2 基本信息
《新型抗腫瘤藥物臨牀應用指導原則（2021年版）》由國家衛生健康委辦公廳於2021年12月20日《國家衛生健康委辦公廳關於印發新型抗腫瘤藥物臨牀應用指導原則（2021年版）的通知》印發，通知要求各省、自治區、直轄市及新疆生產建設兵團衛生健康委認真組織學習，並貫徹執行。
3 發佈通知
國家衛生健康委辦公廳關於印發新型抗腫瘤藥物臨牀應用指導原則（2021年版）的通知
國衛辦醫函〔2021〕612號
各省、自治區、直轄市及新疆生產建設兵團衛生健康委：
爲進一步規範新型抗腫瘤藥物臨牀應用，我委組織國家衛生健康委合理用藥專家委員會牽頭對《新型抗腫瘤藥物臨牀應用指導原則（2020年版）》進行修改完善，制定了《新型抗腫瘤藥物臨牀應用指導原則（2021年版）》（可在國家衛生健康委網站“醫政醫管”欄目下載）。現印發你們，請認真組織學習，並貫徹執行。
國家衛生健康委辦公廳
2021年12月20日
4 全文
新型抗腫瘤藥物臨牀應用指導原則（2021年版）
4.1 第一部分 新型抗腫瘤藥物臨牀應用基本原則
爲規範新型抗腫瘤藥物臨牀應用，提高腫瘤治療的合理用藥水平，保障醫療質量和醫療安全，維護腫瘤患者健康權益，特制定新型抗腫瘤藥物臨牀應用指導原則。本指導原則涉及的新型抗腫瘤藥物是指小分子靶向藥物和大分子單克隆抗體類藥物。
抗腫瘤藥物的應用涉及臨牀多個學科，合理應用抗腫瘤藥物是提高療效、降低不良反應發生率以及合理利用衛生資源的關鍵。抗腫瘤藥物臨牀應用需考慮藥物可及性、患者治療意願和疾病預後等三大要素。抗腫瘤藥物臨牀應用是否合理，基於以下兩方面：有無抗腫瘤藥物應用指徵；選用的品種及給藥方案是否適宜。
4.1.1 一、病理組織學確診後方可使用
只有經組織或細胞學病理確診、或特殊分子病理診斷成立的惡性腫瘤，纔有指徵使用抗腫瘤藥物。單純依據患者的臨牀症狀、體徵和影像學結果得出臨牀診斷的腫瘤患者，沒有抗腫瘤藥物治療的指徵，經多學科會診不適宜手術或活檢的病例除外。但是，對於某些難以獲取病理診斷的腫瘤，如胰腺癌、妊娠滋養細胞腫瘤等，其確診可參照國家相關指南或規範執行。
4.1.2 二、靶點檢測後方可使用
現代抗腫瘤藥物的一個顯著特徵，是出現一批針對分子異常特徵的藥物——即靶向藥物。最具代表性的藥物是針對表皮生長因子信號通路異常的酪氨酸激酶抑制劑。目前，根據是否需要做靶點檢測，可以將常用的小分子靶向藥物和大分子單克隆抗體類藥物分爲兩大類（表1）。具體的檢測靶點詳見各章節。
病種 | ||
克唑替尼 阿來替尼 恩沙替尼 | 貝伐珠單抗 安羅替尼 帕博利珠單抗*# 阿替利珠單抗*# | |
貝伐珠單抗 | ||
胃腸間質瘤 | ||
貝伐珠單抗 | ||
骨髓增殖性疾病 | ||
尿路上皮癌 | ||
安羅替尼 | ||
安羅替尼 | ||
安羅替尼 | ||
安羅替尼 | ||
頭頸部鱗狀細胞癌 | ||
卵巢癌（一線維持） | ||
卵巢癌（多線復發治療） |
#：帕博利珠單抗單藥使用、阿替利珠單抗單藥使用前需檢測PD-L1表達。
對於明確作用靶點的藥物，須遵循靶點檢測後方可使用的原則。檢測所用的儀器設備、診斷試劑和檢測方法應當經過國家藥品監督管理部門批准，特別是經過伴隨診斷驗證的方法。不得在未做相關檢查的情況下盲目用藥。
4.1.3 三、嚴格遵循適應證用藥
抗腫瘤藥物的藥品介紹是抗腫瘤藥物臨牀應用的法定依據，其規定的適應證經過了國家藥品監督管理部門批准。抗腫瘤藥物臨牀應用須遵循藥品介紹，不能隨意超適應證使用。在抗腫瘤藥物臨牀應用過程中，發現新的具有高級別循證醫學證據的用法但藥品介紹中未體現的，醫療機構和醫務人員可及時向藥品生產廠商反饋，建議其主動向國家藥品監督管理部門申報，及時更新相應藥品介紹，以保證藥品介紹的科學性、權威性，有效指導臨牀用藥。特別是有條件快速批准上市的藥品，更應當保證藥品介紹的時效性。
4.1.4 四、體現患者治療價值
現代臨牀腫瘤學高度重視惡性腫瘤患者的治療價值。其核心思想是，在相同治療成本前提下，使患者獲得更長的生存時間和更好的生活質量。在抗腫瘤藥物臨牀應用中，應當充分考慮抗腫瘤藥物的成本-效果比，優先選擇具有藥物經濟學評價優勢證據的品種。
4.1.5 五、特殊情況下的藥物合理使用
隨着癌症治療臨牀實踐的快速發展，目前上市的抗腫瘤藥物尚不能完全滿足腫瘤患者的用藥需求，藥品介紹也往往滯後於臨牀實踐，一些具有高級別循證醫學證據的用法未能及時在藥品介紹中明確規定。在尚無更好治療手段等特殊情況下，醫療機構應當制定相應管理制度、技術規範，對藥品介紹中未明確、但具有循證醫學證據的藥品用法進行嚴格管理。特殊情況下抗腫瘤藥物的使用權應當僅限於三級醫院授權的具有高級專業技術職稱的醫師，充分遵循患者知情同意原則，並且應當做好用藥監測和跟蹤觀察。
特殊情況下抗腫瘤藥物循證醫學證據採納根據依次是：其他國家或地區藥品介紹中已註明的用法，國際權威學協會或組織發佈的診療規範、臨牀診療指南，國家級學協會發布的經國家衛生健康委員會認可的診療規範、臨牀診療指南和臨牀路徑等。
4.1.6 六、重視藥物相關性不良反應
抗腫瘤藥物的相關性毒副作用發生率較高，也容易產生罕見的毒副作用，因此抗腫瘤藥物不良反應報告尤爲重要。醫療機構應當建立藥品不良反應、藥品損害事件監測報告制度，並按照國家有關規定向相關部門報告。醫療機構應當將抗腫瘤藥物不良反應報告納入醫療質量考覈體系，定期分析和報告抗腫瘤藥物不良反應的動態和趨勢。臨牀醫師和臨牀藥師應當密切隨訪患者的用藥相關毒性，並及時上報不良反應，尤其是嚴重的和新發現的不良反應。
4.2 第二部分 各系統腫瘤的藥物臨牀應用指導原則
4.2.1 呼吸系統腫瘤用藥
4.2.1.1 一、吉非替尼 Gefitinib
適應證：表皮生長因子受體（EGFR）基因具有敏感突變的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）。
合理用藥要點：
1.用藥前必須明確有經國家藥品監督管理局（NMPA）批准的EGFR基因檢測方法檢測到的EGFR敏感突變。
2.腫瘤組織和血液均可用於EGFR基因突變檢測，但組織檢測優先。本條標準也適用於其他小分子酪氨酸激酶抑制劑。
3.治療期間因藥物毒性不可耐受時，可在同一代藥物之間替換，如疾病進展則不能在同一代藥物之間替換。
4.治療過程中影像學顯示緩慢進展但臨牀症狀未發生惡化的患者，可以繼續使用原藥物；顯示寡進展或中樞神經系統進展患者，可以繼續使用原藥物加局部治療；對於廣泛進展的患者，建議改換爲其他治療方案。本條標準也適用於其他小分子酪氨酸激酶抑制劑。
5.用藥期間必須注意常見的皮膚黏膜反應和腹瀉；應特別注意間質性肺炎、肝臟毒性和眼部症狀的發生。
6.藥物相互作用劑量調整：（1）CYP3A4強誘導劑：如果未出現重度藥物不良反應，吉非替尼日劑量可增加至500mg，中止強效CYP3A4誘導劑給藥後7天，重新開始吉非替尼250mg給藥。（2）CYP3A4抑制劑：強效CYP3A4抑制劑（如酮康唑和伊曲康唑）能降低吉非替尼代謝，增加其血漿濃度。吉非替尼與強效CYP3A4抑制劑合併用藥時，應監測不良反應。
※7.在某些腫瘤急症的情況下如腦轉移昏迷或呼吸衰竭，在充分知情的情況下，對不吸菸的肺腺癌患者，可考慮在驅動基因不明的情況下儘快用藥。一旦病情緩解，必須補充進行EGFR突變的組織或血液檢測。（本條標準也適用於其他EGFR酪氨酸激酶抑制劑）
4.2.1.2 二、厄洛替尼 Erlotinib
適應證：EGFR基因具有敏感突變的局部晚期或轉移性NSCLC。
合理用藥要點：
1.用藥前必須明確有經國家藥品監督管理局批准的EGFR基因檢測方法檢測到的EGFR敏感突變。
2.有腦轉移的EGFR基因突變的NSCLC患者和21外顯子L858R置換突變陽性晚期NSCLC患者，可選擇厄洛替尼聯合貝伐珠單抗治療。
3.厄洛替尼單藥用於NSCLC的推薦劑量爲150mg/d，至少在飯前1小時或飯後2小時服用。
4.用藥期間必須注意常見的皮膚黏膜反應和腹瀉。應特別注意間質性肺炎、肝功能異常和眼部症狀的發生。
5.避免與CYP3A4強抑制劑或強誘導劑聯合使用。避免厄洛替尼與能顯著且持續升高胃液pH值的藥物合用。
※7.美國FDA批准厄洛替尼與吉西他濱聯合用於局部晚期、無法切除或轉移性胰腺癌的一線治療，目前國內尚未獲批此適應證，可在與患者充分溝通的情況下使用。用法爲l00mg，每天一次。
4.2.1.3 三、埃克替尼 Icotinib
適應證：
2.Ⅱ～ⅢA期伴有EGFR基因敏感突變NSCLC的術後輔助治療。
合理用藥要點：
1.用藥前必須明確有經國家藥品監督管理局批准的EGFR基因檢測方法檢測到的EGFR敏感突變。
2.EGFR基因敏感突變的Ⅱ～ⅢA期NSCLC患者完全腫瘤切除術後推薦埃克替尼輔助治療。
3.常規劑量是125mg/次，每天三次，對於21外顯子L858R置換突變陽性晚期NSCLC患者，可以使用250mg/次，每天三次。
4.有腦轉移的EGFR基因突變的NSCLC患者，可優先選擇埃克替尼。
5.不良反應主要爲常見的1～2級皮疹和腹瀉，應特別關注間質性肺炎的發生。
6.埃克替尼主要通過CYP450系統的CYP2C19和CYP3A4代謝，對CYP2C9和CYP3A4有明顯的抑制作用，與上述兩種代謝酶誘導劑和底物藥物合用時應注意潛在的藥物相互作用。
4.2.1.4 四、阿法替尼 Afatinib
適應證：
1.具有EGFR基因敏感突變的局部晚期或轉移性NSCLC，既往未接受過EGFR酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）治療。
2.含鉑化療期間或化療後疾病進展的局部晚期或轉移性鱗狀組織學類型的NSCLC。
合理用藥要點：
1.一線治療EGFR基因敏感突變的晚期NSCLC患者，用藥前必須明確有經國家藥品監督管理局批准的EGFR基因檢測方法檢測到的EGFR基因敏感突變。
2.雖然藥品介紹顯示阿法替尼不需進行基因檢測可用於二線治療含鉑化療期間或化療後進展的晚期肺鱗狀細胞癌患者，但仍然不推薦用於EGFR基因突變陰性的患者。
4.推薦劑量爲40mg，每天一次，可根據患者耐受性進行劑量調整，劑量調整方案見表2。
a美國國立癌症研究所（NCI）不良事件通用術語標準4.0版。
b發生腹瀉時，應立即使用抗腹瀉藥物（如洛哌丁胺），並且對於持續腹瀉的情況應繼續用藥直到腹瀉停止。
c腹瀉＞48小時和/或皮疹＞7天。
d如果患者不能耐受每天20mg，應考慮永久停用本品。
5.對於臨牀醫生評價爲耐受性差的患者，可使用30mg作爲推薦劑量。
6.阿法替尼不應與食物同服，應當在進食後至少3小時或進食前至少1小時服用。
7.用藥期間必須注意腹瀉、皮膚相關不良反應、間質性肺炎等不良事件。
8.如需要使用P-糖蛋白抑制劑，應採用交錯劑量給藥，儘可能延長與阿法替尼給藥的間隔時間。P-糖蛋白抑制劑應在阿法替尼給藥後間隔6小時（P-糖蛋白抑制劑每天兩次給藥）或12小時（P-糖蛋白抑制劑每天一次給藥）給藥。
9.阿法替尼不通過CYP酶系代謝，體外實驗研究顯示與CYP抑制劑或誘導劑聯用時，對阿法替尼的暴露量無明顯影響。
10.本品含有乳糖，患有罕見遺傳性半乳糖不耐症、乳糖酶缺乏症或葡萄糖-半乳糖吸收不良的患者不應服用此藥品。
4.2.1.5 五、達可替尼 Dacomitinib
適應證：單藥用於EGFR19外顯子缺失突變或21外顯子L858R置換突變的局部晚期或轉移性NSCLC患者的一線治療。
合理用藥要點：
1.用藥前必須明確有經國家藥品監督管理局批准的EGFR基因檢測方法檢測到的EGFR19外顯子缺失突變或21外顯子L858R置換突變陽性的患者。
2.對於21外顯子L858R置換突變陽性患者，優先推薦達可替尼。
3.建議患者接受本藥物治療直到疾病進展或出現無法耐受的毒性。
4.推薦劑量爲45mg口服，每天一次，可與食物同服，也可不與食物同服。對於臨牀醫生評價爲耐受性差的年老體弱患者，起始劑量可從30mg口服、每天一次開始。
5.每天在大致相同的時間服用本品。如果患者嘔吐或漏服一劑，不應追加劑量或補充服用漏服劑量，而應在下一次的服藥時間服用規定劑量。
6.達可替尼常見不良反應爲腹瀉、皮疹、甲溝炎、口腔黏膜炎、皮膚乾燥等。應特別關注間質性肺炎的發生。
7.如果出現不良反應，應根據患者的耐受性，以每次減量15mg的方式逐步降低本品的劑量：（1）首次減量至30mg，每天一次。（2）第二次減量至15mg，每天一次。如果患者不耐受15mg，每天一次的給藥劑量，應該永久停用。在呼吸系統症狀惡化且可能預示間質性肺炎（例如呼吸困難、咳嗽和發熱）的患者中暫時停用本品並立即進行間質性肺炎的診斷。如果確診爲任何級別的間質性肺炎，則永久停用本品。
8.不建議對輕中重度肝功能或輕中度腎功能損傷的患者調整劑量。尚未確定重度腎功能損傷患者的本品推薦劑量。
9.服用本品時，避免同時使用質子泵抑制劑。可使用局部作用的抗酸劑或H2受體拮抗劑代替質子泵抑制劑；必須臨時服用H2受體拮抗劑的情況下，至少提前6小時或滯後10小時後給予本品。
10.服用本品時，避免同時使用CYP2D6底物，因爲CYP2D6底物濃度略微增加可能產生嚴重的或危及生命的毒性。
4.2.1.6 六、奧希替尼 Osimertinib
適應證：
1.用於ⅠB～ⅢA期EGFR基因外顯子19缺失或21外顯子L858R置換突變的NSCLC患者的術後輔助治療，並由醫生決定接受或不接受輔助化療。
2.具有EGFR19外顯子缺失突變或21外顯子L858R置換突變的局部晚期或轉移性NSCLC成人患者的一線治療。
3.既往經EGFR-TKI治療時或治療後出現疾病進展，並且經檢測確認存在EGFR-T790M突變陽性的局部晚期或轉移性NSCLC成人患者的治療。
合理用藥要點：
1.術後輔助用藥或一線用藥前必須明確有經國家藥品監督管理局批准的EGFR基因檢測方法檢測到的EGFR19外顯子缺失突變或21外顯子L858R置換突變陽性的患者。
2.對於既往經EGFR-TKI治療時或治療後出現疾病進展的局部晚期或轉移性患者，用藥前必須明確有經國家藥品監督管理局批准的檢測方法檢測到EGFR-T790M突變。
3.EGFR基因敏感突變的ⅠB～ⅢA期NSCLC患者完全腫瘤切除術後推薦奧希替尼輔助治療。
4.EGFR突變陽性的腦轉移或腦膜轉移患者推薦優先使用奧希替尼。
5.奧希替尼推薦劑量爲80mg口服，每天一次，進餐或空腹時服用均可。根據患者個體的安全性和耐受性，可暫停用藥或減量。如果需要減量，則劑量應減至40mg口服，每天一次。
6.用藥期間必須注意常見的皮膚反應和腹瀉，需注意心電圖QTc間期延長，應特別注意間質性肺炎的發生。
7.避免與CYP3A4強誘導劑、乳腺癌耐藥蛋白底物以及P-糖蛋白底物聯合使用。
4.2.1.7 七、阿美替尼 Almonertinib
適應證：既往經EGFR-TKI治療時或治療後出現疾病進展，並且經檢測確認存在EGFR-T790M突變陽性的局部晚期或轉移性NSCLC成人患者的治療。
合理用藥要點：
1.阿美替尼推薦劑量爲110mg，每天一次口服，空腹或餐後服用均可，整片吞服，不要咀嚼或壓碎。對於無法整片吞嚥藥物和需經鼻胃管喂飼的患者，可將藥片直接溶於不含碳酸鹽的飲用水中完全分散後服用。
2.用藥前必須明確有經國家藥品監督管理局批准的檢測方法檢測到EGFR-T790M突變。
3.阿美替尼常見不良反應爲皮疹、血肌酸磷酸激酶升高和瘙癢等，腹瀉的發生率相對較低。推薦劑量下迄今無間質性肺炎的發生，但仍需在服藥期間注意。
4.避免與CYP3A4強誘導劑和強抑制劑聯合使用，應慎用乳腺癌耐藥蛋白和P-糖蛋白敏感底物的窄治療窗藥物。避免與升高血肌酸磷酸激酶的藥物（如他汀類藥物）聯合使用。
4.2.1.8 八、伏美替尼 Furmonertinib
適應證：既往經EGFR-TKI治療時或治療後出現疾病進展，並且經檢測確認存在EGFR-T790M突變陽性的局部晚期或轉移性NSCLC成人患者的治療。
合理用藥要點：
1.用藥前必須明確有經國家藥品監督管理局批准的檢測方法檢測到EGFR-T790M突變。
2.推薦劑量爲80mg，每天一次空腹口服。
3.伏美替尼常見不良反應爲丙氨酸氨基轉移酶（ALT）和/或天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）升高、心電圖QTc間期延長。需警惕間質性肺炎的發生。
4.避免與CYP3A4強誘導劑或強抑制劑聯合使用。
4.2.1.9 九、克唑替尼 Crizotinib
製劑與規格：膠囊：200mg、250mg
適應證：
1.間變性淋巴瘤激酶（ALK）陽性的局部晚期或轉移性NSCLC患者的治療。
2.ROS1陽性的晚期NSCLC患者的治療。
合理用藥要點：
1.用藥前必須明確有經國家藥品監督管理局批准的檢測方法檢測到的ROS1陽性或者ALK陽性。
2.用藥期間必須注意常見的肝功能異常和視覺異常，在治療開始的最初兩個月應每週檢測一次，之後每月檢測一次患者的肝功能，肝損傷患者應謹慎使用克唑替尼進行治療。
3.推薦劑量爲250mg口服，每天兩次，與食物同服或不同服。如果出現CTCAE（4.0版）3級或4級的不良事件，需按以下方法減少劑量：（1）第一次減少劑量：口服，200mg，每天兩次。（2）第二次減少劑量：口服，250mg，每天一次；如果每天一次口服250mg克唑替尼膠囊仍無法耐受，則永久停服。
4.應避免合併使用CYP3A強抑制劑或CYP3A強誘導劑，如果無法避免合併使用CYP3A強抑制劑，應減少克唑替尼的劑量。應謹慎與中度CYP3A抑制劑合併用藥。克唑替尼膠囊可延長QTc間期，避免合併使用可延長QTc間期的藥物。克唑替尼膠囊可引起心動過緩，避免合併使用可引起心動過緩的藥物。
※5.基於Profile1001研究結果和2021版NCCN指南，克唑替尼適用於cMET14外顯子跳躍突變的晚期NSCLC患者。
4.2.1.10 十、阿來替尼 Alectinib
製劑與規格：膠囊：150mg
合理用藥要點：
1.患者用藥前必須獲得經國家藥品監督管理局批准的檢測方法證實的ALK陽性結果。
2.建議患者接受本藥物治療直到疾病進展或出現無法耐受的毒性。
3.推薦劑量爲600mg，每天兩次，隨餐口服。如出現不良事件，應根據患者耐受性，以每次減量150mg的方式逐步降低本品的劑量：（1）首次減量：450mg，每天兩次。（2）第二次減量：300mg，每天兩次；如果患者不能耐受300mg每天兩次的給藥劑量，應該永久停用。
4.基線時應監測肝功能，包括ALT、AST和總膽紅素，在最初治療的3個月內每兩週監測一次，之後定期進行監測。
5.建議患者報告任何原因不明的肌痛、觸痛或虛弱，評估肌酸磷酸激酶水平，在第一個月治療期間每兩週評估一次，隨後在臨牀上根據患者報告的症狀按需進行評估。
6.確診患有間質性肺炎/非感染性肺炎的患者應立即中斷本品治療，如果沒有發現其他間質性肺炎/非感染性肺炎的潛在病因，則應永久停藥。
7.在服用阿來替尼時及治療停止後至少7天內，應建議患者避免長時間陽光暴曬。此外，應建議患者使用防紫外線A（UVA）/紫外線B（UVB）的廣譜防曬霜和潤脣膏（SPF≥50），防止可能的曬傷。
8.應根據臨牀指徵監測心率和血壓。如果發生無症狀心動過緩，則無需調整劑量；如果患者發生症狀性心動過緩或危及生命的事件，應對合並用藥中已知引發心動過緩的藥物（如降壓藥）進行評估，並依據介紹調整劑量。
9.當阿來替尼與治療指數狹窄的P-糖蛋白或乳腺癌耐藥蛋白底物（如地高辛、達比加羣、甲氨蝶呤）合併用藥時，建議進行適當的監測。
10.阿來替尼與CYP3A誘導劑或抑制劑合併用藥時無需調整劑量。
4.2.1.11 十一、塞瑞替尼 Ceritinib
製劑與規格：膠囊：150mg
合理用藥要點：
1.用藥前必須明確有經國家藥品監督管理局批准的間變性淋巴瘤激酶檢測方法檢測到的ALK陽性。
2.本品的推薦劑量爲每天一次，450mg/次，每天在同一時間口服給藥，藥物應與食物同時服用。根據患者個體的安全性或耐受性，在治療過程中可能需要暫時中斷使用本品或下調劑量，應以150mg的下調幅度逐漸減少本品的日劑量。應注意早期識別藥物不良反應並及早給予標準的支持性治療措施。對於無法耐受每天隨餐服用150mg劑量的患者，應停用本品。
3.用藥期間須注意胃腸道不良反應、肝毒性、間質性肺炎/非感染性肺炎、心律失常、高血糖等不良反應。
4.本品治療期間應避免聯合使用強效CYP3A抑制劑。如果必須同時使用強效CYP3A抑制劑（包括但不限於利托那韋、沙奎那韋、泰利黴素、酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑、奈法唑酮）無法避免，則應將塞瑞替尼的劑量減少約三分之一，並近似爲150mg劑量規格的倍數。當停止給予CYP3A抑制劑後，恢復使用強CYP3A抑制劑之前的給藥劑量。
5.體外研究數據顯示，本品是外排型轉運蛋白P-糖蛋白的底物。如果本品與抑制P-糖蛋白的藥物聯合使用，可能導致本品濃度升高。聯合使用P-糖蛋白抑制劑時應謹慎，並小心監測不良反應。
※6.基於一項發表於JCO的Ⅱ期臨牀研究（NCT01964157），在經化療治療後的ROS1重排的NSCLC患者可選擇塞瑞替尼進行治療。
4.2.1.12 十二、恩沙替尼 Ensartinib
適應證：用於此前接受過克唑替尼治療後進展的或者對克唑替尼不耐受的ALK陽性的局部晚期或轉移性NSCLC患者的治療。
合理用藥要點：
1.用藥前必須明確有經國家藥品監督管理局批准的間變性淋巴瘤激酶檢測方法檢測到的ALK陽性。
2.推薦劑量爲每天一次，每次225mg，每天在同一時間口服給藥，空腹或與食物同服。如果漏服1次，且距下次服藥時間間隔12小時以上，患者應補服漏服的劑量。若治療期間發生嘔吐，患者不應服用額外劑量，但應繼續服用下次計劃劑量。
3.若本品應用中出現3～4級不良反應，需要調整劑量可參考如下原則：本品起始劑量爲225mg，每天一次；首次減量調整爲200mg，每天一次；若仍不能耐受，再一次減量調整爲150mg，每天一次；150mg每天一次仍無法耐受，應停用本品。
4.用藥期間主要不良反應爲一過性藥疹，主要表現爲1～2級皮疹和瘙癢症，患者發生皮疹中位持續時間爲21.5天。除皮疹外常見不良反應爲1～2級ALT/AST升高，以及1～2級胃腸道不適。
5.避免與CYP3A4強誘導劑或強抑制劑聯合使用。
4.2.1.13 十三、貝伐珠單抗 Bevacizumab
適應證：貝伐珠單抗聯合以鉑類爲基礎的化療用於不可切除的晚期、轉移性或複發性非鱗狀細胞NSCLC患者的一線治療。
合理用藥要點：
1.貝伐珠單抗不適用於晚期肺鱗狀細胞癌的治療。
2.有嚴重出血或者近期曾有咯血、腫瘤侵犯大血管的患者不應接受貝伐珠單抗治療。
3.貝伐珠單抗聯合以鉑類爲基礎的化療最多6個週期，隨後給予貝伐珠單抗單藥維持治療或與可用於維持治療的化療藥物如培美曲塞聯合維持治療，直至疾病進展或出現不可耐受的毒性。
4.貝伐珠單抗推薦劑量爲15mg/kg，每3周給藥一次。也可以使用7.5mg/kg，每3周給藥一次。
5.出現以下情況，停止使用貝伐珠單抗：（1）嚴重胃腸道不良反應（胃腸道穿孔、胃腸道瘻形成、腹腔膿腫），內臟瘻形成。（2）需要干預治療的傷口裂開以及傷口癒合併發症。（3）重度出血（例如需要干預治療）。（4）重度動脈血栓事件。（5）危及生命（4級）的靜脈血栓栓塞事件，包括肺栓塞。（6）高血壓危象或高血壓腦病。（7）可逆性後部腦病綜合徵。（8）腎病綜合徵。
6.如果出現以下狀況，需暫停使用貝伐珠單抗：（1）擇期手術前4～6周，手術後至少28天及傷口完全恢復之前。（2）藥物控制不良的重度高血壓。（3）中度到重度的蛋白尿需要進一步評估。（4）重度輸液反應。
※7.在歐盟，貝伐珠單抗聯合厄洛替尼獲批用於EGFR基因具有敏感突變的、不可手術切除的晚期、轉移性或複發性非鱗狀NSCLC患者的一線治療，目前國內尚未獲批此適應證，可在與患者充分溝通的情況下使用。
