3 別名
強安定藥,神經阻滯劑
5 分類
目前臨牀上較常用的抗精神病藥按化學結構可分爲五類。 (1)吩噻嗪類是最早合成的抗精神病藥物,臨牀應用較廣,藥物品種較多,但作用類同。(2)丁酰苯類本類藥的化學結構與吩噻嗪類不同,但抗精神病作用很強,已被普遍採用。(3)硫雜蒽類。(4)蘿芙木生物鹼類僅利血平用於精神科臨牀。因療效不突出,副作用較多,現已較少用。(5)其它類常用的有氯氮平、舒必利、舒多普利、氯噻平及嗎啉啶醇等。
目前抗精神病藥物分爲第一代抗精神病藥物和第二代抗精神病藥物,見表1。
5.1 第一代抗精神病藥物
又稱典型(經典、傳統)抗精神病藥物,指主要作用於中樞多巴胺D2受體的藥物,具有受體阻斷作用。其他藥理作用包括對α1和α2腎上腺素受體、毒蕈鹼M1受體、組胺H1受體等的阻斷作用。藥物對幻覺、妄想、思維障礙、行爲紊亂、興奮、激越、緊張症候羣等症狀治療有效。常用的藥物有以下幾種。
口服給藥:小劑量開始,緩慢加量,急性期治療有效劑量爲200~600mg/d,常用有效劑量爲400mg/d。維持治療劑量可酌減。
注射給藥:當患者處於嚴重精神病狀態,或高度精神運動興奮時可肌內注射25~50mg或靜脈注射(以生理鹽水或5%葡萄糖液40ml稀釋)或以5%葡萄糖鹽水靜脈滴注。每日注射1~2次,療程視病情而定,一般1~2周。一般可與等量異丙嗪混合注射。一俟患者安靜合作即改口服給藥。療程限2周。
常見不良反應爲過度鎮靜、體位性低血壓、心動過速、抗膽鹼能樣反應、錐體外系反應等。
(2)氟哌啶醇:可口服或注射給藥。
口服給藥:小劑量開始,緩慢加藥,有效劑量爲6~20mg/d,根據患者反應及耐受性可適當加量。
肌內注射氟哌啶醇可控制精神運動性興奮。一般每次注射5~10mg。每日注射3次左右。
常見不良反應主要爲錐體外系症狀,表現帕金森樣運動障礙、靜坐不能、急性肌張力障礙及遲發性運動障礙。
(3)舒必利:可口服和注射給藥。
口服給藥:有效劑量爲800~1600mg/d,常用劑量爲1200mg/d。宜從小劑量開始,緩慢加到治療量。舒必利鎮靜作用不明顯,不宜晚上服用。小劑量200~600mg/d對焦慮抑鬱可能有效。
靜脈滴注200~600mg/d,連續1~2周,有較好的緩解緊張症症狀的療效。主要不良反應是長期治療中的溢乳及閉經等內分泌障礙。
(4)奮乃靜:主要爲口服給藥。有效劑量爲20~60mg/d,常用治療量30~40mg/d,應小劑量開始,緩慢加到治療量。維持治療劑量20mg/d左右。主要不良反應是錐體外系運動障礙。
(5)長效製劑:包括氟奮乃靜癸酸癸酸酯(每2周25mg)、哌普噻嗪棕櫚酸酯(每2周50mg或每4周100mg)、氟哌啶醇癸酸癸酸癸酸酯(每2周50mg或每4周100mg)、氯哌噻噸癸酸癸酸酯(每2周200mg)及口服長效製劑五氟利多(每週40~120mg,維持治療量爲每週20~40mg)。長效製劑主要適用於治療不合作者或長期維持治療依從性不好者。
主要不良反應爲錐體外系運動障礙。老年及兒童患者不宜使用長效製劑。
5.2 第二代抗精神病藥物
與第一代藥物相比,這些藥物具有多巴胺D2/5-羥色胺(5-HT2)受體阻斷作用,且對中腦邊緣系統腦區具有選擇性作用。第二代抗精神病藥物又可分爲5-HT/DA阻斷藥和多受體作用藥物。治療中除對患者精神病的陽性症狀與第一代藥物等效外,並對陰性症狀、衝動興奮、情感症狀和認知功能損害等多維症狀也有療效。較之第一代藥物,錐體外系症狀、遲發性運動障礙、催乳素水平升高所致的溢乳、閉經、性功能障礙等的發生率較低,一般不引起繼發性陰性症狀。常用藥物有以下幾種。
