥物或多巴胺受體抑制劑
丁酰苯類藥物中的氟哌啶醇和吩噻嗪類藥物氯丙嗪、奮乃靜等是主要治療藥物，可以阻滯多巴胺受體。苯酰胺類藥物如硫必利（泰必利）有抗多巴胺能的作用，3次/d，100mg/次。
18.2 提高膽鹼的含量
毒扁豆礆抑制中樞膽鹼酯酶的活性，阻止膽鹼的降解，可改善舞蹈樣運動。
18.3 增加中樞神經系統的γ-氨酪酸（GABA）含量
異煙肼是γ-氨基丁酸轉移酶的抑制劑，可能使中樞的γ-氨酪酸（GABA）含量升高，使有些患者有輕到中度的進步。一般劑量爲10～20mg/kg，每一療程用藥時間4個月～1年；同時應用維生素B6效果更好。
18.4 癡呆症狀治療
目前還沒有很好的藥物。但精神症狀通過藥物治療可以獲得改善。可用阿米替林、多塞平（多慮平）改善患者的抑鬱症狀。對暴躁和憤怒暴發時可用氟哌啶醇和碳酸鋰聯合治療。
18.5 神經細胞移植或胚胎紋狀體組織的移植
尚處於探索之中，是否有效還不能確定。
18.6 其他治療
可配合應用神經系統促代謝藥物、維生素類和能量合劑等。抗自由基治療、抗氧化和抗細胞興奮毒性治療可能也具有一定的療效。此外加強肢體功能訓練和進行心理治療也可以獲得良好的療效。