4.2.1.14 十四、重組人血管內皮抑制素 Endostatin
適應證：本品聯合長春瑞濱/順鉑（NP）化療方案用於治療初治或復治的Ⅲ～Ⅳ期NSCLC患者。
合理用藥要點：
1.重組人血管內皮抑制素與NP方案聯合至4個週期，然後採用本品進行維持治療。本品適用於初治或復治的Ⅲ～Ⅳ期NSCLC患者。
2.如果出現以下狀況，需暫停使用重組人血管內皮抑制素：（1）出現相關心臟毒性反應時，如≥3級或≤2級且毒性反應持續存在。（2）≥3級皮膚過敏反應。
3.重組人血管內皮抑制素主要相關不良事件發生率：基於Ⅳ期研究結果，發生率分別爲：心律失常（0.7%）、心功能下降（0.2%）、出血（0.4%）、過敏反應（0.2%）。
5.有嚴重心臟病或病史者慎用，本品臨牀使用過程中應定期檢測心電圖。
4.2.1.15 十五、安羅替尼 Anlotinib
製劑與規格：膠囊：8mg、10mg、12mg
適應證：
1.本品單藥適用於既往至少接受過2種系統化療後出現進展或復發的局部晚期或轉移性NSCLC患者的治療。對於存在EGFR基因突變或ALK陽性的患者，在開始本品治療前應接受相應的靶向藥物治療後進展、且至少接受過2種系統化療後出現進展或復發。
2.本品單藥適用於既往至少接受過2種化療方案治療後進展或復發的小細胞肺癌患者的治療。
合理用藥要點：
1.使用安羅替尼前無需進行基因檢測，但對於存在EGFR基因突變或ALK融合陽性的患者，在開始安羅替尼治療前應接受相應的標準靶向藥物治療後進展、且至少接受過2種系統化療後出現進展或復發。
2.中央型肺鱗狀細胞癌或具有大咯血風險的患者、重度肝腎功能損傷的患者禁用。
3.安羅替尼有增加發生出血事件和發生血栓/栓塞事件的風險，因此，具有出血風險、凝血功能異常的患者、具有血栓/卒中病史的患者以及服用抗凝藥物及相關疾病的患者應慎用。
4.推薦劑量爲每次12mg，每天一次，早餐前口服，連續服藥2周，停藥1周，即3周爲一個療程。使用過程中要密切監測不良反應，並根據不良反應程度，在醫師指導下調整劑量。
5.用藥期間應密切關注高血壓的發生，常規降壓藥物可有效控制患者血壓，如噻嗪類利尿劑，血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）等（鑑於藥物相互作用，對ACEI類不能控制的高血壓可酌情選擇鈣離子拮抗劑）。
6.避免與CYP1A2和CYP3A4的強抑制劑和強誘導劑聯用。
4.2.1.16 十六、依維莫司Everolimus
適應證：無法手術切除的、局部晚期或轉移性的、分化良好的、進展期非功能性胃腸道或肺源神經內分泌瘤成人患者。
合理用藥要點：
1.本品的推薦劑量爲10mg，每天一次口服給藥，在每天同一時間服用。
2.用一杯水整片送服本品片劑，不應咀嚼或壓碎。對於無法吞嚥片劑的患者，用藥前將本品片劑放入一杯水中（約30ml）輕輕攪拌至完全溶解（大約需要7分鐘）後立即服用。用相同容量的水清洗水杯並將清洗液全部服用，以確保服用了完整劑量。
3.只要存在臨牀獲益就應持續治療，或使用至出現不能耐受的毒性反應時。
4.在腎功能損傷患者中沒有進行本品的臨牀研究。預期腎功能損傷不會影響藥物暴露，在腎功能損傷患者中不推薦調整依維莫司劑量。
5.本品具有免疫抑制性，在開始本品治療前應徹底治療已經存在的侵入性真菌感染。
6.對本品有效成分、其他雷帕黴素衍生物或本品中任何輔料過敏者禁用。在使用依維莫司和其他雷帕黴素衍生物患者中已觀察到的過敏反應表現包括但不限於：過敏、呼吸困難、潮紅、胸痛或血管性水腫（例如，伴或不伴呼吸功能不全的氣道或舌腫脹）。
7.口腔炎包括口腔潰瘍和口腔黏膜炎。在臨牀試驗中，發生率爲44%～86%，4%～9%的患者報告了3～4級口腔炎。口腔炎大部分在治療的前8周內發生。如果發生口腔炎，建議使用局部治療。
8.避免聯用CYP3A4強效抑制劑和誘導劑以及P-糖蛋白抑制劑。合用中效CYP3A4和/或P-糖蛋白抑制劑應將依維莫司劑量降低大約50%；如需使用強CYP3A4誘導劑的室管膜下巨細胞星形細胞瘤患者在開始治療時可能需要增加本品的劑量以達到谷濃度5～15ng/ml。將本品的日劑量翻倍並評估耐受性。在劑量翻倍的大約2周後評估依維莫司谷濃度。必要時按增幅1～4mg進一步調整劑量以維持谷濃度。
4.2.1.17 十七、普拉替尼 Pralsetinib
製劑與規格：膠囊：100mg
適應證：既往接受過含鉑化療的轉染重排（RET）基因融合陽性的局部晚期或轉移性NSCLC成人患者的治療。
合理用藥要點：
1.治療前必須明確有經充分驗證的檢測方法檢測到RET基因融合陽性。
2.推薦劑量爲每天400mg，直至疾病進展或出現無法耐受的毒性。應在每天相同的時間服用，空腹狀態下口服，即服用本品前至少2小時以及服用本品後至少1小時請勿進食。
3.如果漏服，應在當天儘快補服。在第二天重新恢復本品的常規日劑量服藥計劃。若在服藥後發生嘔吐請勿補服額外劑量，但可按計劃繼續服用下個劑量。
4.如果出現不良反應，應根據患者的耐受性，以每次減量100mg的方式逐步降低本品的劑量：（1）首次減量至300mg，每天一次。（2）第二次減量至200mg，每天一次。（3）第三次減量至100mg，每天一次。如果患者不耐受100mg，每天一次的給藥劑量，應該永久停用。
5.最常見的不良反應（發生率≥25%）爲便祕、高血壓、疲乏、骨骼肌肉疼痛和腹瀉。最常見的3～4級實驗室檢查結果異常（發生率≥2%）爲淋巴細胞降低、中性粒細胞降低、血紅蛋白降低、磷酸鹽降低、鈣降低（校正）、血鈉降低、AST升高、ALT升高、血小板減少和鹼性磷酸酶升高。應特別注意非感染性肺炎/間質性肺炎發生。
6.避免與強效的P-糖蛋白和CYP3A共同抑制劑及CYP3A抑制劑或誘導劑（如伏立康唑、苯妥英、卡馬西平、利福平等）聯合使用。
4.2.1.18 十八、賽沃替尼 Savolitinib
適應證：賽沃替尼用於含鉑化療後疾病進展或不耐受標準含鉑化療的、具有間質-上皮轉化因子（MET）外顯子14跳躍突變的局部晚期或轉移性NSCLC成人患者。
合理用藥要點：
1.用藥前必須有經充分驗證的檢測方法檢測到MET外顯子14跳躍突變。對於肺肉瘤樣癌，更應注意檢測MET外顯子14跳躍突變。
2.對於體重≥50kg的患者，建議賽沃替尼起始劑量爲600mg，對於體重＜50kg的患者，建議起始劑量爲400mg，每天一次，口服。
劑量水平 | 賽沃替尼每天口服劑量 | |
起始劑量 | 600mg每天一次 （體重≥50kg） | 400mg每天一次 （體重＜50kg） |
劑量水平-1（第一次減量） | 400mg每天一次 | 300mg每天一次 |
劑量水平-2（第二次減量） | 300mg每天一次 | 200mg每天一次 |
劑量水平-3（第三次減量） | 200mg每天一次 | - |
4.用藥期間需注意肝毒性、發熱、水腫以及超敏反應的發生。發生率≥10%的不良反應爲噁心、水腫、疲乏/乏力、嘔吐、食慾減退、低白蛋白血癥、貧血、發熱、腹瀉，以及AST升高和ALT升高。
5.應避免和CYP3A4的強誘導劑（如苯妥英、利福平和卡馬西平）同時使用，應謹慎或儘可能避免與CYP3A4中度誘導劑（如波生坦、依法韋侖、依曲韋林和莫達非尼）合用。對於貫葉連翹（St. John's Wort）及其提取物應在本品服用前3周禁服。應慎用二甲雙胍，並監測由於二甲雙胍暴露量增加可能帶來的風險。
4.2.1.19 十九、納武利尤單抗 Nivolumab
製劑與規格：注射液：40mg（4ml）/瓶、100mg（10ml）/瓶
適應證：
1.本品單藥適用於治療EGFR基因突變陰性和ALK陰性、既往接受過含鉑方案化療後疾病進展或不可耐受的局部晚期或轉移性NSCLC成人患者。
2.本品聯合伊匹木單抗用於不可手術切除的、初治的非上皮樣惡性胸膜間皮瘤成人患者。
合理用藥要點：
1.局部晚期或轉移性NSCLC成人患者，既往接受過含鉑方案化療後疾病進展或不可耐受。
2.患者必須爲EGFR陰性和ALK陰性。
3.只要觀察到臨牀獲益，應繼續納武利尤單抗治療，直至患者不能耐受，有可能觀察到非典型反應（例如最初幾個月內腫瘤暫時增大或出現新的小病竈，隨後腫瘤縮小）。如果患者臨牀症狀穩定或持續減輕，即使有疾病進展的初步證據，基於總體臨牀獲益的判斷，可考慮繼續應用本品治療，直至證實疾病進展。
4.納武利尤單抗在中國基於CheckMate 078研究，單藥使用獲批的劑量是3mg/kg或240mg固定劑量，每2週一次，30分鐘輸注。在歐美，基於PPK研究，納武利尤單抗已經獲批固定劑量，480mg、每4週一次或者240mg、每2週一次，30分鐘輸注。
5.本品可採用10mg/ml 溶液直接輸注，或者採用注射用氯化鈉溶液（9mg/ml，0.9%）或注射用葡萄糖溶液（50mg/ml，5%）稀釋，濃度可低至1mg/ml。總輸注量一定不能超過160ml。
6.與伊匹木單抗聯合治療惡性胸膜間皮瘤推薦劑量爲360mg，每3週一次，或3mg/kg，每2週一次，靜脈輸注30分鐘，聯合伊匹木單抗1mg/kg，每6週一次，靜脈輸注30分鐘。對於沒有疾病進展的患者，治療持續最長至24個月。與伊匹木單抗聯用時，應先輸注本品，之後同一天輸注伊匹木單抗。每次輸注需使用單獨的輸液袋和過濾器，輸注結束時沖洗輸液管，請勿通過同一根輸液管同時給予其他藥物。
7.根據個體患者的安全性和耐受性，可暫停給藥或停藥。不建議增加或減少劑量。
8.發生4級或複發性3級不良反應，雖然進行治療調整但仍持續存在2級或3級不良反應，應永久性停用納武利尤單抗。
10.輕中度腎功能損傷患者無需調整劑量。重度腎功能損傷患者的數據有限。輕中度肝功能損傷患者無需調整劑量，沒有對重度肝功能損傷患者進行本品的相關研究，重度（總膽紅素、ALT或AST＞3倍正常值上限）肝功能損傷患者必須慎用本品。
11.納武利尤單抗可引起免疫相關性不良反應。因爲不良反應可能在納武利尤單抗治療期間或納武利尤單抗治療停止後的任何時間發生，應持續進行患者監測（至少至末次給藥後5個月）。
12.對於疑似免疫相關性不良反應，應進行充分的評估以確認病因或排除其他病因。根據不良反應的嚴重程度，應暫停納武利尤單抗治療並給予糖皮質激素。若使用糖皮質激素免疫抑制療法治療不良反應，症狀改善後，需至少1個月的時間逐漸減量至停藥。快速減量可能引起不良反應惡化或復發。如果使用了糖皮質激素但仍惡化或無改善，則應增加非糖皮質激素性免疫抑制治療。
13.在患者接受免疫抑制劑量的糖皮質激素或其他免疫抑制治療期間，不可重新使用納武利尤單抗治療。
14.如果出現任何重度、復發的免疫相關性不良反應以及任何危及生命的免疫相關性不良反應，必須永久停止納武利尤單抗治療。
15.納武利尤單抗注射液每毫升含0.1mmol（或2.5mg）鈉，在對控制鈉攝入的患者進行治療時應考慮這一因素。
16.納武利尤單抗是一種人單克隆抗體，因單克隆抗體不經CYP450或其他藥物代謝酶代謝，因此，合併使用的藥物對這些酶的抑制或誘導作用預期不會影響納武利尤單抗的藥代動力學性質。
17.當本品與伊匹木單抗聯合治療時，若暫停任一藥物，則應同時暫停另一藥物。若在暫停後重新開始給藥，則應根據個體患者的評估情況重新開始聯合治療或本品單藥治療。
※18.美國FDA批准納武利尤單抗聯合伊匹木單抗用於一線治療腫瘤PD-L1表達陽性（定義爲表達PD-L1的腫瘤細胞≥1%）、EGFR基因突變陰性和ALK陰性、晚期或轉移性NSCLC，目前國內尚未獲批此適應證，可在與患者充分溝通的情況下使用。納武利尤單抗用法爲3mg/kg，每2週一次；伊匹木單抗用法爲1mg/kg，每6週一次。此外，美國FDA和歐盟EMA還批准納武利尤單抗聯合伊匹木單抗和兩週期含鉑雙藥化療用於一線治療EGFR基因突變陰性和ALK陰性、晚期或轉移性NSCLC，目前國內尚未獲批此適應證，可在與患者充分溝通的情況下使用。納武利尤單抗用法爲360mg固定劑量，每3週一次；伊匹木單抗用法爲1mg/kg，每6週一次。
4.2.1.20 二十、帕博利珠單抗 Pembrolizumab
適應證：
1.帕博利珠單抗聯合培美曲塞和鉑類化療藥適用於EGFR基因突變陰性和ALK陰性的轉移性非鱗狀NSCLC的一線治療。
2.帕博利珠單抗適用於由國家藥品監督管理局批准的檢測評估爲PD-L1腫瘤比例分數（TPS）≥1%的EGFR基因突變陰性和ALK陰性的局部晚期或轉移性NSCLC一線單藥治療。
3.帕博利珠單抗聯合卡鉑和紫杉醇適用於轉移性鱗狀NSCLC患者的一線治療。
合理用藥要點：
1.只要觀察到臨牀獲益，應繼續使用帕博利珠單抗治療至疾病進展或發生不可耐受的毒性，有可能觀察到非典型反應。如果患者臨牀症狀穩定，即使有疾病進展的初步證據，但基於總體臨牀獲益的判斷，可考慮繼續應用本品治療，直至證實疾病進展。
2.帕博利珠單抗經國家藥品監督管理局批准的首個一線肺癌適應證是基於全球Ⅲ期臨牀研究KEYNOTE-189研究結果，在中國獲批的肺癌適應證劑量是200mg，每3週一次，或400mg，每6週一次，通過靜脈輸注給藥。
3.在使用本品之前應避免使用全身性糖皮質激素或其他免疫抑制劑，因爲這些藥物可能會影響本品的藥效學活性及療效。但在本品開始給藥後，可使用全身性糖皮質激素或其他免疫抑制劑治療免疫介導性不良反應。
4.根據個體患者的安全性和耐受性，可能需要暫停給藥或停藥，不建議增加或減少劑量。
5.發生4級或複發性3級不良反應，雖然進行治療調整但仍持續存在2級或3級不良反應，應永久性停用帕博利珠單抗。
7.輕中度腎功能損傷患者無需調整劑量，重度腎功能損傷患者的數據有限。
8.輕度肝功能損傷患者無需調整劑量，尚未在中重度肝功能損傷患者中進行本品的相關研究。
9.帕博利珠單抗可引起免疫相關性不良反應。因爲不良反應可能在帕博利珠單抗治療期間或帕博利珠單抗治療停止後的任何時間發生，應持續進行患者監測（至少至末次給藥後5個月）。
10.對於疑似免疫相關性不良反應，應進行充分的評估以確認病因或排除其他病因。根據不良反應的嚴重程度，應暫時停用帕博利珠單抗，並應用糖皮質激素治療。當免疫相關性不良反應改善至≤1級時，需至少一個月的時間逐步減少糖皮質激素的用量直至停藥。基於有限的臨牀研究數據，發生糖皮質激素無法控制的免疫相關性不良反應時可以考慮使用其他全身性免疫抑制劑。如果不良反應保持在≤1級，且糖皮質激素劑量已降至每天≤10mg潑尼松或等效劑量，則可在最後一次帕博利珠單抗給藥後12周內重新開始帕博利珠單抗治療。
11.在患者接受免疫抑制劑量的糖皮質激素或其他免疫抑制劑治療期間，不可重新使用帕博利珠單抗治療。
12.如果出現任何重度、復發的免疫相關性不良反應以及任何危及生命的免疫相關性不良反應，必須永久停止帕博利珠單抗治療。
13.帕博利珠單抗是一種人單克隆抗體，因單克隆抗體不經CYP450或其他藥物代謝酶代謝，因此，合併使用的藥物對這些酶的抑制或誘導作用預期不會影響帕博利珠單抗的藥代動力學性質。
※14.美國FDA、歐盟EMA和日本PMDA批准帕博利珠單抗的適應證還包括：在排除EGFR或ALK陽性基礎上，用於PD-L1表達≥1%的晚期NSCLC二線單藥治療。美國FDA還批准帕博利珠單抗單藥用於治療成人和兒童不可切除或轉移性MSI-H或錯配修復缺陷的實體瘤以及腫瘤突變負荷高（TMB-H）的無法切除或轉移性實體瘤（包括小細胞肺癌）。目前國內尚未獲批這些適應證，可在與患者充分溝通的情況下、按照FDA批准的用法正確使用。
4.2.1.21 二十一、度伐利尤單抗 Durvalumab
製劑與規格：注射液：120mg（2.4ml）/瓶、500mg（10ml）/瓶
適應證：
1.度伐利尤單抗適用於在接受鉑類藥物爲基礎的化療同步放療後未出現疾病進展的不可切除、Ⅲ期NSCLC患者的治療。
2.度伐利尤單抗聯合依託泊苷和卡鉑或順鉑，一線治療廣泛期小細胞肺癌（ES-SCLC）成人患者。
合理用藥要點：
1.不可切除的Ⅲ期NSCLC：度伐利尤單抗的使用方法是10mg/kg，靜脈注射給藥，每2週一次，每次輸注需超過60分鐘，直至出現疾病進展或不能耐受的毒性。最長使用不超過12個月。
2.ES-SCLC：1500mg度伐利尤單抗聯合依託泊苷和卡鉑或順鉑，每3週一次，持續4個週期，繼之以1500mg每4週一次作爲單藥治療，直至發生疾病進展或不能耐受的毒性。體重在30kg或以下的患者必須接受基於體重的給藥，即度伐利尤單抗20mg/kg聯合化療每3週一次，持續4個週期，繼之以20mg/kg每4週一次單藥治療，直至體重增加至大於30kg。
3.對於疑似免疫相關性不良反應，應進行充分的評估以確認病因或排除其他病因。根據免疫相關性不良反應的類型和嚴重程度，暫停給藥或永久停藥，不建議增加或減少劑量。
4.尚未確立度伐利尤單抗在18歲以下兒童及青少年中的安全性和有效性。老年患者（≥65歲）、輕度肝功能損傷患者、輕中度腎功能損傷患者，均無需進行劑量調整。在中重度肝功能損傷患者、重度腎功能損傷患者中使用的安全性及有效性尚未建立，如經醫師評估使用本品預期獲益大於風險，需在醫師指導下謹慎使用。
4.2.1.22 二十二、阿替利珠單抗 Atezolizumab
適應證：
1.阿替利珠單抗與卡鉑和依託泊苷聯合用於ES-SCLC患者的一線治療。
2.阿替利珠單抗用於經國家藥品監督管理局批准的檢測方法評估爲≥50%腫瘤細胞PD-L1染色陽性（TC≥50%）或腫瘤浸潤PD-L1陽性免疫細胞（IC）覆蓋≥10%的腫瘤面積（IC≥10%）的EGFR基因突變陰性和ALK陰性的轉移性NSCLC一線單藥治療。
3.阿替利珠單抗聯合培美曲塞和鉑類化療用於EGFR基因突變陰性和ALK陰性的轉移性非鱗狀NSCLC患者的一線治療。
合理用藥要點：
1.阿替利珠單抗的用法是固定劑量1200mg，通過靜脈注射給藥，首次給藥至少持續60分鐘，若首次輸注患者耐受性良好，後續可至少30分鐘。用於ES-SCLC時，誘導期聯合卡鉑和依託泊苷方案每3週一次，治療4個週期後進入無化療的維持期。用於NSCLC一線單藥治療，每3周給藥一次。用於NSCLC一線聯合化療時，誘導期聯合培美曲塞和鉑類方案每3週一次，治療4個或6個治療週期後進入阿替利珠單抗聯合培美曲塞的維持期。
2.患者可接受阿替利珠單抗治療直至無臨牀獲益或出現不可耐受的毒性。如果患者臨牀症狀穩定，即使有疾病進展的初步證據，但基於總體臨牀獲益的判斷，可考慮繼續應用本品治療。應對疾病進展後繼續使用阿替利珠單抗治療的患者開展密切監測，4～8周內重複腫瘤療效評估。
3.對於疑似免疫相關性不良反應，應進行充分的評估以確認病因或排除其他病因。根據免疫相關性不良反應的類型和嚴重程度，可能需要暫停給藥或永久停藥，不建議增加或減少劑量。
4.在使用本品之前應儘量避免使用全身性糖皮質激素或其他免疫抑制劑，因爲這些藥物可能會影響本品的藥效學活性及療效。但在本品開始給藥後，可使用全身性糖皮質激素或其他免疫抑制劑治療免疫相關性不良反應。在患者接受達到免疫抑制劑量的糖皮質激素或其他免疫抑制劑治療期間，不建議重新使用阿替利珠單抗治療。
5.尚未確立阿替利珠單抗在18歲以下兒童和青少年患者中的安全性和有效性。老年患者（≥65歲）、輕度肝功能損傷患者、輕中度腎功能損傷患者，無需調整劑量。在中重度肝功能損傷患者、重度腎功能損傷患者中使用的安全性及有效性尚未建立，如經醫師評估使用本品預期獲益大於風險，需在醫師指導下謹慎使用。
※6.美國FDA批准阿替利珠單抗的適應證還包括：阿替利珠單抗作爲PD-L1 TC≥1% Ⅱ-ⅢA期NSCLC患者接受手術和含鉑化療後的輔助治療；聯合白蛋白紫杉醇和卡鉑用於EGFR/ALK陰性的晚期非鱗狀細胞NSCLC一線治療；聯合貝伐珠單抗和紫杉醇和卡鉑用於EGFR/ALK陰性的晚期非鱗狀細胞NSCLC一線治療；阿替利珠單抗單藥用於晚期NSCLC含鉑化療進展後的二線治療；聯合貝伐珠單抗治療既往接受過全身系統性治療的不可切除肝細胞癌；作爲不適合含鉑化療的局部晚期或轉移性尿路上皮癌的一線治療；與卡比替尼和維莫非尼聯合用於治療BRAF V600突變陽性的不可切除或轉移性黑色素瘤。除肝細胞癌外，這些適應證目前國內尚未獲批，可在與患者充分溝通的情況下、按照FDA批准的用法正確使用。
4.2.1.23 二十三、卡瑞利珠單抗 Camrelizumab
適應證：卡瑞利珠單抗聯合培美曲塞和卡鉑適用於EGFR基因突變陰性和ALK陰性的、不可手術切除的局部晚期或轉移性非鱗狀細胞NSCLC的一線治療。
合理用藥要點：
1.用藥前必須明確診斷爲EGFR突變陰性和ALK陰性的非鱗狀細胞NSCLC。
2.應該按照相關疾病指南，治療前做基線評估，治療期間定期監測治療反應及毒性。
3.本品採用靜脈輸注的方式給藥，靜脈輸注的推薦劑量爲200mg，每次持續30～60分鐘，每3周給藥一次，直至疾病進展或出現不可耐受的毒性。當卡瑞利珠單抗聯合化療給藥時，應首先給予卡瑞利珠單抗靜脈滴注，間隔至少30分鐘後再給予化療。
4.有可能觀察到非典型反應。如果患者臨牀症狀穩定或持續減輕，即使有疾病進展的初步證據，基於總體臨牀獲益的判斷，可考慮繼續應用本品治療，直至證實疾病進展。
5.如出現免疫相關性不良反應，根據個體患者的安全性和耐受性，可能需要暫停給藥或永久停藥。不建議增加或減少劑量。
6.目前本品尚無針對中重度肝功能損傷患者的研究數據，中重度肝功能損傷患者不推薦使用。輕度肝功能損傷患者應在醫師指導下慎用本品，如需使用，無需進行劑量調整。
7.目前本品尚無針對中重度腎功能損傷患者的研究數據，中重度腎功能損傷患者不推薦使用。輕度腎功能損傷患者應在醫師指導下慎用本品，如需使用，無需進行劑量調整。
8.本品尚無在18歲以下兒童及青少年中的安全性和有效性數據。
9.本品在≥65歲的老年患者中應用數據有限，建議在醫師的指導下慎用，如需使用，無需進行劑量調整。
11.因可能干擾本品藥效學活性，應避免在開始本品治療前使用全身性糖皮質激素及其他免疫抑制劑。但是如果爲了治療免疫相關性不良反應，可在開始本品治療後使用全身性糖皮質激素及其他免疫抑制劑。
12.卡瑞利珠單抗是一種人源化單克隆抗體，尚未進行與其他藥物的藥代動力學相互作用研究。因單克隆抗體不經CYP450酶或其他藥物代謝酶代謝，因此合併使用的藥物對這些酶的抑制或誘導作用預期不會影響卡瑞利珠單抗的藥代動力學性質。
13.反應性毛細血管增生症的處理：在接受本品治療的患者中，共1023例（77.4%）發生反應性毛細血管增生症，其中1級爲827例（62.6%），2級爲182例（13.8%），3級爲14例（1.1%）。所有反應性毛細血管增生症均發生在體表，其中3.9%（52/1321）伴發於口腔、1.1%（14/1321）伴發於鼻腔黏膜、0.5%（7/1321）伴發於眼瞼、0.5%（6/1321）伴發於眼部；16.5%發生合併出血，1.1%發生合併感染。至反應性毛細血管增生症發生的中位時間爲0.9個月（範圍：0.0～8.1個月），持續的中位時間是6.3個月（範圍：0.2～32.8個月）。發生於皮膚的反應性毛細血管增生，初始多表現爲體表鮮紅色點狀物，直徑≤2mm，隨着用藥次數增加，病變範圍可逐漸增大，多爲結節狀，也有斑片狀，顏色鮮紅或暗紅，需觀察臨牀症狀和體徵。
當患者出現該不良反應時，應避免抓撓或摩擦，易摩擦部位可用紗布保護以避免出血，同時應聯繫主管醫師，獲得恰當的處理建議。破潰出血者可採用局部壓迫止血，反覆出現者可在止血後於皮膚科就診，或採取如激光或手術切除等局部治療；併發感染者應給予抗感染治療。反應性毛細血管增生症可能在皮膚以外的其他組織發生（包括瞼結膜、內外眥、口腔黏膜、咽喉等消化道黏膜或其他臟器），必要時進行相應的醫學檢查，如大便潛血、內窺鏡及影像學檢查（具體相關內容詳見《反應性毛細血管增生症信息收集及風險管理計劃》）。
4.2.1.24 二十四、替雷利珠單抗 Tislelizumab
適應證：
1.替雷利珠單抗聯合紫杉醇和卡鉑或白蛋白紫杉醇和卡鉑用於局部晚期或轉移性鱗狀NSCLC的一線治療。
2.替雷利珠單抗聯合培美曲塞和鉑類化療用於EGFR基因突變陰性和ALK陰性、不可手術切除的局部晚期或轉移性非鱗狀NSCLC的一線治療。