(1)氯氮平:爲多受體作用的藥物,口服給藥,治療劑量200~600mg/d,常用有效劑量爲400mg/d。
常見不良反應爲:流涎、心動過速、體重增加、體位性低血壓,偶見血壓升高,周圍及中樞抗膽鹼能樣反應如便祕、排尿障礙、意識障礙等,與劑量相關的痙攣發作。嚴重不良反應爲粒細胞缺乏,須定期監測血象。氯氮平減量和停藥宜緩慢,否則容易發生寒戰、震顫、運動障礙、吞嚥時哽噎以及意識障礙等症狀。引發非胰島素依賴型糖尿依賴型糖尿依賴型糖尿病(2型糖尿病)已有報道。
(2)利培酮:主要作用於5-HT2和D2受體。治療劑量2~8mg/d,常用量4mg/d左右。
常見不良反應是與劑量相關的錐體外系症狀和催乳素水平升高引發的閉經、溢乳和性功能障礙、體重增加等。
(4)奎硫平:爲多受體作用藥物,口服給藥,治療劑量300~750mg/d,常用有效量450mg/d左右。常見不良反應爲嗜睡、頭暈、體位性低血壓。錐體外系症狀、催乳素水平升高和體重增加的發生率較低。
(5)阿立哌唑:主要作用於DA和5-HT受體,對D2和5-HT1A受體的部分激動,爲本藥獨特的藥理特點。治療劑量10~30mg/d,口服。常見不良反應爲錐體外系症狀。
8 藥代動力學
抗精神病藥以脂溶性爲多,具較高的表面活性,易於腸道吸收,也易於通過血腦屏障,進入大腦。但口服後,75%以上先在肝內代謝破壞,因此能抵達腦部的藥物比例不高,而注射給藥,所需治療劑量便低得多,約爲口服時的1/4~1/3。它們的代謝產物種類甚多,如氯丙嗪的代謝物便達160種以上,其中有些具治療作用,有些則無治療作用,這些造成藥物血液濃度監測的困難。藥物進入體循環後,有相當比例分佈並貯存於體內各種部位的脂肪組織之中,以後再緩慢釋放入血,因此,停藥後1~2個月內仍可在血液中測出藥物的存在。排泄以經腎臟由尿排出爲主,少量從膽汁、糞便及乳汁中排出。
9 藥理作用
抗精神病藥的藥理作用相當廣泛,對神經系統的作用部位從大腦皮層直至神經肌肉接頭,主要作用於腦幹網狀激活系統,邊緣系統及下視丘。此外對循環、消化內分泌和皮膚等系統也有影響。在神經遞質方面有抗多巴胺、抗去甲腎上腺素、抗血清素、抗膽鹼及抗組織胺等作用。
抗精神病藥的主要治療作用與其抗多巴胺作用有關,臨牀實踐表明抗精神病藥治療劑量的大小與其對多巴胺受體阻斷作用呈線性相關。中樞神經系統內有多種多巴胺受體存在,抗精神病藥的治療作用主要是阻斷了D2受體,影響了多巴胺的中腦—大腦皮質通路和中腦—邊緣系統通路的結果。而對結節—漏斗系統通路的影響可導致內分泌和代謝的改變;對黑質紋狀體通路的影響導致錐體外系的副反應。儘管阻滯多巴胺受體假說似被公認,但仍缺乏充分的直接證據。
藥物的鎮靜作用和控制精神運動性興奮的作用與去甲腎上腺素的阻斷有關。此外,其治療作用還可能與藥物對N—甲基轉移酶的抑制,對需要K+、Na+離子激活的ATP酶的抑制及其對生物膜或膜泵的作用等有關。
[臨牀應用]
抗精神病藥物的主要適應症爲精神分裂症,特別適用於具興奮躁動、幻覺、妄想、奇特的思維和行爲等症狀的病人,對於表現情感淡漠、孤獨退縮、缺乏意志要求和思維貧乏等症的病人,雖亦有效,但效果不太理想。此外,還可用以治療躁狂症、伴有幻覺和妄想的抑鬱症、反應性精神病和其他急性精神病。因軀體疾病或腦部病變所致的症狀性或器質性精神病,若無禁忌症,亦可用本類藥物對症治療。一般而言,不宜用以治療神經症。