合理用藥要點：
1.採用靜脈輸注的方式給藥，推薦劑量爲200mg，每3周給藥一次。用藥直到疾病進展或出現不可耐受的毒性。
2.與化療聯用時，若爲同日給藥則先輸注替雷利珠單抗。
3.有可能觀察到非典型反應。如果患者症狀穩定或持續減輕，即使有初步的疾病進展表現，基於總體臨牀獲益的判斷，可考慮繼續應用替雷利珠單抗治療，直至證實疾病進展。
4.根據個體患者的安全性和耐受性，可能需要暫停給藥或永久停藥，不建議增加或減少劑量。
5.輕度肝功能損傷患者無需進行劑量調整，中重度肝功能損傷患者不推薦使用。
6.輕中度腎功能損傷患者應在醫生指導下慎用，無需進行劑量調整，重度腎功能損傷患者不推薦使用。
4.2.1.25 二十五、信迪利單抗 Sintilimab
適應證：
1.信迪利單抗聯合培美曲塞和鉑類化療，用於未經系統治療的EGFR基因突變陰性和ALK陰性的晚期或複發性非鱗狀細胞NSCLC的治療。
2.信迪利單抗聯合吉西他濱和鉑類化療，用於不可手術切除的晚期或複發性鱗狀細胞NSCLC的一線治療。
合理用藥要點：
1.本品採用靜脈輸注的方式給藥，靜脈輸注的推薦劑量爲200mg，每3周給藥一次，直至疾病進展或產生不可耐受的毒性。靜脈輸注時間應在30～60分鐘內。不得通過靜脈推注或單次快速靜脈注射給藥。
2.有可能觀察到非典型反應。如果患者臨牀症狀穩定或持續減輕，即使有疾病進展的影像學初步證據，基於總體臨牀獲益的判斷，可考慮繼續應用本品治療，直至證實疾病進展。
3.根據個體患者的安全性和耐受性，可能需要暫停給藥或永久停藥。不建議增加或減少劑量。
4.輕中度肝功能損傷患者，輕中度腎功能損傷患者無需進行劑量調整。目前尚無針對重度肝功能損傷或重度腎功能損傷患者的獨立研究數據。重度肝功能損傷或重度腎功能損傷患者應在醫生指導下慎用本品，如需使用，無需進行劑量調整。
5.尚無在18歲以下兒童及青少年中的安全性和有效性數據。在老年（≥65歲）與年輕患者中的安全性未顯示顯著差異。建議在醫生的指導下慎用，如需使用，無需進行劑量調整。
6.不建議在妊娠期間使用本品治療。建議哺乳期婦女在接受本品治療期間及末次給藥後至少5個月內停止哺乳。
7.應避免在開始本品治療前使用全身性糖皮質激素及其他免疫抑制劑，但是如果爲了治療免疫相關性不良反應，可在開始本品治療後使用全身性糖皮質激素及其他免疫抑制劑。
4.2.1.26 二十六、伊匹木單抗 Ipilimumab
適應證：本品聯合納武利尤單抗用於不可手術切除的、初治的非上皮樣惡性胸膜間皮瘤成人患者。
合理用藥要點：
1.本品的推薦劑量爲1mg/kg，每6週一次，靜脈輸注30分鐘，聯合360mg納武利尤單抗，每3週一次，或聯合3mg/kg納武利尤單抗，每2週一次，靜脈輸注30分鐘，直至出現疾病進展或產生不可耐受的毒性，或至24個月的患者沒有疾病進展。
2.已觀察到非典型反應。對於臨牀穩定且有疾病進展初步證據的患者，建議繼續使用本品聯合納武利尤單抗治療，直至證實疾病進展。
3.應在基線時和每劑本品給藥之前評估肝功能和甲狀腺功能。此外，在用本品治療期間，必須評估免疫相關性不良反應的任何體徵或症狀（包括腹瀉和結腸炎）。
4.本品可不經稀釋用於靜脈輸注，或者採用注射用氯化鈉溶液（9mg/ml，0.9%）或注射用葡萄糖溶液（50mg/ml，5%）稀釋濃度至1～4mg/ml後輸注使用。本品不得以靜脈推注或單次快速靜脈注射給藥。
5.當與納武利尤單抗聯用時，應先輸注納武利尤單抗，之後同一天輸注本品。每次輸注需使用單獨的輸液袋和過濾器。
6.伊匹木單抗聯合納武利尤單抗最常見的不良反應是皮疹、疲乏、腹瀉、瘙癢、甲狀腺功能減退和噁心。大多數不良反應爲輕中度。
7.出現4級或複發性3級不良反應，或者雖然進行治療調整但仍持續存在的2級或3級不良反應時，應永久性停止本品與納武利尤單抗聯合治療
8.當本品與納武利尤單抗聯合給藥時，若暫停任一藥物，則應同時暫停另一藥物。若在暫停後重新開始給藥，則應根據個體患者的評估情況重新開始聯合治療或納武利尤單抗單藥治療。
※9.美國FDA和歐盟EMA批准伊匹木單抗聯合納武利尤單抗治療晚期和轉移性NSCLC，詳見“納武利尤單抗”合理用藥要點第18條。
4.2.2 消化系統腫瘤用藥
4.2.2.1 一、索拉非尼 Sorafenib
合理用藥要點：
1.用藥期間最常見的不良反應有腹瀉、乏力、脫髮、感染、手足皮膚反應、皮疹。
2.推薦服用劑量爲0.4g/次，每天兩次，空腹或伴低脂、中脂飲食服用，必須整片吞服，如果漏服或嘔吐同一天內不得補服。對疑似不良反應的處理包括暫停或減少用量，如需減少劑量，索拉非尼的劑量減爲每天一次，0.4g/次，口服。
3.與通過UGT1A1途徑代謝/清除的藥物（如伊立替康、多西他賽）聯合應用時需謹慎。與華法林合用時應定期檢測INR值。
4.目前缺乏在晚期肝細胞癌患者中索拉非尼與介入治療如肝動脈栓塞化療（TACE）比較的隨機對照臨牀研究數據，因此尚不能明確本品相對介入治療的優劣，也不能明確對既往接受過介入治療後患者使用索拉非尼是否有益。
5.TACTICS研究（NCT01217034）證實首次TACE聯合索拉非尼較索拉非尼組獲益更佳。
4.2.2.2 二、瑞戈非尼 Regorafenib
適應證：
2.既往接受過伊馬替尼及舒尼替尼治療的局部晚期的、無法手術切除的或轉移性胃腸間質瘤患者。
3.既往接受過氟尿嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康爲基礎的化療，以及既往接受過或不適合接受抗VEGF治療、抗EGFR治療（RAS野生型）的轉移性結直腸癌患者。
合理用藥要點：
1.用藥前無需進行基因檢測。
2.藥品介紹推薦劑量爲160mg口服，每天一次，建議與食物同服，用藥3周停藥1周。基於個人的安全及耐受性考慮，可能需要中斷或降低劑量，也可以考慮採用80～120mg起始劑量逐漸遞增。必須整片吞服，如果漏服或嘔吐同一天內不得補服。
3.亞洲人羣最常見不良反應爲手足皮膚反應、肝功能異常（高膽紅素血癥、ALT升高、AST升高）和高血壓，同時，還要注意疼痛、乏力、腹瀉、食慾下降及進食減少等不良反應；最嚴重的不良反應爲重度肝功能損傷、出血、胃腸道穿孔及感染；有血栓、栓塞病史者應謹慎使用。
5.避免聯用CYP3A4強效抑制劑和誘導劑，聯用伊立替康可能增加UGT1A1和UGT1A9底物的全身暴露量。
4.2.2.3 三、侖伐替尼 Lenvatinib
製劑與規格：膠囊：4mg、10mg
合理用藥要點：
1.用藥期間最常見的不良反應有高血壓、疲乏、腹瀉、食慾下降、體重降低、關節痛/肌痛、腹痛、掌蹠紅腫綜合徵、蛋白尿、出血事件、發音困難、甲狀腺功能減退症、噁心，嚴重的不良反應包括肝衰竭、腦出血、呼吸衰竭。
2.與甲狀腺癌和腎癌不同，侖伐替尼在肝癌的藥代動力學在臨牀上受到體重的顯著影響：對於體重＜60kg的患者，推薦日劑量爲8mg，每天一次；對於體重＞60kg的患者，推薦日劑量爲12mg，每天一次。
3.侖伐替尼應在每天固定時間服用，空腹或與食物同服均可。如果患者遺漏一次用藥且無法在12小時內服用，無需補服，應按常規用藥時間進行下一次服藥。
4.2.2.4 四、多納非尼Donafenib
合理用藥要點：
1.用藥期間最常見的不良反應有手足皮膚反應、腹瀉、血小板計數減少、高血壓、天門冬氨酸氨基轉移酶升高、脫髮、皮疹和蛋白尿。
2.推薦劑量爲每次0.2g，每天兩次，空腹口服，以溫開水吞服。建議每天同一時段服藥，如果漏服藥物，無需補服，應按常規用藥時間進行下一次服藥。
3.體外研究提示，多納非尼主要通過CYP3A4和UGTIA9代謝，此外CYP1B1、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A5也部分參與多納非尼的代謝。聯用相關代謝酶的抑制劑或誘導劑時應當謹慎。
4.2.2.5 五、阿替利珠單抗 Atezolizumab
適應證：阿替利珠單抗聯合貝伐珠單抗治療既往未接受過全身系統性治療的不可切除肝細胞癌患者。
合理用藥要點：
1.阿替利珠單抗與貝伐珠單抗聯合用藥基於IMbrave150研究：首先靜脈輸注阿替利珠單抗，推薦劑量爲1200mg，繼之以靜脈輸注貝伐珠單抗15mg/kg。該方案每3周給藥一次。首次給藥至少持續60分鐘，後續可至少30分鐘。
2.患者可接受阿替利珠單抗治療直至無臨牀獲益或出現不可耐受的毒性。如果患者臨牀症狀穩定，即使有疾病進展的初步證據，但基於總體臨牀獲益的判斷，可考慮繼續應用本品治療。應對疾病進展後繼續使用阿替利珠單抗治療的患者開展密切監測，4～8周內重複腫瘤療效評估。
3.建議治療前進行包括甲狀腺功能、心肌酶等的基線檢測，在治療中定期隨訪用於早期發現免疫相關性不良反應，同時需注意免疫相關性不良反應也可能出現於治療結束後。對於疑似免疫相關性不良反應，應進行充分的評估以確認病因或排除其他病因。根據免疫相關性不良反應的類型和嚴重程度，可能需要暫停給藥或永久停藥，不建議增加或減少劑量。嚴重者或診斷存疑者可由消化科、風溼科、皮膚科、呼吸科、腫瘤科等組成的免疫不良反應多學科綜合治療（MDT）進行會診。
4.在使用本品之前應儘量避免使用全身性糖皮質激素或其他免疫抑制劑，因爲這些藥物可能會影響本品的藥效學活性及療效。但在本品開始給藥後，可使用全身性糖皮質激素或其他免疫抑制劑治療免疫相關性不良反應。在患者接受免疫抑制劑量的糖皮質激素或其他免疫抑制劑治療期間，不建議重新使用阿替利珠單抗治療。
5.尚未確立阿替利珠單抗在18歲以下兒童和青少年患者中的安全性和有效性。老年患者（≥65歲）、輕度肝功能損傷患者、輕中度腎功能損傷患者，無需調整劑量。在中重度肝功能損傷患者、重度腎功能損傷患者中使用的安全性及有效性尚未建立，如經醫師評估使用本品預期獲益大於風險，需在醫師指導下謹慎使用。
4.2.2.6 六、信迪利單抗 Sintilimab
適應證：本品適用於聯合貝伐珠單抗用於既往未接受過系統治療的不可切除或轉移性肝細胞癌的一線治療。
合理用藥要點：
1.應該按照相關疾病指南，治療前做基線評估，治療期間定期監測治療反應及毒性。
2.本品基於ORIENT-32臨牀研究，聯合貝伐珠單抗，採用靜脈輸注的方式給藥，靜脈輸注的推薦劑量爲200mg，每3周給藥一次，直至疾病進展或出現不可耐受的毒性。
3.有可能觀察到非典型反應。如果患者臨牀症狀穩定或持續減輕，即使有疾病進展的初步證據，基於總體臨牀獲益的判斷，可考慮繼續應用本品治療，直至證實疾病進展。
4.建議治療前進行包括甲狀腺功能、心肌酶等的基線檢測，在治療中定期隨訪用於早期發現免疫相關性不良反應，同時需注意免疫相關性不良反應也可能出現於治療結束後。如出現免疫相關性不良反應，根據個體患者的安全性和耐受性，可能需要暫停給藥或永久停藥。不建議增加或減少劑量。嚴重者或診斷存疑者可由消化科、風溼科、皮膚科、呼吸科、腫瘤科等組成的免疫不良反應MDT進行會診。
5.目前本品尚無針對中重度肝功能損傷患者的研究數據，輕度肝功能損傷患者應在醫生指導下慎用本品，如需使用，無需進行劑量調整；中重度肝功能損傷患者不推薦使用。
6.目前本品尚無針對中重度腎功能損傷患者的研究數據，輕度腎功能損傷患者應在醫生指導下慎用本品，如需使用，無需進行劑量調整；中重度腎功能損傷患者不推薦使用。
7.接受本品治療的霍奇金淋巴瘤患者最常見的不良反應（≥10%）包括發熱、甲狀腺功能減退症、體重增加、肺炎、上呼吸道感染、皮疹、貧血、咳嗽。最常見的3級以上的不良反應包括體重增加、貧血、輸液反應、呼吸道感染、感染性肺炎、免疫相關性肺炎。
8.本品尚無在18歲以下兒童及青少年中的安全性和有效性數據。
9.本品在≥65歲的老年患者中應用數據有限，建議在醫生的指導下慎用，如需使用，無需進行劑量調整。
11.因可能干擾本品藥效學活性，應避免在開始本品治療前使用全身性糖皮質激素及其他免疫抑制劑。但是如果爲了治療免疫相關性不良反應，可在開始本品治療後使用全身性糖皮質激素及其他免疫抑制劑。
4.2.2.7 七、卡瑞利珠單抗 Camrelizumab
適應證：
1.既往接受過一線化療後疾病進展或不可耐受的局部晚期或轉移性食管鱗癌患者治療。
2.既往接受過索拉非尼治療和/或含奧沙利鉑系統化療的晚期肝細胞癌患者的治療。
合理用藥要點：
1.本品採用靜脈輸注的方式給藥，靜脈輸注的推薦劑量爲200mg，每2周或3周給藥一次，直至疾病進展或出現不可耐受的毒性。
2.只要觀察到臨牀獲益，應繼續卡瑞利珠單抗治療，直至患者不能耐受，有可能觀察到非典型反應。如果患者臨牀症狀穩定或持續減輕，即使考慮有疾病進展的可能，但基於總體臨牀獲益的判斷，可考慮繼續應用本品治療，直至證實疾病進展。
3.根據患者個體安全性和耐受性的程度不同，可暫停給藥或停藥，不建議劑量調整。
4.建議治療前進行包括甲狀腺功能、心肌酶等的基線檢測，在治療中定期隨訪用於早期發現免疫相關性不良反應。同時需注意免疫相關性不良反應也可能出現於治療結束後。如出現免疫相關性不良反應，根據個體患者的安全性和耐受性，可能需要暫停給藥或永久停藥。不建議增加或減少劑量。發生4級或複發性3級不良反應，雖然進行治療調整但仍持續存在2級或3級不良反應，應永久性停用卡瑞利珠單抗。嚴重者或診斷存疑者可由消化科、風溼科、皮膚科、呼吸科、腫瘤科等組成的免疫不良反應MDT進行會診。
5.本品在≥65歲的老年患者中應用數據有限，建議在醫師的指導下慎用，如需使用，無需進行劑量調整。不建議在妊娠期間使用本品治療。目前本品尚無針對中重度腎功能損傷患者的研究數據，中重度腎功能損傷患者不推薦使用，輕度腎功能損傷患者應在醫師指導下慎用本品，如需使用，無需進行劑量調整。目前本品尚無針對中重度肝功能損傷患者的研究數據，中重度肝功能損傷患者不推薦使用，輕度肝功能損傷患者無需進行劑量調整。
6.在使用本品之前應避免使用全身性糖皮質激素或其他免疫抑制劑，因爲這些藥物可能會影響本品的藥效學活性及療效。但在本品開始給藥後，可使用全身性糖皮質激素或其他免疫抑制劑治療免疫介導性不良反應。
7.反應性毛細血管增生症的處理：在接受本品治療的患者中，70%～80%發生反應性毛細血管增生症。反應性毛細血管增生症，大多發生在體表皮膚，少數可見於口腔黏膜、鼻腔黏膜以及眼瞼結膜。發生於皮膚的反應性毛細血管增生症，初始多表現爲體表鮮紅色點狀物，直徑≤2mm，隨着用藥次數增加，病變範圍可逐漸增大，多爲結節狀，也有斑片狀，顏色鮮紅或暗紅，需觀察臨牀症狀和體徵。
當患者出現該不良反應時，應避免抓撓或摩擦，易摩擦部位可用紗布保護以避免出血，同時應聯繫主管醫師，獲得恰當的處理建議。破潰出血者可採用局部壓迫止血，或採取如激光或手術切除等局部治療；併發感染者應給予抗感染治療。反應性毛細血管增生症可能在皮膚以外的其他組織發生（包括瞼結膜、內外眥、口腔黏膜、咽喉等黏膜或其他臟器），應根據自查症狀和體徵，必要時進行相應的醫學檢查，如大便潛血、內窺鏡及影像學檢查（具體相關內容詳見《反應性毛細血管增生症信息收集及風險管理計劃》）。
4.2.2.8 八、替雷利珠單抗Tislelizumab
合理用藥要點：
1.應該按照相關疾病指南，治療前做基線評估，治療期間定期監測治療反應及毒性。
2.採用靜脈輸注的方式給藥，靜脈輸注的推薦劑量爲200mg，每3周給藥一次，直至疾病進展或出現不可耐受的毒性。
3.本適應證是基於一項Ⅱ期臨牀試驗的客觀緩解率和總生存期結果給予的附條件批准。本適應證的完全批准將取決於正在開展中的確證性隨機對照臨牀試驗能否證實本品治療相對應標準治療的顯著臨牀獲益。
4.有可能觀察到非典型反應。如果患者臨牀症狀穩定或持續減輕，即使有疾病進展的初步證據，基於總體臨牀獲益的判斷，可考慮繼續應用本品治療，直至證實疾病進展。
5.建議治療前進行包括甲狀腺功能、心肌酶等的基線檢測，在治療中定期隨訪用於早期發現免疫相關性不良反應。同時需注意免疫相關性不良反應也可能出現於治療結束後。對於疑似免疫相關性不良反應，應進行充分的評估以確認病因或排除其他病因，根據個體患者的安全性和耐受性，可能需要暫停給藥或永久停藥。不建議增加或減少劑量。嚴重者或診斷存疑者可由消化科、風溼科、皮膚科、呼吸科、腫瘤科等組成的免疫不良反應MDT進行會診。
6.目前尚無針對中重度肝功能損傷患者的研究數據，中重度肝功能損傷患者不推薦使用。輕度肝功能損傷患者應在醫生指導下慎用本品，如需使用，無需進行劑量調整。
7.目前尚無針對重度腎功能損傷患者的研究數據，重度腎功能損傷患者不推薦使用。輕中度腎功能損傷患者應在醫生指導下慎用本品，如需使用，無需進行劑量調整。
8.建議哺乳期婦女在接受本品治療期間及末次給藥後至少5個月內停止哺乳。育齡期婦女在接受本品治療期間，以及最後一次本品給藥後至少5個月內應採用有效避孕措施。
9.因可能干擾本品藥效學活性，應避免在開始本品治療前使用全身性糖皮質激素及其他免疫抑制劑。但是如果爲了治療免疫相關性不良反應，可在開始本品治療後使用全身性糖皮質激素及其他免疫抑制劑。
4.2.2.9 九、帕博利珠單抗 Pembrolizumab
適應證：
1.由國家藥品監督管理局批准的檢測評估爲PD-L1綜合陽性評分（CPS）≥10、既往一線全身治療失敗的局部晚期或轉移性食管鱗狀細胞癌。
2.KRAS、NRAS和BRAF基因均爲野生型，不可切除或轉移性高微衛星不穩定性（MSI-H）或錯配修復基因缺陷型（dMMR）結直腸癌（CRC）患者的一線治療。
合理用藥要點：
1.帕博利珠單抗基於KEYNOTE-181和KEYNOTE-177研究結果，獲批的劑量是200mg每3週一次，或400mg每6週一次，通過靜脈注射給藥，每次持續至少30分鐘。
2.只要觀察到臨牀獲益，應繼續帕博利珠單抗治療，直至患者不能耐受，有可能觀察到非典型反應。如果患者臨牀症狀穩定，即使考慮有疾病進展的可能，但基於總體臨牀獲益的判斷，可考慮繼續應用本品治療，直至證實疾病進展。
3.根據個體患者的安全性和耐受性，可能需要暫停給藥或停藥，不建議增加或減少劑量。
4.發生4級或複發性3級不良反應，雖然進行治療調整但仍持續存在2級或3級不良反應，應永久性停用帕博利珠單抗。如果出現任何重度、復發的免疫相關性不良反應以及任何危及生命的免疫相關性不良反應，必須永久停止帕博利珠單抗治療。
5.老年患者（≥65歲）無需調整劑量。輕中度腎功能損傷患者無需調整劑量，重度腎功能損傷患者的數據有限。輕度肝功能損傷患者無需調整劑量，尚未在中重度肝功能損傷患者中進行本品的相關研究。
6.在使用本品之前應避免使用全身性糖皮質激素或其他免疫抑制劑，因爲這些藥物可能會影響本品的藥效學活性及療效。但在本品開始給藥後，可使用全身性糖皮質激素或其他免疫抑制劑治療免疫介導性不良反應。在患者接受免疫抑制劑量的糖皮質激素或其他免疫抑制劑治療期間，不可重新使用帕博利珠單抗治療。
7.帕博利珠單抗可能引起免疫相關性不良反應，建議治療前進行包括甲狀腺功能、心肌酶等的基線檢測，在治療中定期隨訪用於早期發現免疫相關性不良反應。因爲不良反應可能在帕博利珠單抗治療期間或帕博利珠單抗治療停止後的任何時間發生，應持續進行患者監測（至少至末次給藥後5個月）。
8.對於疑似免疫相關性不良反應，應進行充分的評估以確認病因或排除其他病因。根據不良反應的嚴重程度，應暫時停用帕博利珠單抗，並應用糖皮質激素治療。當免疫相關的不良反應改善至≤1級時，需逐步減量至停藥。基於有限的臨牀研究數據，發生糖皮質激素無法控制的免疫相關性不良反應時可以考慮使用其他全身性免疫抑制劑。如果不良反應保持在≤1級，且糖皮質激素劑量已降至每天≤10mg潑尼松或等效劑量，則可在最後一次帕博利珠單抗給藥後12周內重新開始帕博利珠單抗治療。嚴重者或診斷存疑者可由消化科、風溼科、皮膚科、呼吸科、腫瘤科等組成的免疫不良反應MDT進行會診。
4.2.2.10 十、曲妥珠單抗 Trastuzumab
適應證：本品聯合卡培他濱或氟尿嘧啶和順鉑適用於既往未接受過針對轉移性疾病治療的HER2陽性的轉移性胃腺癌或胃食管交界腺癌患者，對於順鉑和氟尿嘧啶類進展，而未使用過曲妥珠單抗的HER2陽性的轉移性胃癌患者，可以考慮曲妥珠單抗聯合其他有效的化療藥物治療；曲妥珠單抗只能用於HER2陽性的轉移性胃癌患者，HER2陽性的定義爲使用已驗證的檢測方法得到的IHC3+或IHC2+/FISH+結果。
合理用藥要點：
1.在本品治療前，應進行HER2檢測，相關檢測應使用國家藥品監督管理局批准的檢測方法。
2.曲妥珠單抗開始治療前應進行左室射血分數（LVEF）的檢測，治療期間須密切監測LVEF。LVEF較治療前絕對數值下降≥16%，或LVEF低於該檢測中心正常範圍並且LVEF較治療前絕對數值下降≥10%，應停止曲妥珠單抗治療至少4周，並每4周檢測一次LVEF。4～8周內LVEF回升至正常範圍或LVEF較治療前絕對數值下降≤15%，可恢復使用曲妥珠單抗。LVEF持續下降（＞8周），或者三次以上因心臟毒性而停止曲妥珠單抗治療，應永久停止使用曲妥珠單抗。
3.胃癌治療過程中患者出現充血性心力衰竭、左心室功能明顯下降、嚴重的輸注反應和肺部反應時，要中斷或停止曲妥珠單抗的治療。
4.2.2.11 十一、阿帕替尼 Apatinib
適應證：既往至少接受過2種系統化療後進展或復發的晚期胃腺癌或胃食管結合部腺癌患者，且患者接受阿帕替尼治療時一般狀況良好。
合理用藥要點：
1.藥品介紹推薦劑量爲850mg，每天一次。對於體力狀態評分ECOG≥2、四線化療以後、胃部原發癌竈沒有切除、骨髓功能儲備差、年老體弱或瘦小的女性患者，爲了確保患者的安全性和提高依從性，可以適當降低起始劑量，先從250mg開始服藥，服用1～2周後再酌情增加劑量。
2.使用過程中出現3～4級不良反應時，建議暫停用藥，並對症處理，待症狀緩解恢復到1級以內，隨後降低劑量服用。
3.用藥期間必須特別關注血壓升高、蛋白尿、手足皮膚反應、出血、心臟毒性、肝臟毒性等不良反應。
4.慎與延長QTc間期的藥物同時使用。
4.2.2.12 十二、納武利尤單抗 Nivolumab
製劑與規格：注射液：40mg（4ml）/瓶、100mg（10ml）/瓶
適應證：
1.聯合含氟尿嘧啶和鉑類藥物化療適用於一線治療晚期或轉移性胃癌、胃食管連接部癌或食管腺癌患者。
2.既往接受過兩種或兩種以上全身性治療方案的晚期或複發性胃或胃食管連接部腺癌患者。
合理用藥要點：
1.單藥治療推薦劑量爲3mg/kg或240mg固定劑量，每2週一次，靜脈輸注30分鐘。聯合含氟尿嘧啶和鉑類藥物化療，推薦劑量爲360 mg每3週一次，靜脈注射持續30分鐘或本品240mg每2週一次，靜脈注射持續30分鐘。最長治療持續時間爲24個月。
2.只要觀察到臨牀獲益，應繼續納武利尤單抗治療，直至患者不能耐受，有可能觀察到非典型反應。如果患者臨牀症狀穩定或持續減輕，即使考慮有疾病進展的可能，但基於總體臨牀獲益的判斷，可考慮繼續應用本品治療，直至證實疾病進展。
3.根據個體患者的安全性和耐受性，可暫停給藥或停藥，不建議增加或減少劑量。
4.發生4級或複發性3級不良反應，雖然進行治療調整但仍持續存在2級或3級不良反應，發生3級免疫相關性肺炎、肝炎、心肌炎，應永久性停用納武利尤單抗。如果出現任何重度、復發的免疫相關性不良反應以及任何危及生命的免疫相關性不良反應，必須永久停止納武利尤單抗治療。
5.老年患者（≥65歲）無需調整劑量。輕中度腎功能損傷患者無需調整劑量，重度腎功能損傷患者的數據有限。輕中度肝功能損傷患者無需調整劑量，沒有對重度肝功能損傷患者進行本品的相關研究，重度肝功能損傷（總膽紅素、ALT或AST＞3倍正常值上限）患者慎用本品。
6.在使用本品之前應避免使用全身性糖皮質激素或其他免疫抑制劑，因爲這些藥物可能會影響本品的藥效學活性及療效。但在本品開始給藥後，可使用全身性糖皮質激素或其他免疫抑制劑治療免疫介導性不良反應。
7.納武利尤單抗可能引起免疫相關性不良反應，建議治療前進行包括甲狀腺功能、心肌酶等的基線檢測，在治療中定期隨訪用於早期發現免疫相關性不良反應。因爲不良反應可能在納武利尤單抗治療期間或納武利尤單抗治療停止後的任何時間發生，應持續進行患者監測（至少至末次給藥後5個月）。
8.對於疑似免疫相關性不良反應，應進行充分的評估以確認病因或排除其他病因。根據不良反應的嚴重程度，應暫停納武利尤單抗治療並給予糖皮質激素。若使用糖皮質激素免疫抑制療法治療不良反應，症狀改善後，需逐漸減量至停藥，快速減量可能引起不良反應惡化或復發。如果使用了糖皮質激素但仍惡化或無改善，則應增加非糖皮質激素性免疫抑制劑治療。嚴重者或診斷存疑者可由消化科、風溼科、皮膚科、呼吸科、腫瘤科等組成的免疫不良反應MDT進行會診。
9.在患者接受免疫抑制劑量的糖皮質激素或其他免疫抑制劑治療期間，不可重新使用納武利尤單抗治療。
4.2.2.13 十三、維迪西妥單抗 DisitamabVedotin
製劑與規格：凍乾製劑：60mg/支
適應證：至少接受過2個系統化療的HER2過表達局部晚期或轉移性胃癌（包括胃食管結合部腺癌）的患者。HER2過表達定義爲HER2免疫組織化學檢查結果爲2+或3+，無論FiSH/CiSH擴增與否。
合理用藥要點：
1.在本品治療前，應進行HER2檢測，相關檢測應使用國家藥品監督管理局批准的檢測方法。
2.推薦劑量爲2.5mg/kg，每兩週一次，靜脈滴注，歷時30～90分鐘（通常建議60分鐘左右）。
3.該適應證是基於一項HER2過表達的局部晚期或轉移性胃癌患者（包括胃食管結合部腺癌）的Ⅱ期單臂臨牀試驗結果給予的附條件批准。
4.常見的實驗室檢查類不良反應包括血液學異常、轉氨酶升高。常見的臨牀症狀、體徵類不良反應包括脫髮、乏力、感覺減退等。
5.如果患者發生與藥物相關的≥3級血液異常，建議暫停治療，對症治療，每週兩次進行血液學檢查，直至恢復至 CTCAE≤1級或開始治療前的水平，若恢復用藥後再次發生不良反應，則應調整給藥劑量。如果患者在暫停用藥28天后仍未恢復至 CTCAE≤1級或開始治療前的水平，則建議停止治療。
6.如果患者發生與藥物相關的≥3級轉氨酶升高，建議暫停治療，對症治療，每週兩次進行血生化檢查，直至恢復至 CTCAE≤1級或開始治療前的水平，若恢復用藥後再次發生不良反應，則應調整給藥劑量。如果患者在暫停用藥28天后仍未恢復至 CTCAE≤1級或開始治療前的水平，則建議停止治療。
7.如果患者發生了藥物相關的感覺異常（如麻木等），且在暫停用藥28天后仍未恢復至可繼續給藥的水平，建議停止治療。
8.輕度肝功能損傷患者無需進行劑量調整。目前尚未考察中重度肝功能損傷對本品藥代動力學的影響。輕中度腎功能損傷患者無需進行劑量調整，目前尚未評估重度腎功能損傷患者的藥代動力學，尚無重度腎功能損傷患者的研究數據。
9.尚未確立本品在18歲以下兒童及青少年中的安全性和有效性。臨牀試驗中≥65歲患者的有效性和安全性與整體人羣相比未見明顯差異。
4.2.2.14 十四、伊馬替尼 Imatinib
製劑與規格：（1）片劑：100mg、400mg；（2）膠囊：50mg、100mg
適應證：
2.用於C-Kit（CD117）陽性胃腸間質瘤手術切除後具有明顯復發風險的成人患者的輔助治療。
合理用藥要點：
1.推薦劑量爲400 mg/d，均爲每天一次口服，宜在進餐時服藥。用藥期間必須注意常見的不良反應，例如：體液瀦留、噁心、腹瀉、皮疹、中性粒細胞減少、血小板減少、貧血、疼痛性肌痙攣以及肝功能損傷。
2.密切關注肝功能。
3.治療後若未能獲得滿意療效，如果沒有嚴重藥物不良反應，劑量可增加到每天0.6～0.8g；若患者從本藥持續獲益，可持續接受本藥治療。
4.對於潛在可切除的胃腸間質瘤患者，伊馬替尼新輔助治療也可令患者獲益。
5.本品是CYP3A4的底物，同時給予CYP3A4誘導劑後伊馬替尼的血漿濃度降低，從而導致療效減低，應避免伊馬替尼與CYP3A4誘導劑同時服用。
6.伊馬替尼應在進餐時服用，並飲一大杯水。（1）使用膠囊劑型時，對於不能吞嚥膠囊的患者（包括兒童），可以將膠囊內藥物分散於水或蘋果汁中。使用片劑時，可以將藥片分散於不含氣體的水或蘋果汁中（100mg片約用50ml，400mg約用200ml）。應攪拌混懸液，一旦藥片崩解完全應立即服用。（2）如果接受伊馬替尼治療過程中出現嚴重非血液學不良反應（如嚴重體液瀦留），應停藥，直到不良反應消失，然後再根據該不良反應的嚴重程度調整劑量。（3）對於3歲以上兒童使用伊馬替尼的研究，主要來自國外兒童研究數據，中國兒童人羣用藥安全有效性數據有限。尚無3歲以下兒童用藥經驗。（4）已有報告顯示接受伊馬替尼治療的兒童和青春前期青少年出現發育遲緩。暫不知伊馬替尼延長治療對兒童發育的長期影響。因此，建議對使用伊馬替尼的兒童的發育情況進行密切監測。
4.2.2.15 十五、舒尼替尼 Sunitinib
製劑與規格：膠囊：12.5mg、25mg、37.5mg、50mg
適應證：
2.不可切除的、轉移性高分化進展期胰腺神經內分泌瘤成年患者。
合理用藥要點：
1.治療胃腸間質瘤的每天推薦最高劑量爲50mg，服藥4周、停藥2周，與進食無相關性；若必須與CYP3A4抑制劑聯合使用，劑量可減至37.5mg；若必須與CYP3A4誘導劑聯合使用，最大劑量不超過87.5mg。對於胰腺神經內分泌瘤，推薦劑量爲37.5mg，口服，每天一次，連續服藥，無停藥期。與食物同服或不同服均可。
2.用藥期間必須注意常見的不良反應，例如：白細胞減少、腹瀉、乏力、手足綜合徵；潛在嚴重的不良反應爲肝毒性、左心室功能障礙、QTc間期延長、出血、高血壓、甲狀腺功能不全。
3.若出現充血性心力衰竭的臨牀表現，建議停藥；無充血性心力衰竭臨牀證據但射血分數＜50%以及射血分數低於基線20%的患者也應停藥和/或減量。
4.可延長QTc間期，且呈劑量依賴性。應慎用於已知有QTc間期延長病史的患者、服用抗心律失常藥物的患者或有相應基礎心臟疾病、心動過緩和電解質紊亂的患者。
5.使用期間如果發生嚴重高血壓，應暫停使用，直至高血壓得到控制。
6.本品具有肝毒性，可能導致肝臟衰竭或死亡。已在臨牀研究中觀察到肝臟衰竭的發生（發生率＜1%）。在治療開始前、每個治療週期、以及臨牀需要時應監測肝功能（ALT，AST，膽紅素）。當出現3級或4級藥物相關的肝功能不良反應應中斷用藥，若無法恢復應終止治療。
4.2.2.16 十六、阿伐替尼 Avapritinib
適應證：治療攜帶血小板衍生生長因子受體a（PDGFRA）外顯子18突變（包括PDGFRAD842V突變）的不可切除或轉移性胃腸間質瘤成人患者。
合理用藥要點：
1.每天推薦口服劑量爲300mg，至少在餐前1小時和餐後2小時空腹給藥；持續治療，直至出現疾病進展或不可耐受的毒性。
2.避免與強效或中效CYP3A抑制劑合用；如果無法避免與中效CYP3A4抑制劑合用，起始劑量可降低至100mg每天一次。
3.該適應證是基於一項包括81例PDGFRA外顯子18突變的NAVIGATOR臨牀研究的結果給予的附條件批准。
4.年齡≥65歲患者不需調整劑量；18歲以下兒童和青少年患者慎用。
5.對於輕中度肝腎功能損傷患者，不建議調整劑量；重度肝腎功能損傷患者慎用。
6.用藥期間必須注意常見的不良反應，包括噁心、疲乏、貧血、眶周水腫、面部水腫、高膽紅素血癥、腹瀉、嘔吐、外周水腫、流淚增加、食慾下降和記憶受損；最常見的嚴重不良反應爲貧血和胸腔積液。
4.2.2.17 十七、瑞派替尼 Ripretinib
適應證：既往接受過3種或以上酪氨酸激酶抑制劑（包括伊馬替尼）的晚期胃腸間質瘤成人患者的治療。
合理用藥要點：
1.每天推薦口服劑量爲150mg，可與食物同服或空腹給藥，直至出現疾病進展或無法耐受的毒性。
2.如因不良反應需降低劑量，推薦的劑量爲100mg每天一次；如患者無法耐受100mg每天一次，則應永久停藥。
3.該適應證是基於4線胃腸間質瘤INVICTUS研究結果給予的附條件批准；該適應證的完全批准將取決於正在進行的ZL-2307-002試驗在中國患者的臨牀獲益。
4.輕度肝功能損傷患者無需進行劑量調整；尚未在中重度肝功能損傷患者中確定推薦劑量。
5.本品在兒童患者中的安全性和有效性尚不明確；臨牀研究中納入的年齡≥65歲的患者數尚不足以充分證明老年患者與較年輕患者之間是否存在藥物應答差異。
6.用藥期間必須注意常見的不良反應，包括脫髮、疲乏、噁心、腹痛、便祕、肌痛、腹瀉、食慾下降、掌蹠紅腫綜合徵和嘔吐；最常見的嚴重不良反應爲腹痛、貧血、噁心和嘔吐。
7.避免與強效CYP3A誘導劑、抑制劑合用。
4.2.2.18 十八、依維莫司 Everolimus
適應證：不可切除的、局部晩期或轉移性的、分化良好的（中度或高度分化）進展期胰腺神經內分泌瘤成人患者；無法手術切除的、局部晩期或轉移性的、分化良好的、進展期非功能性胃腸道或肺源神經內分泌瘤成人患者。
合理用藥要點：
1.用藥期間必須注意常見的不良反應，包括口腔炎、皮疹、疲勞、腹瀉、感染、噁心、食慾下降、貧血、味覺障礙、周圍水腫、高血糖和頭痛。
2.非感染性肺炎是雷帕黴素衍生物（包括本品）的類效應。對本品有效成分、其他雷帕黴素衍生物或本品中任何輔料過敏者禁用。使用依維莫司和其他雷帕黴素衍生物患者中觀察到的過敏反應表現包括但不限於：呼吸困難、潮紅、胸痛或血管性水腫（例如：伴或不伴呼吸功能不全的氣道或舌腫脹）。
3.同時使用血管緊張素轉換酶抑制劑的患者，可能發生血管性水腫的風險升高。
4.在本品治療期間應避免接種活疫苗，例如流感、麻疹、腮腺炎、風疹、口服脊髓灰質炎、卡介苗、黃熱病、水痘和TY21a傷寒疫苗等，避免與接種過活疫苗的人密切接觸。
5.對所有患者都應進行常規的依維莫司全血谷濃度監測。≥65歲老年患者用藥的死亡率及發生嚴重不良反應而終止治療的發生率明顯增高。因此，老年患者使用依維莫司，必須監測不良反應的發生，並及時調整用藥劑量。
6.應避免合併使用強效CYP3A4或P-糖蛋白抑制劑、CYP3A4強效誘導劑。
4.2.2.19 十九、索凡替尼 Surufatinib
製劑與規格：膠囊：50mg
適應證：無法手術切除的局部晩期或轉移性、進展期非功能性、分化良好（Gl、G2）的非胰腺來源的神經內分泌瘤。
合理用藥要點：
1.基於SANET-ep研究，推薦劑量爲300mg/次，每天一次，連續服藥（每4周爲一個治療週期）。可隨低脂餐（500千卡，約20%脂肪）同服或空腹口服，需整粒吞服。
2.在用藥過程中根據患者個體的安全性和耐受性調整用藥，包括暫停用藥、降低劑量或永久停用本品。
3.暫停用藥後，如4周內不良反應恢復至≤1級，建議在醫生指導下調整劑量：第一次劑量調整至每天250mg；第二次劑量調整至每天200mg；若仍不耐受，則可考慮200mg每天一次服藥3周停藥1周或永久停藥。
4.目前尚無對肝腎功能損傷患者影響的相關數據，輕度腎功能損傷患者無需調整起始劑量，中重度腎功能損傷患者須在醫生指導下慎用本品，輕中度肝功能損傷患者須在醫生指導下慎用本品並嚴密監測肝功能，重度肝功能損傷患者禁用。
5.嚴重活動性出血、活動性消化道潰瘍、未癒合的胃腸穿孔或消化道瘻患者禁用。妊娠、哺乳期婦女禁用。
6.目前尚無本品用於18歲以下兒童或青少年患者的臨牀數據，不建議服用本品。建議老年患者（≥65歲）應在醫生指導下慎用本品，無需調整起始劑量。
7.用藥期間必須注意常見的不良反應，包括蛋白尿、高血壓、血膽紅素升高、腹瀉、血白蛋白降低、血甘油三酯升高、AST/ALT升高、血促甲狀腺激素升高、腹痛、疲乏/乏力、血尿酸升高、出血和骨骼肌肉疼痛。
8.應避免或慎重合並使用CYP3A4/5抑制劑、誘導劑或底物。
4.2.2.20 二十、貝伐珠單抗 Bevacizumab
適應證：
1.貝伐珠單抗聯合以氟尿嘧啶爲基礎的化療適用於轉移性結直腸癌患者的治療。
2.貝伐珠單抗聯合阿替利珠單抗治療既往未接受過全身系統性治療的不可切除肝細胞癌患者。
合理用藥要點：
1.轉移性結直腸癌患者的一、二線治療，可選擇貝伐珠單抗+化療。
2.一線接受含貝伐珠單抗方案治療疾病控制後，隨後給予貝伐珠單抗+氟尿嘧啶類藥物維持直至疾病進展。
3.一線使用貝伐珠單抗治療疾病進展的患者，二線轉換化療方案後可繼續聯用貝伐珠單抗治療直至疾病再次進展。
4.轉移性結直腸癌貝伐珠單抗靜脈輸注的推薦劑量爲：聯合化療方案時，5mg/kg體重，每兩週給藥一次，或7.5mg/kg體重，每3周給藥一次。不推薦降低貝伐珠單抗的使用劑量。
5.本品與阿替利珠單抗聯合用藥治療肝細胞癌基於IMbrave150研究：推薦劑量爲15mg/kg靜脈注射，在同一天靜脈注射阿替利珠單抗1200mg給藥後進行，每3週一次，直至出現疾病進展或不可耐受的毒性。
6.貝伐珠單抗稀釋後採用靜脈輸注的方式給藥，首次靜脈輸注時間需持續90分鐘。如果第一次輸注耐受性良好，則第二次輸注的時間可以縮短到60分鐘。如果患者對60分鐘的輸注也具有良好的耐受性，那麼隨後進行的所有輸注都可以用30分鐘的時間完成。貝伐珠單抗不能採用靜脈內推注或快速注射。
8.出現以下情況，停止使用貝伐珠單抗：胃腸道嚴重不良反應（胃腸道穿孔、胃腸道瘻形成、腹腔膿腫），涉及到內臟瘻形成；嚴重出血（例如需要干預治療）；嚴重動脈血栓事件；高血壓危象或高血壓腦病；可逆性後部白質腦病綜合徵；腎病綜合徵；危及生命（4級）的靜脈血栓栓塞事件。
9.如果出現以下狀況，需暫停使用貝伐珠單抗：擇期手術前4周；藥物控制不良的嚴重高血壓；中度到重度的蛋白尿需要進一步評估；嚴重輸液反應；需要干預治療的傷口裂開以及傷口癒合併發症（暫停用藥至傷口完全癒合）。
10.不能將貝伐珠單抗輸注液與右旋糖或葡萄糖溶液同時或混合給藥。
11.貝伐珠單抗配製，用0.9%的氯化鈉溶液稀釋到需要的給藥容積。貝伐珠單抗溶液的終濃度應該保持在1.4～16.5mg/ml之間。
12.貝伐珠單抗禁止冷凍儲存，禁止搖動。應避光，2～8℃在原包裝中儲存和運輸。
13.在2～30℃條件下，0.9%的氯化鈉溶液中，貝伐珠單抗在使用過程中的化學和物理穩定性可以保持48個小時。產品在無菌條件下配製後在2～8℃條件下的儲存時間不宜超過24小時。
4.2.2.21 二十一、西妥昔單抗 Cetuximab
適應證：用於治療RAS、BRAF基因野生型的轉移性結直腸癌：與FOLFOX或FOLFIRI方案聯合用於一線治療；與伊立替康聯合用於經含伊立替康治療失敗後的患者。
合理用藥要點：
1.用藥前必須使用經過驗證的方法檢測RAS基因狀態，RAS基因野生型是接受西妥昔單抗治療的先決條件，本品不用於治療RAS基因突變型或RAS狀態不明的患者。
2.轉化性治療：結直腸癌患者合併肝轉移和/或肺轉移，潛在可切除，可選擇西妥昔單抗聯合化療（RAS野生型）。
3.姑息治療：轉移性結直腸癌患者（RAS野生型）一、二線治療，尤其是左半腸癌患者，可選擇西妥昔單抗+化療。對一、二線治療中沒有使用西妥昔單抗的患者（RAS野生型），可選擇西妥昔單抗聯合伊立替康化療。
4.如果初始使用西妥昔單抗治療有效（CR/PR/SD），進展後接受不含西妥昔單抗的二線或後線治療並再次發生進展時，如RAS基因仍爲野生型，可考慮西妥昔單抗聯合伊立替康進行再挑戰治療。
5.本品常可引起不同程度的皮膚毒性反應，主要表現爲痤瘡樣皮疹，此類患者用藥期間應注意避光。輕中度皮膚毒性反應無需調整劑量，發生重度皮膚毒性反應者，應酌情減量。
6.嚴重的輸液反應發生率爲3%，致死率低於0.1%。其中90%發生於第一次使用時，以突發性氣道梗阻、蕁麻疹和低血壓爲特徵。首次滴注本品之前，患者必須接受抗組胺藥物和糖皮質激素類藥物的治療，建議在隨後每次使用本品之前都對患者進行這種治療。
7.僅對肝腎功能正常的患者（血清肌酐≤正常值上限的1.5倍，轉氨酶≤正常值上限的5倍，膽紅素≤正常值上限的1.5倍）進行過本品的相關研究。
8.本品應儲存在2～8℃，禁止冷凍，開啓後應立即使用。
4.2.2.22 二十二、呋喹替尼 Fruquintinib
適應證：本品單藥適用於既往接受過氟尿嘧啶類、奧沙利鉑和伊立替康爲基礎的化療，以及既往接受過或不適合接受VEGF治療、EGFR治療（RAS野生型）的轉移性結直腸癌（mCRC）患者。
合理用藥要點：
1.用藥前無需進行基因檢測。
2.推薦劑量爲5mg/次，每天一次；連續服藥3周，隨後停藥1周（每4周爲一個治療週期）。持續按治療週期服藥，直至疾病進展或出現不可耐受的毒性。呋喹替尼可與食物同服或空腹口服，需整粒吞服。建議每天同一時段服藥，如果服藥後患者嘔吐，無需補服；漏服劑量，不應在次日加服，應按常規服用下一次處方劑量。
3.中國人羣常見的不良反應（發生率≥20%）爲高血壓、蛋白尿、手足皮膚反應、發聲困難、出血、轉氨酶升高、甲狀腺功能檢查異常、腹痛/腹部不適、口腔黏膜炎、疲乏/乏力、腹瀉、感染、血膽紅素升高以及食慾下降。目前尚未有藥物性肝功能損傷的報告。
4.嚴重活動性出血、活動性消化性潰瘍、未癒合的胃腸穿孔、消化道瘻患者禁用。重度肝腎功能損傷患者禁用。妊娠、哺乳期婦女禁用。
5.對本品任何成分過敏者禁用。
6.目前尚無本品藥物相互作用的臨牀資料。
4.2.3 血液腫瘤用藥
4.2.3.1 一、伊馬替尼 Imatinib
製劑與規格：（1）片劑：100mg、400mg；（2）膠囊：50mg、100mg
適應證：用於治療費城染色體陽性的慢性髓系白血病（Ph+CML）的慢性期、加速期或急變期；聯合化療治療新診斷的費城染色體陽性的急性淋巴細胞白血病（Ph+ALL）的兒童患者；用於治療復發的或難治的費城染色體陽性的急性淋巴細胞白血病（Ph+ALL）的成人患者；用於治療嗜酸粒細胞增多綜合徵（HES）和/或慢性嗜酸粒細胞白血病（CEL）伴有FIP1L1-PDGFRα融合基因的成年患者；用於治療骨髓增生異常綜合徵/骨髓增殖性疾病（MDS/MPD）伴有血小板衍生生長因子受體（PDGFR）基因重排的成年患者。
合理用藥要點：
1.用藥前必須明確診斷費城染色體陽性或BCR-ABL陽性的慢性髓系白血病或急性淋巴細胞白血病，或伴有PDGFR基因重排的髓系增殖性腫瘤。
2.應當按照相關疾病指南，治療前做基線評估，治療期間定期監測血液學、細胞遺傳學和分子生物學反應。
3.根據不同疾病種類和分期，選擇初始治療劑量，治療中根據療效和不良反應調整劑量。
4.常見不良事件（＞10%）爲中性粒細胞減少、血小板減少、貧血、頭痛、消化不良、水腫、體重增加、噁心、嘔吐、肌肉痙攣、肌肉骨骼痛、腹瀉、皮疹、疲勞和腹痛。
※6.伊馬替尼用於成人初治費城染色體陽性的急性淋巴細胞白血病（全球其他國家已批准的適應證）。
7.本品是CYP3A4的底物，同時給予CYP3A4誘導劑後伊馬替尼的血漿濃度降低，從而導致療效減低，應避免伊馬替尼與CYP3A4誘導劑同時服用。
8.伊馬替尼應在進餐時服用，並飲一大杯水。（1）使用膠囊劑型時，對於不能吞嚥膠囊的患者（包括兒童），可以將膠囊內藥物分散於水或蘋果汁中。使用片劑時，可以將藥片分散於不含氣體的水或蘋果汁中（100mg片約用50ml，400mg約用200ml）。應攪拌混懸液，一旦藥片崩解完全應立即服用。（2）如果接受伊馬替尼治療過程中出現嚴重非血液學不良反應（如嚴重體液瀦留），應停藥，直到不良反應消失，然後再根據該不良反應的嚴重程度調整劑量。（3）對於3歲以上兒童使用伊馬替尼的研究，主要來自國外兒童研究數據，中國兒童人羣用藥安全有效性數據有限。尚無3歲以下兒童用藥經驗。（4）已有報告顯示接受伊馬替尼治療的兒童和青春前期青少年出現發育遲緩。暫不知伊馬替尼延長治療對兒童發育的長期影響。因此，建議對使用伊馬替尼的兒童的發育情況進行密切監測。
4.2.3.2 二、達沙替尼 Dasatinib
適應證：對伊馬替尼耐藥，或不耐受的費城染色體陽性慢性髓細胞白血病慢性期、加速期和急變期（急粒變和急淋變）成年患者。
合理用藥要點：
1.用藥前必須明確診斷費城染色體陽性或BCR-ABL陽性的慢性髓系白血病或急性淋巴細胞白血病。
2.應該按照相關疾病指南，治療前做基線（包括BCR-ABL突變）評估，治療期間定期監測血液學、細胞遺傳學和分子學反應。
3.根據不同疾病種類和分期，選擇初始治療劑量，治療中根據療效和不良反應調整劑量。
4.常見不良事件爲中性粒細胞減少、血小板減少、貧血、胸腔積液、頭痛、腹瀉、疲勞等，少數有肺動脈高壓。
5.本品是CYP3A4的底物，不推薦聯合強效的CYP3A4抑制劑。如果無法避免合併用藥，則應對毒性反應進行密切監測。
※6.達沙替尼用於成人費城染色體陽性的急性淋巴細胞白血病（FDA已批准）。
4.2.3.3 三、尼洛替尼 Nilotinib
製劑與規格：膠囊：150mg、200mg
適應證：
2.對既往治療（包括伊馬替尼）耐藥或不耐受的費城染色體陽性的Ph+CML慢性期或加速期成人患者。
合理用藥要點：
1.尼洛替尼不可用於低血鉀、低血鎂或長QT綜合徵的患者。在使用尼洛替尼以前必須糾正低鉀和低鎂，並定期進行監測。
2.常見不良事件爲中性粒細胞減少、血小板減少、貧血、食慾減退、皮疹、肌肉關節痛等。
3.避免聯合可延長QTc間期的藥物和CYP3A4的強效抑制劑。
5.在開始給藥前、給藥過程中、給藥後均應定期進行心電圖檢查以監測QTc，並且在任何進行劑量調整時也應如此。
4.2.3.4 四、吉瑞替尼 Gilteritinib
適應證：本品用於治療採用經充分驗證的檢測方法檢測到攜帶FMS樣酪氨酸激酶3（FLT3）突變的複發性或難治性急性髓系白血病（AML）成人患者。
合理用藥要點：
1.在使用富馬酸吉瑞替尼片之前，複發性或難治性AML患者必須確定其外周血或骨髓具有FLT3突變[內部串聯重複（ITD）或酪氨酸激酶域（TKD）]。
2.應當按照相關疾病指南，治療前做基線評估，治療期間定期監測血液學、細胞遺傳學和分子生物學反應。
3.富馬酸吉瑞替尼片的推薦起始劑量爲120mg，每天一次，每28天爲一個治療週期。口服給藥，整片用水送服，不得掰開或碾碎，每天大約同一時間服用。如漏服或未在原計劃時間服藥，可以在當日內儘快服用，但應在下一次按計劃服藥的 12 小時前補服，第二天繼續正常計劃時間服藥。治療中根據療效和不良反應調整劑量。
4.本品治療應持續進行，直至患者不再有臨牀獲益或出現不可耐受的毒性。由於臨牀緩解可能會延遲，因此，應考慮以處方劑量持續治療長達至6個治療週期，確保有充分時間達到臨牀緩解。
5.如果治療4周後未實現以下幾種情形之一，則應在患者耐受或臨牀有保證的情況下，將劑量增至200mg每天一次：（1）完全緩解（CR）。（2）除血小板恢復不完全（血小板＜100×109/L），其他標準達到完全緩解（CRp）。（3）除仍有中性粒細胞減少症（中性粒細胞＜1×109/L），伴或不伴血小板完全恢復，其他標準達到完全緩解（CRi）。
6.應在治療開始前，第1個治療週期的每週，第2個治療週期的第2周，和之後的每個治療週期進行血細胞計數和血液生化評估（包括肌酸磷酸激酶）。
7.應在給予本品治療開始前，第1個週期的第8天和第15天，以及後續2個週期治療開始前進行心電圖檢查。QTc間期延長（＞500ms）的患者應中斷治療並降低本品的劑量。
8.常見不良事件（≥10%）爲ALT升高、AST升高、貧血、血小板減少症、中性粒細胞減少性發熱、血小板計數減少、腹瀉、噁心、血鹼性磷酸酶升高、疲乏、白細胞計數減少、血肌酸磷酸激酶升高。
9.本品主要經CYP3A4酶代謝，應避免與強效CYP3A/P-糖蛋白誘導劑聯合使用。與強效CYP3A和/或P-糖蛋白抑制劑聯合使用時，本品的暴露量增加約1.5倍。
10.本品可能降低靶向5HT2B受體或σ非特異性受體的藥物（如艾司西酞普蘭、氟西汀、舍曲林）的療效。除非確認患者獲益大於風險，否則應避免這些藥物與本品的聯合使用。
11.輕中度肝功能損傷患者無需調整劑量。不建議在重度肝功能損傷患者中使用本品，因爲尚未在該人羣中進行安全性和有效性評價。
12.根據羣體藥代動力學模型評價，輕中度腎功能損傷患者無需調整劑量。尚無重度腎功能損傷患者的臨牀經驗。
4.2.3.5 五、伊布替尼 Ibrutinib
製劑與規格：膠囊：140mg