10 毒副作用
抗精神病藥可產生許多方面的副作用,可因藥物種類、劑量或患者的個體不同而異,但多數具有共同的副作用,有的在用藥後短期內出現,也有的在長期用藥後出現。
1.藥物的抗膽鹼能和抗腎上腺素能作用引起的副作用有口乾、視力模糊、便祕、尿瀦留、心率加快、肥胖子,月經紊亂及泌乳等。
2.神經系統症狀:以錐體外系症狀爲突出。短期服藥即可出現急性肌張力不全、靜坐不能和類巴金森綜合徵;長期服藥可致遲發性運動障礙。
①急性肌張力不全:多見於青少年,特別是帶有氟基的抗精神病藥尤易引起,多在服藥數日內發生,表現爲眼、面、口、頸、軀幹肌的局部性肌痙攣所致的怪異表現,常見的有動眼危象、頸面徵等。肌注氫溴酸東莨菪鹼0.3~0.5mg後,症狀可迅速緩解。
②靜坐不能:發生率達20~40%,以中年女性爲多,且多發生於用藥的第2~3周,表現有煩躁不安,不能靜坐或靜臥、反覆走動或原地踏步走,可伴有不自主運動。治療同急性肌張力不全,亦可試用安定或心得安。
③類巴金森綜合徵:十分常見,以女性和老年患者易發生,以動作緩慢或者運動不能、靜止性震顫及肌張力增高爲特徵。抗膽鹼能藥物有效。以上症狀是可逆性的,如停藥或減藥後可消失。
④遲發性運動障礙:系長期大劑量服藥抗精神病藥引起的特殊而持久的錐體外系反應,一般在服藥3個月纔可能發生,發生率爲15%~40%,女性多於男性患者。最常見的爲口一舌一頰三聯症(BLM綜合徵)重者可致構音不清、影響進食。亦可表現爲肢體的不自主搖擺、舞蹈指劃樣動作、手足徐動或四肢和軀幹的扭轉等。治療困難,除加強預防外,早期發現、早期處理尤爲重要,有人使用左旋多巴作“脫敏”治療,短期內症狀加重,2~3周後停用,症狀逐漸好轉。目前尚無有效措施。
3.皮膚症狀:爲過敏所致常發生於治療的第1~4周,一般表現爲紅色丘疹,開始於手與面等暴露部位,亦可擴及軀幹,呈對稱性分佈,嚴重者發生皰疹,剝脫性皮炎、皮膚糜爛等。應立即停藥。
4.肝損害:氯丙嗪等所致的膽汁鬱性黃疸的發生率約爲0.1%左右。無黃疸性肝炎較之更爲常見。系過敏所致,停藥1~2周可恢復,臨牀上應與傳染性肝炎相鑑別。
5.消化系統症狀:藥物引起平滑肌肌張力降低。可致麻痹性腸硬阻,於長期過量服藥時易發生。
6.心血管系統症狀:體位性低血壓較常見,多見於治療初期,尤其是用藥後第一週,與藥物阻斷了外周α腎上腺素受體有關。心動過速和心電圖異常頗爲常見,主要表現爲S—T段壓低、Q—T延長、T波增寬或倒置等,少數患者出現心律不齊或傳導阻滯,宜停藥並作對症處理。
7.造血系統的副作用較少見,藥物所致粒細胞減少症的發生率爲0.1%~0.7%,以氯氮平所致的比率爲高,屬變態免疫反應。早期診斷,及時處理,預後多數良好,嚴重者而又處理不當者可能造成死亡。
8.其它:惡性綜合症是一種嚴重的副作用。多爲大量服藥後出現,表現有高熱,震顫,肌強直,吞嚥困難等錐體外系症狀,心動過速、出汗,排尿困難、血壓波動等植物神經症狀,部分患者伴有意識障礙。病程急劇,處理不當可致形象化。姜佐寧(1988)報告抗精神病藥治療期內猝死佔同期住院死亡總數的3.9%,其中各種原因造成的機械性窒息約佔1/3。但有些患者的突然死亡,屍體解剖卻未發現致死病因。
11 不良反應及處理
①類帕金森綜合徵:常見齒輪樣肌張力增高,表現動作緩慢、面具臉、震顫等。處理:減量、並服鹽酸苯海索(安坦),必要時換藥。