適應證：
1.單藥適用於既往至少接受過一種治療的套細胞淋巴瘤（MCL）患者的治療。
2.單藥治療初治及復發的慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤患者的治療。
3.單藥或與利妥昔單抗聯合治療初治及復發的華氏巨球蛋白血癥。
合理用藥要點：
1.伊布替尼用於CLL治療前，應進行嚴格臨牀評估，如果患者有明確del（17p），選BTK抑制劑治療。
2.用藥前必須明確診斷套細胞淋巴瘤或慢性淋巴細胞白血病或華氏巨球蛋白血癥，根據診斷不同，治療劑量不同。
3.應該按照相關疾病指南，治療前做基線評估，治療期間定期監測治療反應及毒性。
4.治療MCL的推薦劑量爲560mg，每天一次直至疾病進展或出現不可耐受的毒性；治療CLL/SLL和華氏巨球蛋白血癥的推薦劑量爲420mg，每天一次直至疾病進展或出現不可耐受的毒性。
5.輕度肝功能損傷患者的推薦劑量是每天140mg。中重度肝功能損傷患者應避免使用。
6.口服給藥，每天一次，每天的用藥時間大致固定。應用水送服整粒膠囊。請勿打開、弄破或咀嚼膠囊。如果未在計劃時間服用本品，可以在當天儘快服用，第二天繼續在正常計劃時間服藥。請勿額外服用本品以彌補漏服劑量。
7.出現任何≥3級非血液學毒性、≥3級伴感染或發熱的中性粒細胞減少症或者4級血液學毒性時，應中斷治療。待毒性症狀消退至1級或基線水平（恢復）時，可以起始劑量重新開始治療。如果該毒性再次發生，應將劑量減少140mg，如有需要，可以考慮再減少140mg。如果在兩次劑量降低後該毒性仍然存在或再次發生，應停用。
8.接受本藥治療的MCL患者最常發生的不良反應（≥20%）是腹瀉、出血（如青腫）、疲乏、骨骼肌肉疼痛、噁心、上呼吸道感染、咳嗽和皮疹。最常見的3級或4級不良反應（≥5%）是中性粒細胞減少症、血小板減少症、感染性肺炎和貧血。接受本藥治療的CLL或SLL患者最常發生的不良反應（≥20%）是中性粒細胞減少症、血小板減少症、貧血、腹瀉、骨骼肌肉疼痛、噁心、皮疹、青腫、疲乏、發熱和出血。
4.2.3.6 六、貝林妥歐單抗 Blinatumomab
製劑與規格：粉針劑：35μg/瓶，另包含1瓶10ml靜脈輸注溶液穩定劑
適應證：適用於成人復發或難治性前體B細胞急性淋巴細胞白血病。
合理用藥要點：
1.治療劑量：≥45kg體重的患者接受固定劑量給藥，＜45kg體重的患者根據體表面積計算劑量。難治及復發疾病的患者需在第一治療週期的第1～7天從低劑量起始，體重≥45kg者給予固定劑量9μg/d，＜45kg者根據體表面積給予5μg/（m2•d）；第8天起至第28天增加至足劑量即≥45kg者28μg/d，＜45kg者15μg/（m2•d）。用於微小殘留病竈陽性患者無需經過劑量爬坡，起始即給予足劑量28μg/d（≥45kg）或15μg/（m2•d）（＜45kg）。如治療期間出現中斷給藥（如因不良事件發生），未超過7天可繼續該週期治療直至共輸注28天，中斷給藥超過7天則需重新開始新的治療週期。
2.治療療程：難治及復發疾病患者的療程最多包含2個週期的誘導治療、之後3個週期的鞏固治療及序貫最多4個週期的持續治療。1個誘導或鞏固治療週期共42天，由28天連續的靜脈輸注期和隨後的14天無治療間歇期組成，1個持續治療週期包括28天連續靜脈輸注和之後的56天無治療間歇期（共84天）。
3.地塞米松預先用藥：對於成人患者，在本品每個週期內第一次給藥前1小時，升高劑量前（例如第1週期第8天），以及在中斷治療4小時或以上後重啓輸注時，用藥前預先給予20mg的地塞米松。
4.高腫瘤負荷患者的前期治療：對於骨髓中原始細胞比例≥50%或外周血原始細胞計數＞15×109/L的患者，使用地塞米松治療（不超過24mg/d）。
5.在本品治療前和治療期間進行鞘內注射預防性化療，以防止中樞神經系統急性淋巴細胞白血病復發。
6.輕中度腎功能損傷的患者無需調整劑量。尚無貝林妥歐單抗用於重度腎功能損傷（肌酐清除率＜30ml/min）或正接受血液透析的患者的藥代動力學信息。
7.貝林妥歐單抗開始治療時導致的細胞因子短暫釋放可能會抑制CYP450酶。在合併使用CYP450底物（尤其是具有狹窄治療指數的CYP450底物）的患者中，第1週期前9天和第2週期前2天發生藥物相互作用的風險最高。應當監測這些患者中的毒性（如華法林）或藥物濃度（如環孢黴素）。
8.細胞因子釋放綜合徵：臨牀試驗中在15%的復發或難治性急性淋巴細胞白血病患者和7%的微小殘留病竈陽性的急性淋巴細胞白血病患者報告了細胞因子釋放綜合徵。細胞因子釋放綜合徵發生中位時間爲輸注開始後2天，細胞因子釋放綜合徵消退中位時間爲5天。細胞因子釋放綜合徵的表現包括發熱、頭痛、噁心、乏力、低血壓、ALT升高、AST升高、總膽紅素升高以及彌散性血管內凝血等。接受貝林妥歐單抗治療後的細胞因子釋放綜合徵的表現與輸液反應、毛細血管滲漏綜合徵和噬血細胞性組織細胞增生症/巨噬細胞激活綜合徵的表現重疊。大多數細胞因子釋放綜合徵是可逆的，並且可在貝林妥歐單抗給藥前通過識別高危病人、地塞米松預先用藥及逐步增加劑量的給藥方式進行預防。低級別（1～2級）細胞因子釋放綜合徵無需暫停貝林妥歐單抗用藥，可在密切監測相關指標及生命體徵下給予對症治療。對於嚴重（≥3級）細胞因子釋放綜合徵，3級需暫停給藥，4級考慮永久停藥，並需要嚴密監測生命體徵並迅速給予積極的治療，根據臨牀指徵給予糖皮質激素（首選地塞米松）和IL-6受體阻滯劑。
9.神經系統毒性：臨牀試驗中神經系統毒性發生於大約65%的患者。發生首項事件的中位時間爲本品治療的前2周內，大多數神經系統事件可以消退。神經系統毒性的最常見（≥10%）表現爲頭痛和震顫；神經系統毒性的特徵因年齡組而異。開始本品給藥後，大約13%的患者發生≥3級（嚴重、危及生命或導致死亡）的神經系統毒性，包括腦病、抽搐、言語障礙、意識障礙、定向障礙、協調障礙和平衡障礙。神經系統毒性的表現包括顱神經疾病。所有≥3級的神經系統毒性均應暫停給藥並進行體格檢查、生命體徵監測及安全性相關實驗室檢查，同時根據患者情況給予地塞米松治療，每天最大劑量不超過24mg/d，地塞米松減量時應於4天內完成減量直至停藥。支持性治療如癲癇發作的抗癲癇藥應由專科醫生判斷後酌情考慮。
※10.其他治療：貝林妥歐單抗可以用於CR1或CR2伴微小殘留病竈陽性的成人及兒童前體B細胞急性淋巴細胞白血病患者，以及兒童復發或難治性前體B細胞急性淋巴細胞白血病（全球其他國家已獲批的適應證）。同時已有與二代酪氨酸激酶抑制劑達沙替尼聯合用於新診斷的費城染色體陽性的急性淋巴細胞白血病（Ⅱ期臨牀研究），及與三代酪氨酸激酶抑制劑博納替尼聯合用於新診斷及復發或難治性費城染色體陽性的急性淋巴細胞白血病（Ⅱ期臨牀研究）。
4.2.3.7 七、維奈克拉 Venetoclax
適應證：與阿扎胞苷聯合用於治療因合併症不適合接受強誘導化療，或者年齡≥75歲的新診斷的成人急性髓系白血病患者。
合理用藥要點：
1.本品與阿扎胞苷聯用治療急性髓系白血病，在第1個療程開始時，本品需要進行劑量爬坡，具體方法是：維奈克拉100mg d1，200mg d2，400mg d3，後400mg/d繼續治療，每療程28天。本品按療程與阿扎胞苷聯用給藥，直至疾病進展或發生不可耐受的毒性反應。
2.本品應在餐後30分鐘內服用。
3.本品應儘可能在每天同一時間服用。
4.本品應整片吞服，不得咀嚼、碾碎或在吞服前掰碎。
5.如果患者在常規服藥時間的8小時內漏服一次本品，應儘快補服，並恢復每天常規給藥。若患者漏服本品已超過8小時，則不需要補服，只需在第二天恢復常規給藥。如患者在正常給藥後發生嘔吐，在嘔吐當天不需要再次服用本品，在常規服藥時間進行下次給藥。
6.本品在AML患者中發生腫瘤溶解綜合徵風險相對較低，但仍應予以足夠重視。建議在本品給藥前，患者的白細胞計數應小於25×109/L，糾正紊亂的電解質。在首次給藥前以及劑量爬坡期，應給予充足的水化和抗高尿酸血癥藥物。爬坡期內每次新劑量給藥後6～8小時以及達到最終劑量後24小時，應監測血生化以評估腫瘤溶解綜合徵。對於有腫瘤溶解綜合徵風險的患者，可給予額外措施加強腫瘤溶解綜合徵預防。
7.血液學毒性是維奈克拉最常見的不良反應。在誘導治療獲得緩解前，即使發生4級血細胞減少，也不應中斷本品治療。在獲得緩解後的首個療程中再次出現4級血細胞減少且持續超過7天，仍建議堅持足劑量足療程使用，治療結束後推遲下一療程開始，監測血細胞計數，等待血細胞減少恢復至1級或2級，則以相同劑量恢復本品與阿扎胞苷的後續治療。若在後續療程中再次出現4級血細胞減少且持續超過7天，可考慮將維奈克拉療程從28天減少至21天，監測血細胞計數，等待血細胞減少恢復至1級或2級再開始後續治療。
8.本品與CYP3A抑制劑聯用時需進行相應的調整劑量。本品與強效CYP3A抑制劑（如伊曲康唑、伏立康唑、酮康唑等）聯用時，維奈克拉需減量至100mg/d，若處於劑量爬坡期，減量方法爲：維奈克拉10mg d1，20mg d2，50mg d3，100mg d4；泊沙康唑也屬於強效CYP3A抑制劑，但與泊沙康唑聯用時，維奈克拉需減量至70mg/d，若處於劑量爬坡期，減量方法爲：維奈克拉10mg d1，20mg d2，50mg d3，70mg d4；與中效CYP3A抑制劑（如氟康唑等）和P-糖蛋白抑制劑（如胺碘酮、卡託普利等）聯用時，維奈克拉需減量50%。禁止本品與CYP3A誘導劑（如利福平、苯妥英鈉、卡馬西平等）聯合使用。本品與P-糖蛋白底物（如地高辛等）及華法林等聯用，需密切監測合用藥物的血藥濃度、INR等相應指標。
9.輕中重度腎功能損傷（肌酐清除率≥15ml/min）患者無需劑量調整。輕度（Child-PughA級）或中度（Child-PughB級）肝功能損傷患者無需調整劑量。重度肝功能損傷（Child-Pugh C級）患者接受本品治療時，給藥劑量降低50%。
4.2.3.8 八、利妥昔單抗 Rituximab
製劑與規格：注射液：100mg（10ml）/瓶、500mg（50ml）/瓶
適應證：
1.有治療指徵的濾泡性非霍奇金淋巴瘤。
2.CD20陽性瀰漫大B細胞性非霍奇金淋巴瘤（DLBCL）。
3.單藥用於利妥昔單抗聯合化療後達完全或部分緩解後濾泡性淋巴瘤（FL）患者的維持治療。
4.聯合氟達拉濱和環磷酰胺（FC）用於初治複發性/難治性慢性淋巴細胞白血病的治療。
合理用藥要點：
1.接受利妥昔單抗治療後最常見的不良反應是輸注相關反應，主要在首次輸注時發生，症狀可表現爲：噁心、瘙癢、發熱、風疹/皮疹、畏寒、寒戰、噴嚏、血管神經性水腫、咽喉刺激、咳嗽和支氣管痙攣，同時伴有或不伴有與藥物治療相關的低血壓或高血壓。每次滴注利妥昔單抗前應預先使用抗過敏藥物。如果所使用的治療方案不包括糖皮質激素時，還應該預先使用糖皮質激素。
2.在接受利妥昔單抗和抑制細胞增殖藥物化療的患者中，已報告發生乙型肝炎再激活的病例。應在開始利妥昔單抗治療前對所有患者根據當地指南進行乙肝病毒的篩查，至少應包括乙肝表面抗原和乙肝核心抗體指標。不應對活動性乙肝患者使用利妥昔單抗進行治療。
3.禁用於嚴重活動性感染或免疫應答嚴重損傷（如低球蛋白血癥，CD4或CD8細胞計數嚴重下降）患者及嚴重心衰[紐約心臟病學會（NYHA）分類Ⅳ級]患者；妊娠期間禁止利妥昔單抗與甲氨蝶呤聯合用藥。
4.利妥昔單抗給藥需要嚴格遵循介紹用法用量，尤其需要注意起始滴速的控制。
5.對用藥患者進行嚴密監護，監測是否發生細胞因子釋放綜合徵及腫瘤溶解綜合徵。
6.預先存在肺功能不全或腫瘤肺浸潤的患者必須進行胸部影像學檢查。
7.使用利妥昔單抗治療的患者不宜使用活病毒疫苗進行接種，可以接受非活疫苗的接種，但對非活疫苗的應答率可能會下降。
4.2.3.9 九、維布妥昔單抗 Brentuximab Vedotin
適應證：複發性或難治性系統性間變性大細胞淋巴瘤患者。複發性或難治性經典型霍奇金淋巴瘤患者。
合理用藥要點：
1.周圍神經病變：維布妥昔單抗治療可引起感覺和運動性周圍神經病變且具有累積效應，可能需要推遲給藥或終止治療。
2.輸注相關反應：單藥治療輸液反應發生率爲13%，3級事件發生率9.8%。超敏反應發生少見，如發生應立即終止輸注並給予相應處理。
4.腫瘤溶解綜合徵：腫瘤增殖迅速和腫瘤負荷高的患者發生腫瘤溶解綜合徵的風險較高，應密切監測並採取適當的措施。
5.嚴重皮膚反應：包括Stevens-Johnson綜合徵和中毒性表皮壞死鬆解症。若發生應終止維布妥昔單抗給藥，並應提供適當治療。
6.肺毒性：包括肺炎、間質性肺炎和急性呼吸窘迫綜合徵，應監測並避免與博來黴素合併使用。
7.維布妥昔單抗與CYP3A4途徑代謝的藥物存在相互作用（CYP3A4抑制劑/誘導劑）：如與酮康唑聯用可能會提高中性粒細胞減少症的發生率；利福平對維布妥昔單抗的血漿暴露量沒有影響。
8.重度腎功能損傷患者的毒性增加：主要是其共價耦連的微管抑制劑單甲基澳瑞他汀E集聚引起，重度腎功能損傷（肌酐清除率＜30ml/min）患者避免使用維布妥昔單抗。
※9.美國FDA獲批的其他適應證：先前接受過系統治療的原發性皮膚間變性大細胞淋巴瘤或CD30陽性蕈樣真菌病成人患者；聯合化療治療初治Ⅲ或Ⅳ期經典型霍奇金淋巴瘤、初治系統性間變性大細胞淋巴瘤或其他表達CD30的外周T細胞淋巴瘤患者。
4.2.3.10 十、西達本胺 Chidamide
適應證：適用於既往至少接受過一次全身化療的復發或難治的外周T細胞淋巴瘤患者。
合理用藥要點：
1.成人推薦每次服藥30mg，每週服藥兩次，兩次服藥間隔不應少於3天（如週一和週四、週二和週五、週三和週六等），早餐後30分鐘服用。若病情未進展或未出現不能耐受的不良反應，建議持續服藥。
2.劑量調整：3級或4級中性粒細胞減少（中性粒細胞計數＜1×109/L）、血小板減少（血小板計數＜50×109/L）、貧血（血紅蛋白降低至＜80g/L）時，暫停用藥。待中性粒細胞絕對值恢復至≥1.5×109/L、血小板恢復至≥75×109/L、血紅蛋白恢復至≥90g/L，並經連續兩次檢查確認，可繼續治療。如之前的不良反應爲3級，恢復用藥時可採用原劑量或劑量降低至20mg/次；如之前的不良反應爲4級，恢復用藥時劑量應降低至20mg/次。
3.常見不良反應有：血液學不良反應，包括血小板計數減少、白細胞或中性粒細胞計數減少、血紅蛋白降低；全身不良反應，包括乏力、發熱；胃腸道不良反應，包括腹瀉、噁心和嘔吐；代謝及營養系統不良反應，包括食慾下降、低鉀血癥和低鈣血癥；以及頭暈、皮疹等；極少數患者心電圖會出現QTc間期延長。
4.妊娠期女性患者、嚴重心功能不全患者（NYHA心功能不全分級Ⅳ級）禁用。
4.2.3.11 十一、硼替佐米 Bortezomib
適應證：
1.復發或難治性套細胞淋巴瘤或既往未經治療的且不適合接受造血幹細胞栘植的套細胞淋巴瘤成人患者。
2.初治及復發難治性多發性骨髓瘤。
合理用藥要點：
1.在接受本品治療的患者中，應考慮抗病毒藥物的預防治療，降低帶狀皰疹再激活的風險。
2.本品含有甘露醇，在患者初次試用藥物時，需要詢問過敏史及既往病史，警惕高腫瘤負荷患者發生腫瘤溶解綜合徵。
3.計算給藥體積需仔細。
4.藥物具有細胞毒性，配製時需要戴手套和防護用品，避免皮膚直接接觸。
5.腎功能損傷患者使用無需減量，進行透析的患者應在透析後使用。
6.不良反應包括神經系統症狀（包括腸梗阻）、病毒激活、血液系統骨髓抑制等，少見情況還可以出現急性肺損傷、胰腺炎等。
7.不推薦聯用強效的CYP3A4抑制劑。如果無法避免合併用藥，則應對毒性反應進行密切監測。
8.硼替佐米皮下注射具有與靜脈推注同樣的療效，且神經病變發生率更低。
9.多發性骨髓瘤需要具有治療指徵，即以下其中之一：腎功能異常、血鈣升高、貧血及骨質破壞、血清遊離輕鏈比值大於100、骨髓中克隆漿細胞大於60%、核磁證實2處或以上骨質破壞才需要治療。不符合以上標準的冒煙性多發性骨髓瘤目前不建議進行治療，包括硼替佐米的治療。
※10.硼替佐米應用於初治套細胞淋巴瘤（FDA已獲批，基於LYM-3002研究）。
※11.華氏巨球蛋白血癥（FDA已批准）。
※12.其他罕見漿細胞病，如輕鏈澱粉樣變性、POEMS（僅Ⅰ～Ⅱ期數據）、MGRS（意義未明單克隆免疫球蛋白血癥伴腎臟損傷，僅有Ⅰ～Ⅱ期數據）等治療。
4.2.3.12 十二、信迪利單抗 Sintilimab
適應證：本品適用於至少經過二線系統化療的復發或難治性經典型霍奇金淋巴瘤的治療。
合理用藥要點：
1.用藥前必須明確診斷爲經典型霍奇金淋巴瘤。
2.應該按照相關疾病指南，治療前做基線評估，治療期間定期監測治療反應及毒性。
3.本品採用靜脈輸注的方式給藥，靜脈輸注的推薦劑量爲200mg，每3周給藥一次，直至疾病進展或出現不可耐受的毒性。
4.有可能觀察到非典型反應。如果患者臨牀症狀穩定或持續減輕，即使有疾病進展的初步證據，基於總體臨牀獲益的判斷，可考慮繼續應用本品治療，直至證實疾病進展。
5.如出現免疫相關性不良反應，根據個體患者的安全性和耐受性，可能需要暫停給藥或永久停藥。不建議增加或減少劑量。
6.目前本品尚無針對中重度肝功能損傷患者的研究數據，輕度肝功能損傷患者應在醫生指導下慎用本品，如需使用，無需進行劑量調整；中重度肝功能損傷患者不推薦使用。
7.目前本品尚無針對中重度腎功能損傷患者的研究數據，輕度腎功能損傷患者應在醫生指導下慎用本品，如需使用，無需進行劑量調整；中重度腎功能損傷患者不推薦使用。
8.接受本品治療的霍奇金淋巴瘤患者最常見的不良反應（≥10%）包括發熱、甲狀腺功能減退症、體重增加、肺炎、上呼吸道感染、皮疹、貧血、咳嗽。最常見的3級以上的不良反應包括體重增加、貧血、輸液反應、呼吸道感染、感染性肺炎、免疫相關性肺炎。
10.本品在≥65歲的老年患者中應用數據有限，建議在醫生的指導下慎用，如需使用，無需進行劑量調整。
12.因可能干擾本品藥效學活性，應避免在開始本品治療前使用全身性糖皮質激素及其他免疫抑制劑。但是如果爲了治療免疫相關性不良反應，可在開始本品治療後使用全身性糖皮質激素及其他免疫抑制劑。
4.2.3.13 十三、卡瑞利珠單抗 Camrelizumab
適應證：本品適用於至少經過二線系統化療的復發或難治經典型霍奇金淋巴瘤患者的治療。
合理用藥要點：
1.用藥前必須明確診斷爲經典型霍奇金淋巴瘤。
2.應該按照相關疾病指南，治療前做基線評估，治療期間定期監測治療反應及毒性。
3.本品採用靜脈輸注的方式給藥，靜脈輸注的推薦劑量爲200mg，每2周給藥一次，直至疾病進展或出現不可耐受的毒性。
4.有可能觀察到非典型反應。如果患者臨牀症狀穩定或持續減輕，即使有疾病進展的初步證據，基於總體臨牀獲益的判斷，可考慮繼續應用本品治療，直至證實疾病進展。
5.如出現免疫相關性不良反應，根據個體患者的安全性和耐受性，可能需要暫停給藥或永久停藥。不建議增加或減少劑量。
6.目前本品尚無針對中重度肝功能損傷患者的研究數據，中重度肝功能損傷患者不推薦使用。輕度肝功能損傷患者應在醫生指導下慎用本品，如需使用，無需進行劑量調整。
7.目前本品尚無針對中重度腎功能損傷患者的研究數據，中重度腎功能損傷患者不推薦使用。輕度腎功能損傷患者應在醫生指導下慎用本品，如需使用，無需進行劑量調整。
8.接受本藥治療的霍奇金淋巴瘤患者最常見的不良反應（≥10%）包括皮膚反應性毛細血管增生症、發熱、甲狀腺功能減退、上呼吸道感染、貧血、輸液相關反應、咳嗽、口腔反應性毛細血管增生症、鼻咽炎、瘙癢症。最常見的3級以上的不良反應（≥2%）包括淋巴細胞計數降低、白細胞計數減少、中性粒細胞計數降低、γ-谷氨酰轉移酶升高、帶狀皰疹、肺部炎症。
10.本品在≥65歲的老年患者中應用數據有限，建議在醫生的指導下慎用，如需使用，無需進行劑量調整。
12.因可能干擾本品藥效學活性，應避免在開始本品治療前使用全身性糖皮質激素及其他免疫抑制劑。但是如果爲了治療免疫相關性不良反應，可在開始本品治療後使用全身性糖皮質激素及其他免疫抑制劑。
13.反應性毛細血管增生症的處理：在接受本品治療的患者中，可有約70%發生反應性毛細血管增生症。反應性毛細血管增生症，大多發生在體表皮膚，少數可見於口腔黏膜、鼻腔黏膜以及眼瞼結膜。發生於皮膚的反應性毛細血管增生，初始多表現爲體表鮮紅色點狀物，直徑≤2mm，隨着用藥次數增加，病變範圍可逐漸增大，多爲結節狀，也有斑片狀，顏色鮮紅或暗紅，需觀察臨牀症狀和體徵。
當患者出現該不良反應時，應避免抓撓或摩擦，易摩擦部位可用紗布保護以避免出血，同時應聯繫主管醫生，獲得恰當的處理建議。破潰出血者可採用局部壓迫止血，或採取如激光或手術切除等局部治療；併發感染者應給予抗感染治療。反應性毛細血管增生症可能在皮膚以外的其他組織發生（包括內臟器官），必要時進行相應的醫學檢查，如大便潛血、內窺鏡及影像學檢查（具體相關內容詳見《反應性毛細血管增生症信息收集及風險管理計劃》）。
4.2.3.14 十四、替雷利珠單抗Tislelizumab
適應證：至少經過二線系統化療的復發或難治性經典型霍奇金淋巴瘤的治療。
合理用藥要點：
1.應該按照相關疾病指南，治療前做基線評估，治療期間定期監測治療反應及毒性。
2.採用靜脈輸注的方式給藥，靜脈輸注的推薦劑量爲200mg，每3周給藥一次，直至疾病進展或出現不可耐受的毒性。
3.有可能觀察到非典型反應。如果患者臨牀症狀穩定或持續減輕，即使有疾病進展的初步證據，基於總體臨牀獲益的判斷，可考慮繼續應用本品治療，直至證實疾病進展。
4.對於疑似免疫相關性不良反應，應進行充分的評估以確認病因或排除其他病因，根據個體患者的安全性和耐受性，可能需要暫停給藥或永久停藥。不建議增加或減少劑量。
5.目前尚無針對中重度肝功能損傷患者的研究數據，中重度肝功能損傷患者不推薦使用。輕度肝功能損傷患者應在醫生指導下慎用本品，如需使用，無需進行劑量調整。
6.目前尚無針對重度腎功能損傷患者的研究數據，重度腎功能損傷患者不推薦使用。輕中度腎功能損傷患者應在醫生指導下慎用本品，如需使用，無需進行劑量調整。
7.建議哺乳期婦女在接受本品治療期間及末次給藥後至少5個月內停止哺乳。育齡期婦女在接受本品治療期間，以及最後一次本品給藥後至少5個月內應採用有效避孕措施。
8.因可能干擾本品藥效學活性，應避免在開始本品治療前使用全身性糖皮質激素及其他免疫抑制劑。但是如果爲了治療免疫相關性不良反應，可在開始本品治療後使用全身性糖皮質激素及其他免疫抑制劑。
9.其他：單藥治療復發難治結外NK/T細胞淋巴瘤（僅有Ⅱ期臨牀研究數據）。單藥治療復發難治外周T細胞淋巴瘤（僅有Ⅱ期臨牀研究數據）。
4.2.3.15 十五、澤布替尼 Zanubrutinib
製劑與規格：膠囊：80mg
適應證：
1.既往至少接受過一種治療的成人套細胞淋巴瘤（MCL）患者。
2.既往至少接受過一種治療的成人慢性淋巴細胞白血病（CLL）/小淋巴細胞淋巴瘤（SLL）患者。
合理用藥要點：
1.澤布替尼用於CLL治療前，應進行嚴格臨牀評估，如果患者有明確del（17p），選BTK抑制劑治療。
2.應該按照相關疾病指南，治療前做基線評估，治療期間定期監測治療反應及毒性，注意腫瘤溶解綜合徵（尤其在CLL患者中）。
3.治療MCL與CLL/SLL的推薦劑量均爲160mg，每天兩次直至疾病進展或出現不可耐受的毒性。
4.輕中度肝功能損傷患者（Child-Pugh A級和B級）無需調整劑量。重度肝功能損傷患者（Child-Pugh B級和C級）的推薦劑量是80mg，每天兩次。
5.口服給藥，每天的用藥時間大致固定。應用水送服整粒膠囊，可在飯前或飯後服用。禁止打開、弄破或咀嚼膠囊。如果未在計劃時間服用本品，患者應在相鄰服藥間隔至少8小時基礎上儘快服用，並在後續恢復正常用藥計劃。請勿額外服用本品以彌補漏服劑量。
6.粒細胞減少、血小板減少、貧血是常見的不良反應。用藥期間需要監測血常規。出現3級血液學毒性及以上注意劑量調整。≥3級伴感染或發熱的中性粒細胞減少症或者4級血液學毒性時，應中斷治療，待毒性症狀消退至1級或基線水平（恢復）時，可以起始劑量重新開始治療。如果該毒性再次發生，應再次中斷治療，待毒性症狀消退至1級或基線水平（恢復）時以80mg/次，每天兩次的劑量重新開始用藥。如果在劑量降低後該毒性第三次發生，應再次中斷治療，待毒性症狀消退至1級或基線水平（恢復）時以80mg/次，每天一次的劑量重新開始用藥。如果在兩次劑量降低後該毒性第四次發生，應終止本品治療。
7.與CYP3A抑制劑或誘導劑聯合給藥時的劑量調整。
表4 與CYP3A抑制劑或誘導劑聯合給藥時的劑量調整
8.乙肝病毒再激活的風險：使用澤布替尼過程中需要注意乙肝病毒激活的風險。應在使用前明確乙型肝炎病毒狀態，對於目前或既往有乙型肝炎病毒感染的患者，在開始治療前需要諮詢肝炎專科醫師，並在治療過程中注意監測。
9.腎功能損傷患者不建議進行劑量調整。重度腎功能損傷（肌酐清除率＜30ml/min）或透析患者使用本品需要注意監測不良反應。
※10.其他適應證：一線治療慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤（基於全球多中心Ⅱ期臨牀研究AU003的數據，以及全球多中心Ⅲ期臨牀研究SEQUOIA研究中17p-亞組的數據），初治及復發的華氏巨球蛋白血癥淋巴瘤（Ⅲ期臨牀研究）。復發/難治邊緣區淋巴瘤（僅有Ⅰ～Ⅱ期臨牀研究），復發/難治濾泡型淋巴瘤（僅有Ⅰ～Ⅱ期臨牀研究）。
4.2.3.16 十六、來那度胺 Lenalidomide
製劑與規格：膠囊：10mg、25mg
合理用藥要點：
2.對於適合接收自體幹細胞移植的病人，移植前建議接受不要超過4個療程含有來那度胺的治療。
6.血細胞減少、皮疹爲來那度胺常見的不良反應，其餘包括深靜脈血栓。
7.對於接受來那度胺與地塞米松聯合治療的多發性骨髓瘤患者，深靜脈血栓和肺栓塞的風險顯著升高。需要密切注意血栓導致的症狀和體徵，合併高危血栓風險時建議給予預防性抗凝。
8.可能會有胚胎-生殖毒性，使用期間注意避孕。對兒童生長發育會有潛在影響。
※10.POEMS綜合徵（僅有Ⅰ～Ⅱ期臨牀研究數據）。
※11.輕鏈澱粉樣變性（僅有Ⅰ～Ⅱ期臨牀研究數據）。
※12.MGRS（僅有Ⅰ～Ⅱ期臨牀研究數據）。
※13.del（5q）的IPSS評分低危/中危1骨髓增生異常綜合徵（全球其他國家已批准的適應證）。
4.2.3.17 十七、泊馬度胺 Pomalidomide
製劑與規格：膠囊：1mg、4mg
適應證：復發難治性多發性骨髓瘤：泊馬度胺與地塞米松聯用，適用於既往接受過至少兩種治療（包括來那度胺和一種蛋白酶體抑制劑），且在最後一次治療期間或治療結束後60天內發生疾病進展的成年多發性骨髓瘤患者。
合理用藥要點：
2.對於適合接受自體幹細胞移植的病人，移植前建議接受不要超過4個療程含有泊馬度胺的治療。
4.對於需要透析的重度腎功能損傷患者，推薦的起始劑量是3mg/d（降低25%）。在接受血液透析的當天，應在完成透析之後服用泊馬度胺。其他腎功能損傷患者無需調整劑量。
5.對於輕中度肝功能損傷患者（Child-Pugh A級或B級），推薦起始劑量是3mg/d（降低25%）。對於重度肝功能損傷患者（Child-Pugh C級），推薦給藥劑量是2mg（降低50%）。
6.泊馬度胺常見不良反應（＞30%）包括疲勞乏力、中性粒細胞減少症、貧血、便祕、噁心、腹瀉、呼吸困難、上呼吸道感染、背痛和發熱。
7.對於接受泊馬度胺治療的多發性骨髓瘤患者，治療期間有發生深靜脈血栓和肺栓塞的風險。對於有已知風險因素（包括血栓史）的病人，發生靜脈和動脈血栓栓塞事件的風險更高。推薦進行血栓的預防治療，應基於對患者潛在風險因素的評估選擇治療方案。
9.與強效 CYP1A2 抑制劑聯用（環丙沙星、氟伏沙明），考慮其他替代療法。如無法避免與強效CYP1A2 抑制劑聯合使用，則起始劑量應減少至2mg。
※11.泊馬度胺聯合硼替佐米以及地塞米松治療復發難治性多發性骨髓瘤：泊馬度胺與硼替佐米、地塞米松聯用，適用於既往已接受至少一種治療方案（包括來那度胺）的多發性骨髓瘤成人患者（歐洲已批准的適應證）。
※12.輕鏈澱粉樣變性：有Ⅰ～Ⅱ期臨牀研究數據，並被輕鏈澱粉樣變性2021V2版NCCN指南推薦（2A）。
※13.原發性中樞神經系統淋巴瘤：有Ⅰ期臨牀研究數據，並被中樞神經系統淋巴瘤2021V1版NCCN指南推薦（2A）。
4.2.3.18 十八、沙利度胺 Thalidomide
合理用藥要點：
2.對本品有過敏反應的患者慎用。沙利度胺具有致畸性，孕婦及哺乳期婦女、兒童禁用。其他不良反應包括心率減慢、皮疹、便祕、周圍神經病變、嗜睡及深靜脈血栓等，可通過減量以及輔助用藥緩解。
4.對於接受沙利度胺與地塞米松聯合治療的多發性骨髓瘤患者，深靜脈血栓和肺栓塞的風險顯著升高。需要密切注意血栓導致的症狀和體徵，合併高危血栓風險時建議給予預防性抗凝。
※7.沙利度胺可以用於初治及難治復發多發性骨髓瘤病人（在國外大多數國家都已經批准用於初治以及難治復發骨髓瘤治療）。
4.2.3.19 十九、伊沙佐米 Ixazomib
製劑與規格：膠囊：2.3mg、3mg、4mg
適應證：與來那度胺和地塞米松聯用，治療已接受過至少一種既往治療的多發性骨髓瘤成人患者。
合理用藥要點：
1.本品的給藥途徑爲口服。患者應該在每個治療週期第1、8和15天大致相同的時間服藥，在進餐前至少1小時或進餐後至少2小時服用本品，應用水送服整粒膠囊。請勿壓碎、咀嚼或打開膠囊。
2.在開始一個新的治療週期前應滿足：中性粒細胞絕對計數應≥1×109/L、血小板計數應≥75×109/L，非血液學毒性一般應恢復至患者的基線狀況或≤1級。
3.治療應持續至疾病進展或出現不可耐受的毒性。由於24個週期之後的耐受性和毒性相關數據有限，因此對於需要長於24個週期的聯合給藥治療，應基於患者個體獲益風險評估結果。
4.如果延誤或漏服一劑本品，只有當距離下次計劃給藥時間≥72小時，方可補服漏服劑量。距離在下次計劃給藥的72小時內不得補服漏服劑量。不得服用雙倍劑量以彌補漏服的劑量。如果患者在服藥後嘔吐，不應重複服藥，而應在下次計劃給藥時恢復給藥。
5.在接受本品治療的患者中，應考慮抗病毒藥物的預防治療，降低帶狀皰疹病毒再激活的風險。在伊沙佐米研究中，接受抗病毒藥物預防治療患者的帶狀皰疹感染發生率低於未接受預防治療的患者。
6.對於伊沙佐米和來那度胺血小板減少、中性粒細胞減少和皮疹的重疊毒性，建議交替調整伊沙佐米和來那度胺的劑量。對於這些毒性，劑量調整的第一步是停用/減低來那度胺劑量，關於這些毒性的劑量減低步驟，參見來那度胺藥品介紹。
7.對於輕度肝功能損傷患者（總膽紅素≤ULN和AST＞ULN，或總膽紅素＞1～1.5倍ULN和AST任何水平），無需調整本品的劑量。對於中度（總膽紅素＞1.5～3倍ULN）或重度（總膽紅素＞3倍ULN）肝功能損傷患者，建議減量至3mg。
8.對於輕中度腎功能損傷患者（肌酐清除率≥30ml/min），無需調整本品的劑量。對於重度腎功能損傷（肌酐清除率＜30ml/min）或需透析的終末期腎病患者，建議減量至3mg。伊沙佐米不能通過透析清除，因此給藥時可以無需考慮透析時間。
10.伊沙佐米常見不良反應（＞20%）包括腹瀉、便祕、血小板減少、周圍神經病變、噁心、外周水腫、嘔吐和背痛。周圍神經病變發生率低於硼替佐米。
11.伊沙佐米和CYP3A強效抑制劑、CYP1A2強效抑制劑聯合給藥需要進行劑量調整。
12.當伊沙佐米與地塞米松聯合給藥時，需考慮口服避孕藥療效降低的風險。使用激素避孕的女性還需採用屏障避孕。
13.新診斷的多發性骨髓瘤、澱粉樣變性、華氏巨球蛋白血癥（僅有I～Ⅱ期臨牀數據）。
4.2.3.20 二十、達雷妥尤單抗 Daratumumab
製劑與規格：注射液：100mg（5ml）/瓶、400mg（20ml）/瓶
適應證：單藥治療復發和難治性多發性骨髓瘤成年患者，患者既往接受過包括蛋白酶體抑制劑和免疫調節劑的治療且最後一次治療時出現疾病進展。
合理用藥要點：
1.即刻輸注相關反應的處理：達雷妥尤單抗是一種生物製劑，作爲一種外源性蛋白與其他靶向性單抗一樣，有輸注相關反應（IRR）。IRR主要表現爲鼻塞、咳嗽、咽喉部刺激感、寒戰、噁心和嘔吐，嚴重的IRR表現爲支氣管痙攣，呼吸困難，喉頭水腫，肺水腫和高血壓。注射達雷妥尤單抗時應嚴格遵守規定的輸注速率以降低輸注相關反應的發生風險。對於任何等級/嚴重程度的IRR，應立即中斷本品輸注並對症治療。達雷妥尤單抗IRR主要發生在首次輸注後約爲46%，發生IRR的中位時間爲1.5小時，由於反應引起的輸注中斷發生率爲35%。輸液中斷後達雷妥尤單抗可在室溫下保存15小時（包括輸注時間）。發生1～2級（輕中度）輸注相關反應的症狀消退後，可以考慮重新開始輸注，但是速率不得大於發生IRR時輸注速率的一半。如果患者未發生任何進一步的IRR症狀，可以繼續遞增輸注速率，增量和間隔視臨牀情況而定，直至最大速率200ml/小時。發生3級（重度）輸注相關反應的症狀消退後，可以考慮重新開始輸注，但是速率不得大於發生IRR時輸注速率的一半。如果患者沒有出現其他症狀，可以重新開始遞增輸注速率，增量和間隔視臨牀情況而定。如果再次發生3級症狀，應重複上述步驟。第三次發生≥3級輸注相關反應時，應永久終止本品治療。發生4級（危及生命）IRR，應永久終止本品治療。每次輸注本品前1～3小時給予所有患者以下輸注前用藥，可以降低IRR風險：（1）糖皮質激素（長效或中效）：靜脈輸注100mg甲潑尼龍或等效藥物。在第二次輸注後，可以減少糖皮質激素劑量（口服或靜脈內給予甲潑尼龍60mg）。（2）退熱劑（口服對乙酰氨基酚650～1000mg）。（3）抗組胺藥（口服或靜脈內給予苯海拉明25～50mg或等效藥物）。
2.遲發性輸注相關反應：表現爲延遲發熱。可在每次輸注本品後2天（從輸注後次日開始）每天給予口服糖皮質激素（20mg甲潑尼龍或等效劑量的中效/長效糖皮質激素，視當地標準而定）降低遲發性輸注相關反應的風險。另外，對於患有慢性阻塞性肺疾病病史的患者，應考慮使用包括短效和長效支氣管擴張劑以及吸入性糖皮質激素在內的輸注後用藥。在前四次輸注之後，如果患者沒有發生重大IRR，則可以由醫師自行決定停用這些吸入性輸注後藥物。
3.對血型判定的影響以及輸血策略：達雷妥尤單抗可以與紅細胞膜表面低水平表達的CD38抗原結合，造成交叉配血過程中的間接抗人球蛋白試驗假陽性，干擾配血，這種假陽性可能持續到末次輸注達雷妥尤單抗後6個月。應在患者開始達雷妥尤單抗治療前完成血型判定並進行抗體篩查。在計劃輸血的情況下，應通知輸血中心這一間接抗球蛋白試驗的干擾因素。應用二硫蘇糖醇處理待檢患者紅細胞是處理方法之一。紅細胞基因分型不受達雷妥尤單抗的影響，可以隨時進行。
5.達雷妥尤單抗可能會引起帶狀皰疹感染風險增加，約3%的患者報告了帶狀皰疹再激活。無論單藥使用還是與其他任意方案聯用，都推薦使用抗病毒預防性治療來預防帶狀皰疹病毒再激活。
7.在接受本品治療的患者中，有乙肝病毒再燃的風險。在使用達雷妥尤單抗治療前應進行乙肝病毒篩查，乙肝病毒攜帶者應預防性使用抑制病毒複製的藥物及監測病毒載量；在達雷妥尤單抗治療中，若出現乙肝病毒再激活的患者，應停止使用達雷妥尤單抗及任何聯合激素、化療，並給予適當的治療。對於乙肝病毒血清學檢測結果呈陽性的患者，應在本品治療期間以及治療結束後至少6個月內監測乙肝病毒再激活的臨牀和實驗室指徵。
8.其他治療：達雷妥尤單抗聯合地塞米松及硼替佐米用於初診的系統性輕鏈型澱粉樣變中的Ⅲ期臨牀試驗在進行中，中期分析含達雷妥尤單抗組較對照組血液學緩解率明顯增加。達雷妥尤單抗聯合其他藥物在NCCN指南已經獲批用於難治復發以及初治多發性骨髓瘤患者治療，包括達雷妥尤單抗聯合來那度胺及地塞米松用於復發患者以及老年初治患者，達雷妥尤單抗聯合硼替佐米及地塞米松用於難治復發患者，達雷妥尤單抗聯合硼替佐米、美法侖及醋酸潑尼松用於老年初治患者，達雷妥尤單抗聯合硼替佐米、沙利度胺及地塞米松用於年輕初治患者。
4.2.3.21 二十一、蘆可替尼 Ruxolitinib
適應證：用於中危或高危的原發性骨髓纖維化（亦稱爲慢性特發性骨髓纖維化）、真性紅細胞增多症繼發的骨髓纖維化或原發性血小板增多症繼發的骨髓纖維化的成年患者，治療疾病相關脾腫大或疾病相關症狀。
合理用藥要點：
1.治療劑量：按照血小板計數給予起始劑量。（1）血小板計數在（100～200）×109/L，起始劑量爲15mg，每天兩次。（2）血小板計數＞200×109/L，起始劑量爲20mg，每天兩次。（3）血小板計數在（50～100）×109/L，起始劑量爲5mg，每天兩次。
2.本品可能造成血液系統不良反應，包括血小板減少、貧血和中性粒細胞減少。治療前，必須進行全血細胞計數檢查，之後每週監測一次，4周後可每2～4周監測一次，直到達到穩定，然後可以根據臨牀需要進行監測。當出現血小板減少或貧血時，可減少劑量或暫時停止用藥，必要時輸注血小板或紅細胞。
3.中斷或終止本品治療後，骨髓纖維化的症狀可能在大約一週後再次出現。若非必須緊急終止治療，應可以考慮逐步減少本品的用藥劑量。
4.本品與強效CYP3A4抑制劑或CYP2C9和CYP3A4酶雙重抑制劑合併使用時，每天總劑量應減少約50%。
4.2.4 泌尿系統腫瘤用藥
4.2.4.1 一、依維莫司 Everolimus
適應證：
1.既往接受舒尼替尼或索拉非尼治療失敗的晚期腎細胞癌（RCC），數據主要基於透明細胞腎癌。
2.與侖伐替尼聯用治療既往接受抗血管生成藥物治療失敗或進展的晚期RCC。
合理用藥要點：
1.肝功能損傷會使依維莫司暴露量增加，按如下方式進行給藥調整：（1）輕度肝功能損傷（Child-Pugh A級）：推薦劑量爲每天7.5mg；如果不能很好地耐受，可將劑量降至每天5mg。（2）中度肝功能損傷（Child-Pugh B級）：推薦劑量是每天5mg；如果不能很好地耐受，可將劑量降至每天2.5mg。（3）重度肝功能損傷（Child-Pugh C級）：如果預期的獲益高於風險，可以採用每天2.5mg，但不得超過這一劑量。
2.用藥期間必須注意常見的口腔炎等；應特別注意非感染性肺炎的發生。
3.避免合併使用強效CYP3A4誘導劑。
4.在本品治療期間應避免接種活疫苗，避免與接種過活疫苗的人密切接觸。
5.和侖伐替尼的聯合治療的其他注意事項請參考“侖伐替尼”部分。
4.2.4.2 二、索拉非尼 Sorafenib
合理用藥要點：
1.CYP3A4誘導劑聯合索拉非尼可減低索拉非尼的藥物濃度，而根據目前數據，CYP3A4抑制劑和索拉非尼在臨牀藥代動力學方面不太可能存在相互作用。
2.空腹給藥，用藥前無需進行基因檢測。
3.存在可疑的藥物不良反應時，可能需要暫停和/或減少索拉非尼劑量。
4.最常見的不良反應有腹瀉、乏力、脫髮、感染、手足皮膚反應、皮疹。避免應用CYP3A4強效抑制劑和強效誘導劑。
5.對索拉非尼或本品任一非活性成分有嚴重過敏症狀的患者禁用。
4.2.4.3 三、舒尼替尼 Sunitinib
製劑與規格：膠囊：12.5mg、25mg、37.5mg、50mg
合理用藥要點：
1.推薦劑量爲50mg，每天一次，口服，服藥4周，停藥2周（4/2給藥方案）。
2.根據患者個體的安全性和耐受性，以12.5mg爲梯度單位逐步調整劑量。每天最高劑量不超過75mg，最低劑量爲25mg。根據患者個體的安全性和耐受性情況可能需要中斷治療。
3.避免與強效CYP3A4/5抑制劑或誘導劑合用。
4.舒尼替尼服用4周，停藥2周（4/2給藥方案）可能會發現白細胞及血小板下降等嚴重骨髓抑制，因此用藥期間需要密切監測血常規。必要時可採用2/1給藥方案，即舒尼替尼服用2周，停藥1周。
4.2.4.4 四、阿昔替尼 Axitinib
適應證：
1.用於既往接受過一種酪氨酸激酶抑制劑或細胞因子治療失敗的進展期RCC的成人患者。
合理用藥要點：
1.阿昔替尼推薦的起始口服劑量爲5mg，每天兩次，可與食物同服或空腹給藥，每天兩次給藥的時間間隔約爲12小時。只要觀察到臨牀獲益，就應繼續治療直至發生不能接受的毒性。如果患者嘔吐或漏服一次劑量，不應另外服用一次劑量，應按常規服用下一次劑量。
2.建議根據患者安全性和耐受性的個體差異增加或降低劑量：（1）在治療過程中，滿足下述標準的患者可增加劑量：能耐受阿昔替尼至少兩週連續治療、未出現2級以上不良反應、血壓正常、未接受降壓藥物治療。當推薦從5mg，每天兩次開始增加劑量時，可將阿昔替尼劑量增加至7mg，每天兩次，然後採用相同標準，進一步將劑量增加至10mg，每天兩次。（2）在治療過程中，可能需要暫停或永久終止給藥，或降低阿昔替尼劑量。如果需要從5mg，每天兩次開始減量，則推薦劑量爲3mg，每天兩次。如果需要再次減量，則推薦劑量爲2mg，每天兩次。
3.避免與強效CYP3A4/5抑制劑或誘導劑合用。
4.聯合帕博利珠單抗治療晚期腎透明細胞癌時，推薦阿昔替尼的劑量爲5mg，每天兩次，如能耐受，可考慮劑量滴定。聯合治療期間帕博利珠單抗的用藥要點請參見“帕博利珠單抗”部分。
4.2.4.5 五、培唑帕尼 Pazopanib
適應證：本品適用於晚期RCC患者的一線治療和曾接受細胞因子治療的晚期RCC患者的治療。
合理用藥要點：
1.培唑帕尼的推薦劑量爲800mg，每天一次，空腹服藥。如果漏服劑量，且距下次劑量的服用時間不足12小時，則不應補服。
2.劑量調整應根據個體耐受情況，按200mg的幅度逐步遞增或遞減，以控制不良反應。培唑帕尼的劑量不應超過800mg。
3.在培唑帕尼使用期間，輕中度肝功能損傷患者應慎用培唑帕尼，並且應密切監測，對於基線總膽紅素的數值≤1.5倍ULN，且AST及ALT的數值≤2倍ULN的患者，其劑量調整參見針對藥物性肝毒性的劑量調整指南。
5.避免同時使用CYP3A4、P-糖蛋白或乳腺癌耐藥蛋白的強抑制劑治療。
4.2.4.6 六、侖伐替尼 Lenvatinib
製劑與規格：膠囊：4mg、10mg
適應證：與依維莫司聯用治療既往接受抗血管生成藥物治療失敗或進展的晚期腎細胞癌（RCC）。
合理用藥要點：
1.推薦劑量爲18mg口服聯合依維莫司5mg口服，每天一次。
2.避免合併使用強效CYP3A4誘導劑。
3.用藥過程需密切監測不良反應的發生。在腎癌治療中，最常見的不良反應（≥30%）爲腹瀉、乏力、骨關節疼痛、食慾減退、噁心、嘔吐、口腔炎、高血壓等。必要時減量、暫停用藥或永久停藥。
4.減量推薦：需按照18mg→14mg→10mg→8mg的劑量減量。
5.嚴重腎功能損傷和肝功能損傷的患者，侖伐替尼的劑量應改爲10mg。
6.侖伐替尼應在每天固定時間服用，空腹或與食物同服均可。如果患者遺漏一次用藥且無法在12小時內服用，無需補服，應按常規用藥時間進行下一次服藥。
4.2.4.7 ※七、納武利尤單抗 Nivolumab
製劑與規格：注射液：40mg（4ml）/瓶、100mg（10ml）/瓶
適應證：本品聯合伊匹木單抗適用於國際轉移性腎細胞癌聯合數據庫（IMDC）評分爲中高危的晚期腎細胞癌患者的一線治療。
合理用藥要點：
1.納武利尤單抗聯合伊匹木單抗用於IMDC評分爲中高危的晚期腎細胞癌的一線治療基於CheckMate214研究。該治療方法已獲得美國FDA和歐洲藥品管理局獲批，推薦臨牀劑量是納武利尤單抗3mg/kg每次持續至少60分鐘+伊匹木單抗1mg/kg每次持續至少30分鐘，每3週一次，連續4次後，改爲納武利尤單抗3mg/kg每2週一次，每次持續至少60分鐘。但該適應證尚未獲得國家藥品監督管理局批准，可在與患者充分溝通的情況下考慮使用。
2.IMDC評分內容包括：貧血（低於正常值下限）、中性粒細胞升高（高於正常值上限）、血小板升高（高於正常值上限）、KPS評分＜80、一線治療距診斷時間＜1年、高鈣血癥。每項爲1分。總分0分爲低危人羣，1～2分爲中危人羣，≥3分爲高危人羣。
3.因部分患者使用免疫治療可能會出現假性進展（治療最初數月內腫瘤出現短暫性增大或出現新的小病竈，隨後腫瘤縮小甚至消失），故只要觀察到臨牀獲益，應繼續使用納武利尤單抗聯合伊匹木單抗或納武利尤單抗單藥治療至明確疾病進展或發生不可耐受的毒性。如果患者臨牀症狀穩定，即使有疾病進展的初步證據，但基於總體臨牀獲益的判斷，可考慮繼續應用本品治療，直至證實疾病進展。
4.根據個體患者的安全性和耐受性，可暫停給藥或停藥。不建議增加或減少劑量。
5.根據不良反應判斷其與藥物納武利尤單抗及伊匹木單抗的相關性。如發生4級或複發性3級，雖然進行治療調整但仍持續存在2級或3級不良反應，應充分分析引發該不良反應的可能的藥物，可能需要永久性停用雙抗或納武利尤單抗或伊匹木單抗。
6.老年患者數據有限，輕中度腎功能損傷患者無需調整劑量。重度腎功能損傷患者的數據有限。
7.輕度肝功能損傷患者無需調整劑量，沒有對中重度肝功能損傷患者進行本品的相關研究。
8.納武利尤單抗±伊匹木單抗可引起免疫相關性不良反應。因爲不良反應可能在免疫治療期間或免疫治療停止後的任何時間發生，應持續進行患者監測。
9.對於疑似免疫相關性不良反應，應進行充分的評估以確認病因或排除其他病因。根據不良反應的嚴重程度，暫停納武利尤單抗治療並給予糖皮質激素或非糖皮質激素性免疫抑制劑治療。必要時與相關領域學科進行多學科診療。
10.在患者接受免疫抑制劑量的糖皮質激素或其他免疫抑制治療期間，不可重新使用納武利尤單抗治療。
4.2.4.8 ※八、帕博利珠單抗 Pembrolizumab
適應證：
1.帕博利珠單抗聯合阿昔替尼適用於晚期腎透明細胞癌的一線治療。
2.適用於含鉑化療後疾病進展的晚期尿路上皮癌治療。
合理用藥要點：
1.帕博利珠單抗聯合阿昔替尼用於晚期腎透明細胞癌的一線治療適應證是基於全球Ⅲ期KEYNOTE-426臨牀研究的結果。帕博利珠單抗通過靜脈注射給藥200mg固定劑量，每3週一次，每次持續至少30分鐘，阿昔替尼5mg，每天兩次口服（部分患者進行了劑量滴定）。帕博利珠單抗用於不耐受鉑類化療的晚期尿路上皮癌的一線治療適應證是基於Ⅱ期單臂臨牀研究KEYNOTE-052的研究結果，該聯合方案已獲得美國FDA批准，但目前尚未得到國家藥品監督管理局的批准，可在與患者充分溝通的情況下考慮使用。帕博利珠單抗用於晚期尿路上皮癌的二線治療適應證是基於全球Ⅲ期臨牀研究KEYNOTE-045的研究結果，該治療方案已獲得美國FDA批准，但目前尚未得到國家藥品監督管理局的批准，可在與患者充分溝通的情況下考慮使用。
2.對於既往靶向治療失敗的晚期腎透明細胞癌，也可以考慮帕博利珠單抗聯合阿昔替尼用於二三線治療。
3.在使用本品之前應避免使用全身性糖皮質激素或免疫抑制劑，因爲這些藥物可能會影響本品的藥效學活性及療效。但在本品開始給藥後，可使用全身性糖皮質激素或其他免疫抑制劑治療免疫介導性不良反應。
4.根據個體患者的安全性和耐受性，可能需要暫停給藥或停藥，不建議增加或減少劑量。
5.根據不良反應判斷其與藥物的相關性。如發生4級或複發性3級，考慮與帕博利珠單抗相關的不良反應，雖然進行治療調整但仍持續存在2級或3級不良反應，應永久性停用帕博利珠單抗。有關阿昔替尼的具體用法詳見阿昔替尼部分的介紹。
6.老年患者（≥65歲）與年輕患者（＜65歲）在安全性或有效性上未出現總體的差異，無需在這一人羣中進行調整，輕中度腎功能損傷患者無需調整劑量，重度腎功能損傷患者的數據有限。
7.輕度肝功能損傷患者無需調整劑量，尚未在中重度肝功能損傷患者中進行本品的相關研究。
8.帕博利珠單抗可引起免疫相關性不良反應。因爲不良反應可能在帕博利珠單抗治療期間或帕博利珠單抗治療停止後的任何時間發生，應持續進行患者監測。
9.對於疑似免疫相關性不良反應，應進行充分的評估以確認病因或排除其他病因。根據不良反應的嚴重程度，暫停帕博利珠單抗治療，並給予糖皮質激素或非糖皮質激素性免疫抑制劑治療。必要時與相關領域學科進行多學科診療。
10.在患者接受免疫抑制劑量的糖皮質激素或其他免疫抑制治療期間，不可重新使用帕博利珠單抗治療。
4.2.4.9 九、替雷利珠單抗 Tislelizumab