②急性肌張力障礙:表現扭轉痙攣、角弓反張、斜頸、下頜假脫臼和動眼危象等。處理:發作時肌內注射適量東莨菪鹼;減量或停用。
B.苯二氮類藥物,如阿普唑侖0.4mg,3/d或適量。
D.必要時減量或換藥。
④遲發性運動障礙(tardive dyskinesia,TD):多見於長期服用抗精神病藥物治療中。
A.表現:不自主的、有節律的刻板動作或運動,緊張不安時加重,睡眠時消失。如口-舌-頰三聯症、舞蹈樣運動、捻丸樣動作、拋物樣動作。或表現爲肌張力不協調性的托腮、叉腰、凸肚、拖步;或古怪姿勢、前後扭動等。
B.處理:緩慢減量或停藥;對症處理;神經營養支持療法;換用第二代抗精神病藥物,如氯氮平、奧氮平、奎硫平等。
①表現:口乾、便祕,嚴重者可致腸梗阻,排尿困難甚至尿瀦留,視物模糊、心動過速等。可發生阿托品樣精神病,譫妄,認知功能受損。
②處理:輕者對症處理,適當減量;重者須停藥並對症處理。
(3)過敏反應
②處理:抗過敏治療,停用、換藥。
(4)藥源性惡性症狀羣(neuroleptic malignant syndrome,NMS):較少見。
①表現:高熱、意識障礙,可致昏迷、肌緊張、抽搐、癲癇發作,大汗淋漓、流涎、心動過速、呼吸血壓不穩等。實驗室檢查可見白細胞升高、磷酸肌酸酶活性升高,血鐵、鎂、鈣含量下降。
②處理:停藥;對症處理,降溫、防痙、給氧,監護心、肝、肺、腎功能;支持療法,給予大劑量胞二磷膽鹼或DA激動藥溴隱亭。如上述處理效果不顯,可選用電休克治療。
(5)粒細胞缺乏
①表現:白細胞(WBC)總數低於2×109/L,中性粒細胞少於1×109/L(0.5),前期可表現爲WBC總數及中性粒細胞減少。
②處理
A.停藥。
D.升白細胞藥。
E.支持療法等。
(6)猝死:指在抗精神病藥物治療中突然死亡,生前無致死性疾病,死後屍檢找不出致死原因。
①表現:患者突然昏厥,猝倒,抽搐,發紺,心跳、呼吸驟停,瞳孔散大,反射消失。
②處理:復甦搶救;復甦成功後注意腦缺氧、腦水腫的防治,糾正酸中毒;防痙攣、防感染等。
(7)體位性低血壓:常見於用藥初期,於改變體位時血壓下降,易摔倒。
處理:平臥牀上,監測血壓,必要時支持療法,如有摔倒,注意外傷情況。預防爲主,小劑量治療開始,緩慢加藥,告之患者改變體位時動作放慢,扶持下活動。
12 注意事項
嚴重的心血管疾病、肝臟疾病、腎臟疾病、急性感染和以往有同種藥物過敏史者,禁用抗精神病藥。甲狀腺功能減退、腎上腺皮質功能減退症、重症肌無力等亦爲本類藥物的禁忌症。白細胞減少症、青光眼病人、老年人和孕婦均應慎用。
3.小劑量開始,緩慢加到有效量。療程宜充足。儘量避免驟然減量、停藥和快速換藥。如首選藥物充分治療後無效或不耐受,可緩慢減量或停用原藥,緩慢換用其他藥物,兩藥可重疊應用1~2周。必要時可合併用藥,以不同種類藥物合用爲宜。
4.藥物選擇及劑量,應根據診斷、症狀、患者的特徵和臨牀效應,注意個體化。
5.過量中毒多見於自殺患者和老人、兒童誤服。主要臨牀表現爲中樞神經系統抑制,可從嗜睡到昏迷、心律失常、Q-T間期延長、瞳孔縮小、抽搐、癲癇發作等。
處理:採取藥物中毒搶救步驟,即保持呼吸道通暢、洗胃、導瀉與吸附、吸氧、輸液和利尿、解毒保肝、防痙攣、防感染,必要時可給予中樞興奮藥。
6.抗精神病藥物治療中定期評價療效,注意觀察,記錄藥物不良反應,採取對應措施,定期進行各項實驗室檢查,如血、尿常規,肝腎功能,心電圖,必要時腦電圖檢查。
7.適時調整治療方案。