適應證：適用於PD-L1高表達的含鉑化療失敗包括新輔助或輔助化療12個月內進展的局部晚期或轉移性尿路上皮癌的治療。
合理用藥要點：
1.應該按照相關疾病指南，治療前做基線評估，特別是腫瘤組織的PD-L1表達情況檢測，治療期間定期監測治療反應及毒性。
2.採用靜脈輸注的方式給藥，靜脈輸注的推薦劑量爲200mg，每3周給藥一次，直至疾病進展或出現不可耐受的毒性。
3.有可能觀察到非典型反應。如果患者臨牀症狀穩定或持續減輕，即使有疾病進展的初步證據，基於總體臨牀獲益的判斷，可考慮繼續應用本品治療，直至證實疾病進展。
4.對於疑似免疫相關性不良反應，應進行充分的評估以確認病因或排除其他病因，根據個體患者的安全性和耐受性，可能需要暫停給藥或永久停藥。不建議增加或減少劑量。
5.目前尚無針對重度肝腎功能損傷患者的研究數據，中重度肝功能損傷以及重度腎功能損傷患者不推薦使用。輕度肝功能損傷及輕中度腎功能損傷的患者應在醫生指導下謹慎使用，如需使用，無需進行劑量調整。
6.建議哺乳期婦女在接受本品治療期間及末次給藥後至少5個月內停止哺乳。育齡期婦女在接受本品治療期間，以及最後一次本品給藥後至少5個月內應採用有效避孕措施。
7.因可能干擾本品藥效學活性，應避免在開始本品治療前使用全身性糖皮質激素及其他免疫抑制劑。但是如果爲了治療免疫相關性不良反應，可在開始本品治療後使用全身性糖皮質激素及其他免疫抑制劑。
4.2.4.10 十、特瑞普利單抗 Toripalimab
製劑與規格：注射液：80mg（2ml）/瓶、240mg（6ml）/瓶
適應證：適用於含鉑化療失敗包括新輔助或輔助化療12個月內進展的局部晚期或轉移性尿路上皮癌。
合理用藥要點：
1.特瑞普利單抗推薦劑量爲3mg/kg。靜脈輸注每2週一次，直至疾病進展或出現不可耐受的毒性。
2.特瑞普利單抗在中重度肝腎功能損傷中使用的安全性及有效性尚未建立，不推薦用於中重度肝腎功能損傷的患者。輕度肝腎功能損傷的患者應在醫生指導下使用，無需進行劑量調整。
3.老年患者（≥65歲）建議在醫生的指導下使用，無需進行劑量調整；尚未建立18歲以下兒童及青少年中的安全性和有效性數據。
4.特瑞普利單抗首次靜脈輸注時間至少60分鐘，如果第一次輸注耐受良好，則第二次輸注時間可以縮短至30分鐘，如果患者對30分鐘的輸注也具有良好的耐受性，後續所有輸注均可在30分鐘完成，不得采用靜脈推注或單次快速靜脈注射給藥。
5.免疫相關性不良反應可發生在特瑞普利單抗治療期間及停藥以後，可能累及任何組織器官。對於疑似免疫相關性不良反應，應進行充分的評估以及排除其他原因。大多數免疫相關性不良反應是可逆的，並且可通過中斷特瑞普利單抗、糖皮質激素治療和/或支持治療來處理。對於大部分3～4級及某些特定的2級免疫相關性不良反應需暫停給藥，對於4級及某些特定的3級免疫相關性不良反應需永久停藥。
6.特瑞普利單抗不經CYP450酶或其他藥物代謝酶代謝，因此合併使用的藥物對這些酶的抑制或誘導作用預期不會影響特瑞普利單抗的藥代動力學。
4.2.4.11 十一、奧拉帕利 Olaparib
適應證：用於攜帶胚系或體細胞BRCA突變且既往治療（包括一種新型內分泌藥物）失敗的轉移性去勢抵抗性前列腺癌成人患者。
合理用藥要點：
1.奧拉帕利用於轉移性去勢抵抗性前列腺癌之前，必須採用經國家藥監局批准或其他經驗證的檢測方法，確認患者存在胚系和/或體細胞BRCA1/2突變。
2.推薦劑量爲300mg/次，每天兩次，即每天總劑量爲600mg，用至疾病發生進展或不可耐受的毒性。
3.BRCA1/2突變的轉移性去勢抵抗性前列腺癌療程：建議持續治療直到現有疾病進展或出現不能耐受的毒性。對於未接受手術去勢的患者，應在治療期間繼續使用促黃體生成激素釋放激素類似物進行藥物去勢。
4.應整片吞服，不應咀嚼、壓碎、溶解或掰斷藥片。在進餐或空腹時均可服用。如果患者漏服一劑藥物，無需補服，仍按計劃時間正常服用下一劑量，並不影響整體療效。
5.奧拉帕利在臨牀試驗中最常見的不良反應（≥20%）是：貧血、噁心、疲乏（包括乏力）、嘔吐、腹瀉、味覺障礙和消化不良。最常見的生化檢查異常（≥25%）是：肌酐增加、紅細胞均數體積升高、血紅蛋白減低、淋巴細胞減低，絕對中性粒細胞計數減低、血小板減低。爲處理不良事件，比如貧血、噁心，乏力等，可考慮中斷治療或減量。患者應在既往抗腫瘤治療引起的血液學毒性恢復之後（血紅蛋白、血小板和中性粒細胞水平應恢復至≤CTCAE l級），纔開始本品治療。建議在基線以及治療的前12個月每月監測全血細胞計數，然後定期監測治療期間任何臨牀顯著變化。
6.如果需要減量，推薦劑量減至250mg/次（1片150mg片劑，1片100mg片劑），每天兩次，即每天總劑量爲500mg。如果需要進一步減量，則推薦劑量減至200mg/次（2片100mg片劑），每天兩次，即每天總劑量爲400mg。
7.不推薦本品與強效或中效CYP3A抑制劑合併使用，如果必須合併使用強效或中效CYP3A抑制劑，推薦將本品劑量減至100mg，每天兩次，如果必須合併使用中效CYP3A抑制劑，推薦將本品劑量減至150mg，每天兩次。
4.2.5 乳腺癌用藥
4.2.5.1 一、曲妥珠單抗 Trastuzumab
適應證：
1.復發轉移性乳腺癌：本品適用於HER2陽性轉移性乳腺癌，單藥用於已接受過多個化療方案的轉移性乳腺癌；與紫杉醇或多西他賽等化療藥物聯合，用於未接受化療的轉移性乳腺癌患者。
2.乳腺癌輔助治療：本品適用於腫瘤直徑＞0.5cm的HER2陽性可手術乳腺癌的輔助治療；對腫瘤直徑＜0.5cm浸潤性乳腺癌，需要結合其他因素考慮是否使用。曲妥珠單抗一般不與蒽環類藥物聯合使用，但可序貫使用；可與紫杉類及其他（環磷酰胺、卡鉑等）化療藥物合用，還可與放療、輔助內分泌治療同時使用。
3.乳腺癌新輔助治療：與化療聯合進行新輔助治療，繼以輔助治療，用於局部晚期（包括炎性）的HER2陽性乳腺癌。術後繼續使用曲妥珠單抗總療程爲1年。
合理用藥要點：
1.在接受曲妥珠單抗治療前，應在有資質的病理實驗室進行HER2檢測，HER2陽性患者方可應用曲妥珠單抗治療。
2.與蒽環類藥物同期應用須慎重，可能增加心臟毒性，嚴重者會發生心力衰竭，建議序貫使用或分別使用。
3.臨牀實踐中要對既往史、體格檢查、心電圖、超聲心動圖LVEF基線評估後，再開始應用曲妥珠單抗，使用期間應每3個月監測LVEF。若患者有無症狀性心功能不全，監測頻率應更高。出現下列情況時：治療中若出現LVEF＜50%或低於治療前16%以上，應暫停治療，並跟蹤監測LVEF動態變化，直至恢復到50%以上方可繼續用藥。LVEF持續下降（大於8周），或者三次以上因心臟毒性而停止曲妥珠單抗治療，應永久停用曲妥珠單抗。
4.多項臨牀研究證實，HER2陽性轉移性乳腺癌患者，在其他化療藥物或內分泌藥物治療時，聯合曲妥珠單抗可進一步增加臨牀獲益。
5.曲妥珠單抗治療後進展的HER2陽性乳腺癌，也有證據證實繼續使用曲妥珠單抗的臨牀獲益。
6.每週給藥方案初次負荷劑量：建議本品的初次負荷量爲4mg/kg。靜脈輸注90分鐘以上。維持劑量：建議本品每週用量爲2mg/kg。如初次負荷量可耐受，則此劑量可靜脈輸注30分鐘。3周給藥方案初始負荷劑量爲8mg/kg，隨後6mg/kg每三週給藥一次。且重複6mg/kg每三週給藥一次時輸注時間約爲90分鐘。如果患者在首次輸注時耐受性良好，後續輸注可改爲30分鐘。配置後的溶液稀釋於250ml的0.9%氯化鈉中，不可使用5%的葡萄糖（可使蛋白聚集）。
7.療程：乳腺癌患者術後使用曲妥珠單抗輔助治療時間爲1年，不建議延長治療時間。
4.2.5.2 二、恩美曲妥珠單抗 Trastuzumab Emtansine
適應證：單藥適用於接受了紫杉類聯合曲妥珠單抗爲基礎的新輔助治療後仍殘存侵襲性病竈的HER2陽性早期乳腺癌患者的輔助治療。
合理用藥要點：
1.恩美曲妥珠單抗（T-DM1）與曲妥珠單抗爲不同藥物，禁止在臨牀應用中進行替換。
2.接受T-DM1輔助治療的患者應符合以下要求：（1）應在有資質的病理實驗室通過HER2檢測確認爲HER2陽性。（2）完成以曲妥珠單抗（H）和紫杉類爲基礎的新輔助治療方案。（3）新輔助治療後的病理評估結果未能達到病理學完全緩解。病理學完全緩解（pCR）定義爲乳腺原發竈無浸潤性癌且區域淋巴結陰性，即ypT0/Tis ypN0。新輔助治療後僅殘餘乳腺脈管內腫瘤或僅淋巴結內殘餘ITC均不能診斷pCR。
3.T-DM1的推薦劑量爲3.6mg/kg，採用靜脈輸注給藥，每3週一次（21天爲一個週期）。早期乳腺癌患者應接受共14個週期的治療，除非疾病復發或出現無法控制的毒性。發生不良反應時應根據介紹及時調整劑量，劑量降低方案如下表。降低劑量後，不應再增加T-DM1劑量。
4.臨牀實踐中要對既往史、體格檢查、心電圖、超聲心動圖LVEF基線評估後，再開始應用T-DM1，使用期間應每3個月監測LVEF。若患者有無症狀性心功能不全，監測頻率應更高。出現下列情況時：（1）LVEF＜45%應暫停治療，3周內重複評估LVEF。如果確認LVEF＜45%，應終止治療。（2）LVEF爲45%至＜50%，且相對基線下降≥10%，應暫停治療，並在3周內重複評估LVEF。如果LVEF仍爲＜50%，並且相對基線未恢復至＜10%，應終止治療。（3）LVEF爲45%至＜50%，相對基線下降＜10%，可繼續治療，並在3周內重複評估LVEF。（4）LVEF≥50%，可繼續進行治療。（5）症狀性充血性心力衰竭，3～4級左心室收縮功能障礙或3～4級心力衰竭，或2級心力衰竭伴有LVEF＜45%，應終止治療。
5.建議在每次T-DM1給藥之前監測血小板計數：（1）如果計劃治療日時爲2～3級（25～75）×109/L，則應延遲至血小板計數恢復至≤1級（≥75×109/L）後以相同劑量水平進行治療。如果患者因血小板減少症需延遲兩次給藥，應考慮降低一個劑量水平進行治療。（2）如果血小板降低達到4級（＜25×109/L），則應延遲至血小板計數恢復至≤1級（≥75×109/L）後降低一個劑量水平進行治療。（3）對於出現血小板減少症（血小板計數＜100×109/L）的患者和正在接受抗凝治療的患者，在本品治療期間，應該對其進行密切監測。（4）絕大多數血小板減少可以根據介紹進行暫停或減量及停藥處理後恢復。經常規升血小板治療後效果不佳時，應儘早請血液科專科醫師會診，必要時給予針對性的檢查如骨髓穿刺、血小板生成素抗體、血小板抗體檢測等，明確可能的病因後給予對症處理。
6.兩項國際多中心Ⅲ期臨牀研究結果提示：T-DM1用於曲妥珠單抗治療失敗的HER2陽性晚期乳腺癌患者，對比拉帕替尼聯合卡培他濱和醫師選擇的治療方案均可顯著延長患者的無進展生存期和總生存期。T-DM1可作爲HER2陽性晚期乳腺癌患者二線及後線的治療選擇。
4.2.5.3 三、帕妥珠單抗 Pertuzumab
適應證：
1.乳腺癌輔助治療：本品與曲妥珠單抗和化療聯合，用於高復發風險的HER2陽性早期乳腺癌患者的輔助治療。帕妥珠單抗與曲妥珠單抗聯合，還可與輔助內分泌治療同用。
2.乳腺癌新輔助治療：本品與曲妥珠單抗和化療聯合，用於HER2陽性、局部晚期、炎性或早期乳腺癌患者（腫瘤直徑＞2cm或淋巴結陽性）的新輔助治療。
3.復發轉移性乳腺癌治療：本品與曲妥珠單抗和紫杉類化療藥聯合用於HER2陽性、轉移性或不可切除的局部複發性乳腺癌患者。患者既往針對轉移性疾病應未接受過抗HER2治療，或既往輔助治療階段接受過抗HER2治療，停止抗HER2治療後一年以上覆發轉移的患者。
合理用藥要點：
1.接受帕妥珠單抗治療的患者病竈組織標本，應在有資質的病理實驗室進行HER2檢測，HER2陽性患者方可應用。
2.帕妥珠單抗的推薦起始劑量爲840mg，靜脈輸注60分鐘，此後每3周給藥一次，給藥劑量爲420mg，輸注時間30～60分鐘。在每次完成帕妥珠單抗輸液後，建議觀察30～60分鐘。觀察時間結束後方可給予後續曲妥珠單抗或化療。
3.帕妥珠單抗和曲妥珠單抗必須序貫給藥，但先後順序均可。在與帕妥珠單抗聯合使用時，曲妥珠單抗的使用建議採用每3週一次使用；對於接受紫杉類藥物治療的患者，帕妥珠單抗和曲妥珠單抗給藥應先於紫杉類藥物；對於接受蒽環類藥物治療的患者，帕妥珠單抗和曲妥珠單抗應在完成完整蒽環類藥物治療方案後給予。
4.帕妥珠單抗稀釋於250ml的0.9%氯化鈉中，不得使用5%葡萄糖溶液稀釋帕妥珠單抗，同時也不得與其他藥物混合或稀釋。配置好後應輕輕倒置輸液袋以混合溶液，避免起泡。
5.用於術前新輔助治療時，建議患者接受4～6個週期的含帕妥珠單抗聯合治療。用於輔助治療時（手術後），作爲早期乳腺癌完整治療方案的一部分（包括標準的蒽環類和/或紫杉類化療），帕妥珠單抗應與曲妥珠單抗聯合使用，療程一年。用於復發轉移性乳腺癌治療時，帕妥珠單抗與曲妥珠單抗和紫杉類化療藥物聯合使用，直至出現疾病進展或不可控制的毒性，即使終止化療後，帕妥珠單抗與曲妥珠單抗的治療也可繼續。
6.在首次接受帕妥珠單抗治療之前評估LVEF，並在治療期間予以定期評估（約4個週期見表6），以確保LVEF在正常範圍內（＞50%）。如果LVEF下降並未改善，或者在後續評估中進一步下降，應考慮停用帕妥珠單抗及曲妥珠單抗。
7.臨牀研究證實，HER2陽性復發轉移性乳腺癌患者，在其他化療藥物或內分泌藥物治療時，聯合帕妥珠單抗和曲妥珠單抗可進一步增加臨牀獲益。
8.帕妥珠單抗用於18歲以下兒童和青少年的安全性和有效性尚未確定。
治療前的LVEF： | LVEF監測間隔： | ||||||
≥50% | 約12周 | ＜40%或 | 40%～45%，與治療前絕對數值相比降低了≥10% | ＞45%或 | 40%～45%，與治療前絕對數值相比降低了＜10% | ||
早期乳腺癌 | ≥55%* | 約12周（在新輔助治療期間監測一次） | ＜50%，且與治療前絕對數值相比降低了≥10% | ≥50%或 | 與治療前絕對數值相比降低了＜10% | ||
*對於接受蒽環類藥物化療的患者，在完成蒽環類藥物化療之後和在首次帕妥珠單抗和曲妥珠單抗之前，LVEF值需≥50%。
4.2.5.4 四、伊尼妥單抗 Inetetamab
適應證：本品適用於HER2陽性，與長春瑞濱聯合治療已接受過1個或多個化療方案的轉移性乳腺癌患者。
合理用藥要點：
1.在接受伊尼妥單抗治療前，應在有資質的病理實驗室進行HER2檢測，HER2陽性患者方可應用伊尼妥單抗治療。
2.伊尼妥單抗註冊臨牀研究中使用了單週用藥方案和三週用藥方案。單週用藥方案中伊尼妥單抗的推薦初始負荷劑量爲4mg/kg，靜脈滴注90分鐘以上；維持劑量爲2mg/kg，每週一次。三週用藥方案中伊尼妥單抗的推薦初始負荷劑量爲8mg/kg，靜脈滴注90分鐘以上；維持劑量爲6mg/kg，每3週一次。
3.與蒽環類藥物同期應用須慎重，可能增加心臟毒性，嚴重者會發生心力衰竭，應序貫使用或分別使用。
4.使用伊尼妥單抗治療前，應進行病史、體檢、心電圖、超聲心動圖LVEF基線評估，使用期間應每3個月監測LVEF。若LVEF值相對基線下降＞10%，並且下降至50%以下，則應暫停使用伊尼妥單抗，並在約3周內重複評估LVEF。若LVEF無改善或進一步下降，或出現有臨牀意義的充血性心力衰竭，則強烈建議終止伊尼妥單抗用藥。對於發生無症狀心功能不全的患者，應頻繁監測（如每6～8週一次）。
5.不推薦合併有以下疾病的患者使用本品：（1）充血性心力衰竭。（2）高危、未控制心律失常。（3）需要藥物治療的心絞痛。（4）有臨牀意義的心瓣膜疾病。（5）心電圖提示透壁性心肌梗死。（6）控制不佳的高血壓。
6.使用伊尼妥單抗發生呼吸困難或者臨牀顯著的低血壓時應中斷輸注，同時給予相應藥物治療，包括腎上腺素、糖皮質激素、苯海拉明、支氣管擴張劑和氧氣等。發生嚴重和危及生命的輸注相關反應的患者應永久停止使用。
4.2.5.5 五、拉帕替尼 Lapatinib
適應證：拉帕替尼與卡培他濱聯用，適用於HER2過表達且既往接受過包括蒽環類、紫杉類和曲妥珠單抗治療的晚期或者轉移性乳腺癌患者的治療。
合理用藥要點：
1.考慮使用本藥的患者需進行組織標本（原發竈或轉移竈）的HER2檢測，無論是原發竈還是轉移竈，HER2陽性患者方可應用。
2.僅適用於復發轉移患者，原則上不推薦一線使用，除非是患者有曲妥珠單抗的禁忌證或參加新藥臨牀試驗。
3.本品單獨使用時1.25g/次，每天一次，第1～21天連續服用。與卡培他濱聯用時，拉帕替尼的推薦劑量同上，每天一次，每21天1個週期，建議將每天劑量一次性服用，不推薦分次服用。應在餐前至少1小時，或餐後至少1小時服用。卡培他濱推薦劑量爲2g/（m2▪d），分兩次口服。間隔約12小時，連服14天，休息7天，21天爲一個週期。卡培他濱應和食物同時服用，或餐後30分鐘內服用。
4.主要不良反應爲腹瀉和皮疹，腹瀉可對症止瀉，用藥期間避免直接日曬，外出注意防曬。使用本品可發生心臟毒性，主要表現爲LVEF減低，建議治療前評估LVEF，治療中定期檢測LVEF，若LVEF下降至正常值下限，或出現2級或2級以上與LVEF下降相關的症狀，應停藥。若恢復至正常，且患者無症狀，可以在停用至少2周後將本品減量使用（每天1g與卡培他濱聯用）。部分病人還可出現肝功能損傷。
5.如果患者漏服了某一天的劑量，第二天的劑量不要加倍，在下一次服藥時間按計劃繼續服用即可。治療應當持續至疾病進展或出現不能耐受的毒性反應。
6.本品主要經CYP3A4代謝。服藥期間禁食葡萄柚、葡萄柚果汁，與CYP3A4抑制劑或誘導劑聯合給藥時需謹慎，謹慎與質子泵抑制劑合用。
7.也有臨牀研究證明，拉帕替尼聯合其他化療藥物或內分泌治療藥物可使病人臨牀獲益。
4.2.5.6 六、吡咯替尼 Pyrotinib
適應證：吡咯替尼聯合卡培他濱，適用於治療HER2陽性、既往未接受或接受過曲妥珠單抗的復發或轉移性乳腺癌患者。使用吡咯替尼前患者應接受過蒽環類或紫杉類化療。
合理用藥要點：
1.在使用吡咯替尼治療前，應使用經充分驗證的檢測方法進行HER2狀態的檢測。吡咯替尼僅可用於HER2陽性的乳腺癌患者。
3.只要觀察到臨牀獲益，應繼續吡咯替尼治療，直至患者不能耐受或疾病進展。
4.吡咯替尼推薦劑量爲400mg，每天一次，餐後30分鐘內口服，每天同一時間服藥。連續服用，每21天爲一個週期。如果患者漏服某一天的吡咯替尼，不需要補服，下一次按計劃服藥即可。
5.治療過程中如患者出現不良反應，可通過暫停給藥、降低劑量或者停止給藥進行管理。對於腹瀉、皮膚不良反應可首先進行對症治療並密切觀察。一些持續存在的2級不良反應也可能需要多次暫停用藥和/或下調劑量。如暫停給藥後受試者仍有臨牀不可控制（即臨牀治療或觀察≤14天后仍存在，出現≥兩次）的不良事件，則在暫停後恢復用藥時應減少一個水平的劑量，吡咯替尼允許下調最低劑量爲240mg。
6.如合併使用CYP3A4強抑制劑和強誘導劑，應密切監測，結合臨牀觀察考慮是否進行劑量調整。
7.吡咯替尼主要經肝臟代謝，中重度肝功能損傷的患者不推薦使用。腎功能損傷對吡咯替尼暴露影響非常有限，腎功能損傷患者仍應在醫師指導下謹慎使用吡咯替尼。
8.腹瀉是吡咯替尼臨牀試驗中觀察到的最常見的不良反應。治療期間患者應關注排便性狀和頻率的變化，發現大便不成形後，儘早開始抗腹瀉治療，可選用洛哌丁胺或蒙脫石散。如出現持續的3級腹瀉、或1～2級腹瀉伴併發症（≥2級的噁心、嘔吐、發熱、便血或脫水等）時，患者應立即聯繫醫師並接受治療上的指導，儘早開始對症治療。發生腹瀉後可根據劑量調整指導原則進行處理。對於治療期間頻繁發生腹瀉的患者，應警惕發生嚴重腹瀉的可能。
9.尚缺乏吡咯替尼在18歲以下兒童和青少年患者中的安全性和有效性數據。
10.吡咯替尼Ⅲ期臨牀試驗（PUFFIN）數據顯示，吡咯替尼聯合卡培他濱治療既往接受過曲妥珠單抗治療失敗，同時接受過蒽環類或紫杉類化療的HER2陽性轉移性乳腺癌患者，對比拉帕替尼聯合卡培他濱可顯著延長中位無進展生存期（12.5個月vs6.8個月，HR＝0.39，p＜0.0001）。
4.2.5.7 七、奈拉替尼 Neratinib
適應證：適用於HER2陽性的早期乳腺癌成年患者，在接受含曲妥珠單抗輔助治療之後的強化輔助治療。
合理用藥要點：
1.考慮使用本藥的患者需進行HER2檢測，HER2陽性患者方可應用奈拉替尼進行治療。
2.奈拉替尼的推薦劑量爲240mg，每天一次，隨餐服用，連續用藥一年。指導患者在每天大致同一時間服用奈拉替尼，應整片吞服奈拉替尼（藥片在吞服前不得咀嚼、壓碎或劈開）。如果患者漏服，不得補服漏服的劑量，應指導患者按每天劑量於次日重新服用奈拉替尼。
3.主要不良反應爲腹瀉。預防性使用止瀉藥、飲食改變以及適當調整奈拉替尼劑量可降低腹瀉發生率和腹瀉的嚴重程度。指導患者於第一劑奈拉替尼給藥時即開始預防性服用止瀉藥洛哌丁胺，持續用藥2個週期（56天）。洛哌丁胺的預防性用藥方案如下表：
表7 洛哌丁胺預防性用藥方案
奈拉替尼用藥時間 | |
第1～2周（第1～14天） | 4mg，每天三次 |
第3～4周（第15～28天） | 4mg，每天兩次 |
第5～8周（第29～56天） | 4mg，每天兩次 |
第9～52周（第57～365天） | 4mg按需使用，不得超過16mg/d |
根據臨牀需要，可以通過暫時中斷奈拉替尼給藥或減少其用藥劑量來控制腹瀉，最低奈拉替尼服用劑量爲120mg/d。
4.重度肝功能損傷患者中奈拉替尼起始劑量降低至80mg。對於輕中度肝功能損傷患者，不推薦劑量調整。
5.藥物相互作用：（1）質子泵抑制劑（PPI）：避免與奈拉替尼聯合用藥。（2）H2受體拮抗劑：在下一劑H2受體拮抗劑給藥前至少2小時或在H2受體拮抗劑給藥後10小時服用奈拉替尼。（3）抗酸藥：在抗酸藥給藥3小時後方可給予奈拉替尼。（4）避免奈拉替尼與強效或中等CYP3A4誘導劑伴隨用藥。
6.有臨牀研究表明，奈拉替尼聯合卡培他濱對治療晚期或轉移性乳腺癌可使病人臨牀獲益。
4.2.5.8 八、哌柏西利 Palbociclib
製劑與規格：膠囊：75mg、100mg、125mg
適應證：本品適用於激素受體（HR）陽性、HER2陰性的局部晚期或轉移性乳腺癌：（1）與芳香化酶抑制劑聯合使用，作爲絕經後女性患者的初始內分泌治療。鑑於芳香化酶抑制劑的作用機制，絕經前/圍絕經期女性接受哌柏西利與芳香化酶抑制劑聯合治療時，必須進行卵巢切除或使用促黃體生成激素釋放激素激動劑抑制卵巢功能。（2）與氟維司羣聯合使用治療內分泌治療後進展的轉移性乳腺癌女性患者。哌柏西利聯合氟維司羣用於絕經前/圍絕經期女性，需要與促黃體生成激素釋放激素激動劑聯合用藥。（3）男性乳腺癌：2019年4月4日，FDA批准了美國哌柏西利HR陽性、HER2陰性晚期男性乳腺癌的適應證。
合理用藥要點：
1.在接受哌柏西利治療前，應在有資質的病理實驗室進行檢測證實HR陽性、HER2陰性患者方可使用。HR陽性的定義爲雌激素受體免疫組化染色顯示超過1%的腫瘤細胞核染色陽性。HER2陰性的定義爲IHC0-1+或FISH陰性。
2.本品起始劑量是125mg/d，4周爲一個用藥週期：服藥3周後需停藥1周。應與食物同服，不得與葡萄柚或葡萄柚汁同服，最好隨餐服藥以確保哌柏西利暴露量一致。
3.常見副作用爲骨髓抑制，因此建議在使用本品前行血常規檢查，在中性粒細胞絕對計數≥1×109/L且血小板計數≥50×109/L時開始接受治療。在第15天檢測血常規，中性粒細胞絕對計數0.5×109/L至≤1×109/L時，可以繼續服藥至21天。如果第15天中性粒細胞絕對計數≤0.5×109/L時，需暫停服用哌柏西利，直至恢復至≥1×109/L，再以降低一個劑量級開始下一療程治療。如果下個療程前一天檢測血常規，中性粒細胞恢復至≥1×109/L，可以原劑量開始下一療程，但如果延遲恢復，則需要降低一個劑量級開始下一療程。
4.避免伴隨使用CYP3A強效抑制劑，考慮強效抑制劑替換爲沒有或只微弱CYP3A抑制作用的其他伴隨用藥。如果患者必須伴隨用藥CYP3A強效抑制劑，則將哌柏西利劑量減少至75mg，每天一次。如果停用強效抑制劑，則將哌柏西利的劑量增加至開始使用CYP3A強效抑制劑之前的劑量（在抑制劑的3～5個半衰期後）。
4.2.5.9 九、阿貝西利 Abemaciclib
適應證：HR陽性、HER2陰性的局部晚期或轉移性乳腺癌：（1）與芳香化酶抑制劑聯合使用作爲絕經後女性患者的初始內分泌治療。（2）與氟維司羣聯合用於既往曾接受內分泌治療後出現疾病進展的患者。
合理用藥要點：
1.在接受阿貝西利治療前，應在有資質的病理實驗室進行檢測證實HR陽性、HER2陰性患者方可使用。
2.阿貝西利治療應該由具有抗腫瘤治療經驗的醫師起始使用並進行治療期間的監測。阿貝西利與內分泌治療聯合使用時的推薦劑量爲150mg/次，每天兩次。如果患者嘔吐或漏服某一次阿貝西利，不應補服，下一次服藥時間按計劃服藥即可。阿貝西利可在空腹或進食情況下給藥。阿貝西利不應隨葡萄柚或葡萄柚汁同服。
3.輕度（Child-Pugh A級）或中度（Child-Pugh B級）肝功能損傷患者無須調整劑量；重度（Child-Pugh C級）肝功能損傷患者建議降低給藥頻率至每天1次。
4.應在以下時間監測全血細胞計數，包括：開始阿貝西利治療之前、治療最初2個月內每2週一次、接下來2個月內每月一次以及出現臨牀指徵時。在開始治療前，建議中性粒細胞絕對計數應≥1.5×109/L、血小板計數應≥100×109/L且血紅蛋白應≥80g/L。中性粒細胞減少症經常被報告，治療開始至3級或4級中性粒細胞減少症發生的中位時間爲29～33天，至緩解的中位時間爲11～15天。對於發生3級或4級中性粒細胞減少症的患者，建議暫停給藥，直至毒性降低至2級或以下。重新給藥時考慮是否需要降低劑量。
5.常見不良事件爲腹瀉，發生率在治療的第1個月內最高，隨後降低。在各項研究中，治療開始至首次腹瀉事件發生的中位時間爲6～8天，腹瀉持續中位時間爲9～12天（2級）和6～8天（3級）。通過支持治療（例如洛哌丁胺）和/或調整劑量，腹瀉可緩解至基線或較低級別。如果發生腹瀉，應當儘早採取支持性措施。這些措施包括以下：在首次出現稀便症狀時，患者應當開始抗腹瀉治療。鼓勵患者飲用液體（例如，每天8～10杯白開水）。如果接受抗腹瀉治療後，腹瀉未能在24小時內緩解至至少1級，則應當暫停藥物，直至腹瀉緩解至至少1級。
6.應避免合併使用強效CYP3A4抑制劑。如果不能避免使用強效CYP3A4抑制劑，阿貝西利的劑量應降低至100mg/次，每天兩次。如果終止CYP3A4抑制劑治療，阿貝西利劑量應升高至開始CYP3A4抑制劑治療前所使用的劑量（在該CYP3A4抑制劑的3～5個半衰期之後）。
4.2.5.10 十、西達本胺 Chidamide
適應證：聯合芳香化酶抑制劑用於HR陽性、HER2陰性、絕經後、經內分泌治療復發或進展的局部晚期或轉移性乳腺癌患者。
合理用藥要點：
1.在接受西達本胺治療前，經病理學證實HR陽性、HER2陰性患者方可使用。
2.本品起始劑量是每次服藥30mg，每週服藥兩次，兩次服藥間隔不應少於3天（如週一和週四、週二和週五、週三和週六等）。每4周爲一個用藥週期。若病情未進展或未出現不能耐受的不良反應，建議持續服藥。餐後30分鐘服用。
3.常見的不良反應主要是血液學不良反應，因此建議在使用本品前行血常規檢查，指標滿足以下條件方可開始用藥：中性粒細胞絕對值≥1.5×109/L，血小板≥75×109/L，血紅蛋白≥90g/L。用藥期間需定期檢測血常規（通常爲每週一次）。當血液學不良反應嚴重程度達到3級或4級時，應暫停本品用藥。待指標恢復至服藥前水平時，經過連續兩次檢查確認，可繼續本品治療。恢復用藥時的劑量如下：如之前的不良反應爲3級，恢復用藥時可採用原劑量或劑量降低至20mg/次；如之前的不良反應爲4級，恢復用藥時劑量應降低至20mg/次。
4.在臨牀相關濃度下，西達本胺對人肝微粒體CYP450酶主要亞型無明顯抑制或誘導作用。
4.2.6 皮膚腫瘤用藥
4.2.6.1 一、伊馬替尼 Imatinib
製劑與規格：（1）片劑：100mg、400mg；（2）膠囊：50mg、100mg
適應證：對不能切除和/或轉移性KIT突變的惡性黑色素瘤患者。
合理用藥要點：
1.用藥前必須經由國家藥品監督管理局批准的檢測方法確定腫瘤爲C-KIT突變陽性，纔可使用伊馬替尼治療，免疫組化CD117陽性不能替代KIT突變基因檢測，伊馬替尼不能用於KIT野生型黑色素瘤患者。
2.對於KIT突變的晚期黑色素瘤患者的推薦劑量爲400mg；400mg治療進展後可遵醫囑增量至600mg、800mg，仍有部分患者獲益，但不良反應亦加重。
3.用藥期間常見的反應包括水腫、乏力、食慾減退、皮疹、粒細胞下降等，服藥期間應定期檢測血常規、肝腎功能。
4.本品是CYP3A4的底物，同時給予CYP3A4誘導劑後伊馬替尼的血漿濃度降低，從而導致療效減低，應避免伊馬替尼與CYP3A4誘導劑同時服用。
5.伊馬替尼應在進餐時服用，並飲一大杯水。並注意：（1）使用膠囊劑型時，對於不能吞嚥膠囊的患者（包括兒童），可以將膠囊內藥物分散於水或蘋果汁中。使用片劑時，可以將藥片分散於不含氣體的水或蘋果汁中（100mg片約用50ml，400mg約用200ml）。應攪拌混懸液，一旦藥片崩解完全應立即服用。（2）如果接受伊馬替尼治療過程中出現嚴重非血液學不良反應（如嚴重體液瀦留），應停藥，直到不良反應消失，然後再根據該不良反應的嚴重程度調整劑量。（3）對於3歲以上兒童使用伊馬替尼的研究，主要來自國外兒童研究數據，中國兒童人羣用藥安全有效性數據有限。尚無3歲以下兒童用藥經驗。（4）已有報告顯示接受伊馬替尼的兒童和青春前期青少年出現發育遲緩。暫不知伊馬替尼延長治療對兒童發育的長期影響。因此，建議對使用伊馬替尼的兒童的發育情況進行密切監測。
4.2.6.2 二、維莫非尼 Vemurafenib
適應證：經國家藥品監督管理局批准的檢測方法確定的BRAF V600突變陽性的不可切除或轉移性黑色素瘤。
合理用藥要點：
1.用藥前必須經由國家藥品監督管理局批准的檢測方法確定腫瘤爲BRAF V600突變陽性，纔可使用維莫非尼治療，維莫非尼不能用於BRAF野生型黑色素瘤患者。
2.維莫非尼的推薦劑量爲960mg/次，每天兩次（1920mg每天總劑量），不推薦將劑量減至低於480mg，每天兩次。
4.基線QTc＞500ms時不建議開始服用維莫非尼，對於存在無法糾正的電解質異常、長QTc綜合徵或正在服用已知能延長QTc間期的藥物的患者，不建議接受維莫非尼治療。
5.沒有證據表明維莫非尼聯合伊匹木單抗可以增效，使用維莫非尼時不建議與伊匹木單抗聯合用藥。
6.妊娠期婦女禁止使用維莫非尼，除非對於母親的可能受益超過對胎兒的可能風險。不建議哺乳期婦女使用維莫非尼，必須在權衡哺乳餵養對嬰兒的益處以及治療對母親的益處之後，做出是否停止母乳餵養或停止維莫非尼治療的決定。
7.使用維莫非尼時不建議與經CYP1A2和CYP3A4代謝、且安全治療窗較窄的藥物聯合應用，使用維莫非尼時慎用強效CYP3A4抑制劑或誘導劑。
4.2.6.3 三、達拉非尼 Dabrafenib
製劑與規格：膠囊：50mg、75mg
適應證：
1.達拉非尼聯合曲美替尼適用於治療BRAF V600突變陽性的不可切除或轉移性黑色素瘤患者。
2.達拉非尼聯合曲美替尼適用於BRAF V600突變陽性的Ⅲ期黑色素瘤患者完全切除後的輔助治療。
合理用藥要點：
1.本品聯合曲美替尼治療前須經國家藥品監督管理局批准的檢測方法進行BRAF V600突變檢測，確認爲BRAF V600突變陽性的患者方可接受本品治療。本品聯合曲美替尼不適用於BRAF野生型黑色素瘤患者。
2.達拉非尼的推薦劑量爲150mg每天兩次（300mg每天總劑量）。本品需聯合曲美替尼治療，直至出現疾病進展或不可耐受的毒性反應。
3.達拉非尼應在餐前至少1小時前或餐後至少2小時後服用，給藥間隔約12小時。應在每天相同時間服用本品，如果錯過一劑達拉非尼，且距下一次服藥時間不足6小時，則不應補服。當達拉非尼聯合應用曲美替尼時，應在每天相同時間服用曲美替尼每天一次，與在早晨或晚上給藥的達拉非尼一起服用。請勿打開、壓碎或掰斷達拉非尼膠囊。
4.在給予達拉非尼聯合應用曲美替尼治療時，常見不良反應包括：發熱、寒戰、皮疹、頭痛、頭暈、關節痛、咳嗽等。如果出現治療相關的毒性，則兩種治療應同時進行劑量減少、中斷或停止。如果出現與達拉非尼相關的不良反應（葡萄膜炎、非皮膚惡性腫瘤），僅需對達拉非尼治療進行劑量調整。
5.輕度肝功能損傷患者、輕中度腎功能損傷患者首次治療時無需調整劑量。中重度肝功能損傷患者，重度腎功能損傷患者，應慎用達拉非尼。老年患者（≥65歲）無需調整初始劑量。尚未確定達拉非尼在兒童和青少年（＜18歲）中的安全性和有效性。
6.CYP2C8或CYP3A4強效抑制劑或誘導劑的藥物可能影響達拉非尼的血藥濃度。可能情況下，接受達拉非尼治療時應考慮替代現有服用藥物中CYP2C8和CYP3A4的抑制劑或誘導劑。
※7.在美國和歐盟，達拉非尼聯合曲美替尼分別獲批用於BRAF V600E和BRAF V600突變的轉移性NSCLC治療。在美國，達拉非尼聯合曲美替尼獲批用於BRAF V600E突變的局晚期或轉移性甲狀腺未分化癌治療。目前這兩個適應證在中國尚未獲批，可在與患者充分溝通的情況下使用。在美國，推薦劑量爲達拉非尼150mg每天兩次。
4.2.6.4 四、曲美替尼 Trametinib
適應證：
1.曲美替尼聯合達拉非尼適用於治療BRAF V600突變陽性的不可切除或轉移性黑色素瘤患者。
2.曲美替尼聯合達拉非尼適用於BRAF V600突變陽性的Ⅲ期黑色素瘤患者完全切除後的輔助治療。
合理用藥要點：
1.曲美替尼聯合達拉非尼治療前須經國家藥品監督管理局批准的檢測方法進行BRAF V600突變檢測，確認爲BRAF V600突變陽性的患者方可接受本品治療。本品聯合達拉非尼不適用於BRAF野生型黑色素瘤患者。
2.曲美替尼的推薦劑量是2mg每天一次口服，需聯合達拉非尼治療，直至出現疾病進展或不可耐受的毒性反應。首次劑量減少，每天一次1.5mg；第二次減量，每天一次1mg；如果不能耐受每天一次1mg，永久停藥。
3.曲美替尼應在餐前至少1小時前或餐後至少2小時後服用。應在每天相同時間服用曲美替尼。如果錯過一劑本品，須最晚在預定的下一次給藥之前12小時補上。如果距離下次預定的給藥時間短於12小時，則不應該補服。本品聯合達拉非尼時，應在每天相同時間服用本品每天一次，與在早晨或晚上給藥的達拉非尼一起服用。不應咀嚼或壓碎本品。
4.在給予曲美替尼聯合應用達拉非尼治療時，常見不良反應包括：發熱、寒戰、皮疹、頭痛、頭暈、關節痛、咳嗽等。如果出現治療相關的毒性，則兩種治療應同時進行劑量減少、中斷或停止。對於主要與曲美替尼相關的不良反應（視網膜靜脈阻塞、視網膜色素上皮脫離、間質性肺炎和單純性靜脈血栓栓塞），僅需對曲美替尼進行劑量調整。
5.輕度肝功能損傷患者、輕中度腎功能損傷患者無需進行劑量調整。中重度肝功能損傷患者、重度腎功能損傷患者，應慎用達拉非尼。老年患者（≥65歲）無需調整初始劑量。尚未確定達拉非尼在兒童和青少年（＜18歲）中的安全性和有效性。
6.經水解酶代謝的藥物可能影響曲美替尼暴露，藥物間相互作用不能排除。曲美替尼應謹慎合用強效P-糖蛋白抑制劑。
※7.在美國和歐盟，曲美替尼聯合達拉非尼分別獲批用於BRAF V600E和BRAF V600突變的轉移性NSCLC治療。在美國，曲美替尼聯合達拉非尼獲批用於BRAF V600E突變的局晚期或轉移性甲狀腺未分化癌治療。目前這兩個適應證在中國尚未獲批，可在與患者充分溝通的情況下使用。在美國，推薦劑量爲曲美替尼2mg每天一次。
4.2.6.5 五、帕博利珠單抗 Pembrolizumab
合理用藥要點：
1.對於經一線治療失敗的不可切除或轉移性黑色素瘤患者推薦給藥方案爲200mg，每3週一次或者400mg每6週一次，直至出現疾病進展或不可耐受的毒性。如果患者臨牀症狀穩定，即使有疾病進展的初步證據，但基於總體臨牀獲益的判斷，可考慮繼續應用本品治療，直至證實疾病進展。根據個體患者的安全性和耐受性，可能需要暫停給藥或停藥，不建議增加或減少劑量。
2.主要不良反應是疲勞、瘙癢、腹瀉和皮疹。接受帕博利珠單抗治療的患者可發生免疫相關性不良反應，包括嚴重和致死病例。免疫相關性不良反應可同時發生在多個器官系統，需要對於疑似病例進行充分的評估以確定病因或排除其他病因。根據不良反應的嚴重程度，應暫時停用帕博利珠單抗，並應用糖皮質激素治療。當免疫相關性不良反應改善至≤1級時，需至少一個月的時間逐步減少糖皮質激素的用量直至停藥。倘若發生糖皮質激素無法控制的免疫相關性不良反應時，可以考慮使用其他全身性免疫抑制劑。如果不良反應保持在≤1級，且糖皮質激素劑量已降至≤10mg潑尼松或等效劑量，可在最後一次使用帕博利珠單抗給藥後12周內重新開始帕博利珠單抗治療。對於任何複發性3級免疫相關性不良反應以及任何4級免疫相關性不良反應，應永久停用帕博利珠單抗。
3.出現輕中度輸液反應的患者在密切監測下可繼續接受帕博利珠單抗治療，可考慮用解熱鎮痛類抗炎藥和抗組胺藥預防。對於重度的輸液反應，必須停止輸液並永久停用帕博利珠單抗。
4.孕婦在妊娠期使用可能會對胎兒造成傷害，除非孕婦的臨牀疾病需要，妊娠期不得用藥。建議育齡女性在用藥期間採用高效避孕方法，並在最後一次用藥後四個月內持續避孕。不能排除本品對新生兒的風險，應權衡哺乳對胎兒的獲益以及本品治療對女性患者的獲益來決策。
5.尚未確定18歲以下兒童使用本品的安全性和有效性，在老年人羣中不需要進行劑量調整。
6.輕度肝功能損傷患者無需調整劑量，尚未在中重度肝功能損傷患者中進行本品的相關研究。
4.2.6.6 六、特瑞普利單抗 Toripalimab
製劑與規格：注射液：80mg（2ml）/瓶、240mg（6ml）/瓶
適應證：適用於既往接受全身系統治療失敗的不可切除或轉移性黑色素瘤的治療。
合理用藥要點：
1.用於治療晚期黑色素瘤的推薦劑量爲3mg/kg，靜脈輸注每2週一次，直到疾病進展或出現不可耐受的毒性。已觀察到部分接受本品治療的患者存在腫瘤非典型反應，如果患者臨牀症狀穩定或持續減輕，即使在影像學上有疾病進展的初步證據，基於總體臨牀獲益的判斷，可考慮繼續應用本品治療，直至證實疾病進展。
2.對於晚期黏膜型黑色素瘤，PD-1單抗單藥療效有限，根據CT13研究，建議採用特瑞普利單抗（3mg/kg，靜脈輸注每兩週一次）聯合阿昔替尼（5mg/次，每天兩次）的治療。
3.不良反應爲貧血、ALT升高、乏力、AST升高、皮疹、發熱、血促甲狀腺激素升高、白細胞計數減少、咳嗽、瘙癢、甲狀腺功能減退症、食慾下降、血糖升高和血膽紅素升高。
4.對於疑似免疫相關性不良反應，應進行充分的評估以排除其他病因。大多數免疫相關性不良反應是可逆的，且可通過中斷特瑞普利單抗並使用糖皮質激素支持治療。對於大部分3～4級及某些特定的2級免疫相關性不良反應需暫停給藥，並給予1～2mg/（kg•d）強的松等效劑量及其他治療，直至改善到≤1級。糖皮質激素需至少一個月的時間逐漸減量直至停藥，快速減量可能引起免疫相關性不良反應的反覆。如果不良反應在糖皮質激素治療後繼續惡化或無改善，則應增加糖皮質激素以外的免疫抑制劑治療。
5.對於4級及某些特定的3級免疫相關性不良反應，及任何複發性3級免疫相關性不良反應，末次給藥後12周內2～3級免疫相關性不良反應未改善到0～1級（除外內分泌疾病），以及末次給藥12周內糖皮質激素未能降至≤10mg/d強的松等效劑量，應永久停藥。
6.禁忌：（1）禁止用於對特瑞普利單抗注射液活性成分或輔料存在超敏反應的患者。（2）不可與其他藥品混合或稀釋，藥瓶中剩餘的藥物不可重複使用。（3）不得采用靜脈推注或單次快速靜脈注射給藥。
7.因可能干擾本品藥效學活性，應避免在開始本品治療前使用全身性糖皮質激素及其他免疫抑制劑。但是如果爲了治療免疫相關性不良反應，可在開始本品治療後使用全身性糖皮質激素及其他免疫抑制劑。
4.2.7 骨與軟組織腫瘤用藥
4.2.7.1 一、依維莫司 Everolimus
適應證：
1.需要治療干預但不適於手術切除的結節性硬化症相關的室管膜下巨細胞星形細胞瘤成人和兒童患者。
2.用於治療不需立即手術治療的結節性硬化症相關的腎血管平滑肌脂肪瘤成人患者。
合理用藥要點：
1.本品推薦劑量爲10mg，每天一次口服給藥，在每一天同一時間服用，可與食物同服或不與食物同時服用，不應咀嚼和壓碎。
2.遺漏劑量：本品在正常服用時間後6小時內均可補服遺漏劑量，超過6小時後應跳過該劑量，次日按正常時間服用本品。不可將劑量翻倍以彌補遺漏劑量。
3.肝功能損傷會使依維莫司暴露量增加，按如下方式進行給藥調整：（1）輕度肝功能損傷：推薦劑量爲每天7.5mg；如果不能很好地耐受，可將劑量降至每天5mg。（2）中度肝功能損傷：推薦劑量是每天5mg；如果不能很好地耐受，可將劑量降至每天2.5mg。（3）重度肝功能損傷：如果預期的獲益高於風險，可以採用每天2.5mg，但不得超過這一劑量。
4.用藥期間必須注意常見的口腔炎等；應特別注意間質性肺炎的發生，可能會發生肌酐、血糖和血脂異常，注意用藥期間複查。
5.避免合併使用強效CYP3A4誘導劑，確需合用的，需增加劑量，最大劑量每天20mg。如需使用CYP3A4中度抑制劑或P-糖蛋白抑制劑，減量至每天2.5mg，如果耐受可增加至劑量每天5mg。避免合用可抑制CYP和P-糖蛋白活性的食物或營養補充劑，如葡萄柚汁等。
6.在本品治療期間應避免接種活疫苗，避免與接種過活疫苗的人密切接觸。
4.2.7.2 二、地舒單抗 Denosumab
適應證：治療不可手術切除或者手術切除可能導致嚴重功能障礙的骨鉅細胞瘤，包括成人和骨骼發育成熟（定義爲至少一處成熟長骨且體重≥45kg）的青少年患者。
合理用藥要點：
1.地舒單抗治療120mg每4週一次皮下注射（上臂、大腿或腹部），禁止靜脈、肌肉和皮內注射，治療第1個月的第8和第15天需地舒單抗120mg皮下補充注射各一次。
2.地舒單抗治療前必須先檢測血鈣水平，如有低鈣血癥需要先糾正。對於有易發生低鈣血癥和礦物質代謝失衡傾向患者（如有甲狀旁腺功能減退症史、甲狀腺和甲狀旁腺手術史、營養不良、小腸切除、嚴重腎功能損傷如肌酐清除率≤30ml/min和/或接受透析和鈣補充不足/無鈣補充），臨牀需密切監測其血肌酐及血電解質水平（如磷和鎂），並指導此類患者關注低鈣血癥的症狀，每天服用鈣500mg和維生素D 400IU以治療或預防低鈣血癥。地舒單抗不宜與雙膦酸鹽合併用藥。
3.服用免疫抑制劑或免疫系統受損的患者接受地舒單抗治療發生嚴重感染的風險可能會增加，用藥前需充分考慮效益-風險比。對於使用地舒單抗發生嚴重感染者，醫師應評估繼續用藥的風險。
4.下頜骨壞死（可自發性發生）通常伴隨着拔牙和延遲癒合的局部感染發生。地舒單抗開始治療前應進行常規的口腔檢查，治療開始後需保持良好的口腔衛生。治療期間避免侵入性齒科手術和操作（如拔牙、牙科植入、骨手術等）。如發生下頜骨壞死，針對下頜骨壞死的治療可能反倒加重病情，此時應考慮停藥。
5.建議育齡期婦女在接受治療期間以及在最後一劑治療後至少5個月內採取有效的避孕措施。
6.常見不良反應包括關節痛、頭痛、噁心、背部疼痛、疲勞和四肢疼痛。
※7.美國FDA批准的其他適應證還包括：多發性骨髓瘤和實體瘤骨轉移患者中骨相關事件預防；雙膦酸鹽難治性惡性腫瘤導致的高鈣血癥。
※8.地舒單抗用於多發性骨髓瘤和實體瘤骨轉移患者中骨相關事件預防的新適應證上市申請已於2020年4月被國家藥品監督管理局正式受理。
4.2.7.3 三、安羅替尼 Anlotinib
製劑與規格：膠囊：8mg、10mg、12mg
適應證：適用於腺泡狀軟組織肉瘤、透明細胞肉瘤以及既往至少接受過含蒽環類化療方案治療後進展或復發的其他晚期軟組織肉瘤患者的治療。
合理用藥要點：
1.安羅替尼的推薦劑量爲12mg每天一次早餐前口服。連續服藥2周，停藥1周，即3周（21天）爲一個治療週期，直至疾病進展或出現不可耐受的不良反應。用藥期間如出現漏服，確認距下次用藥時間短於12小時，則不再補服。
2.安羅替尼所致的不良反應可通過對症治療、暫停用藥和/或調整劑量等方式處理。根據不良反應程度，建議按以下方法調整劑量：（1）第一次調整劑量：10mg，每天一次，連服2周，停藥1周。（2）第二次調整劑量：8mg，每天一次，連服2周，停藥1周。如8mg劑量仍無法耐受，則永久停藥。發生非出血性不良反應時，參照表8的總原則進行劑量調整。
NCI CTCAE 5.0：美國國家癌症研究所常見藥物毒性反應分級標準5.0版。
3.出血是安羅替尼最重要的不良反應，具有出血風險、凝血功能異常患者應慎用安羅替尼，服藥期間應嚴密監測凝血酶原時間和INR。一旦出現2級出血事件應暫停用藥，如2周內能恢復至＜2級者下調一個劑量繼續用藥；如再次出現，應考慮永久停藥。一旦出現3級或以上的出血事件，永久停藥。當發生出血的不良反應時參照表9進行劑量調整。
*出血不良反應包括：咯血、消化道出血、鼻出血、支氣管出血、牙齦出血、肉眼血尿、便潛血和腦出血等。
用藥前4周內出現≥CTCAE 3級的任何出血事件、存在未癒合創口、潰瘍或骨折和6個月內發生過動/靜脈血栓事件如腦血管意外（包括暫時性缺血性發作）、深靜脈血栓及肺栓塞的患者，應在醫師指導下用藥，對合用華法林的患者應每1～2周監測凝血酶原時間和INR值，並注意臨牀出血跡象。
4.高血壓是安羅替尼最常見的不良反應，用藥期間應密切監測血壓，高血壓多在開始服藥後2周內出現，利尿劑、β受體阻滯劑和鈣通道拮抗劑等常規降血壓藥物一般可以控制。開始用藥的前6周應每天監測血壓，後續用藥期間每週監測血壓2～3次，發現血壓升高或頭痛頭暈症狀應積極與醫師溝通並在醫師指導下接受降壓藥物治療，暫停安羅替尼治療或劑量調整。當發生3～4級高血壓（收縮壓≥180mmHg或舒張壓≥110mmHg），應暫停用藥；如恢復用藥後再次出現3～4級高血壓，應下調一個劑量後繼續用藥。如3～4級高血壓持續，建議停藥。出現高血壓危象的患者，應立即停藥並接受心血管專科冶療。
5.安羅替尼可延長QTc間期，QTc間期延長可導致室性快速性心律失常（如尖端扭轉型室性心動過速），死亡風險增加。患有先天性長QTc間期綜合徵的患者應避免用藥，患有充血性心力衰竭、血電解質異常或使用已知能夠延長QTc間期藥物的患者應定期（每3～6周）接受心電圖和血電解質的檢測。連續兩次獨立心電圖檢測QTc間期＞500ms的患者應暫停用藥，直至QTc間期≤480ms或降至基線水平（當基線QTc間期＞480ms），應下調一個劑量用藥。對於出現任何級別的QTc間期延長（≥450ms）並伴有尖端扭轉型室性心動過速、多形性室性心動過速、嚴重心律失常的患者應永久停藥，並及時去心血管專科就診。
6.基礎心功能異常的患者，應每6周做心臟功能檢查，如出現Ⅲ～Ⅳ級心功能不全或心臟彩超顯示左室射血分數＜50%的患者應停藥。
7.腫瘤患者肺及胸膜下病竈退縮存在自發性氣胸風險，安羅替尼治療期間或治療後突發胸痛或呼吸困難等症狀應立即就醫，確認氣胸後應行胸腔閉式引流術或其他醫學干預。
8.安羅替尼可引起轉氨酶或總膽紅素升高。輕中度肝功能損傷患者慎用，重度肝功能損傷患者禁用。服用安羅替尼期間應監測轉氨酶和膽紅素，建議在治療開始前、每個治療週期以及臨牀需要時檢測肝功能（ALT、AST、膽紅素）。當患者發生2級肝功能異常時，應增加檢測頻率，當患者發生3～4級轉氨酶或總膽紅素升高時，應暫停用藥，同時每週檢測轉氨酶及總膽紅素2～3次，2周內恢復至＜2級後可下調一個劑量繼續用藥；如下調劑量後仍出現3～4級轉氨酶或膽紅素持續升高，建議停藥。
9.基礎腎功能損傷患者慎用安羅替尼，建議每6周檢查尿常規，對連續兩次尿蛋白（++）以上者進行24小時尿蛋白定量檢測，根據不良反應級別採取暫停用藥、劑量調整和永久停藥等處理措施。
10.在安羅替尼治療開始前，建議檢測基線甲狀腺功能，在治療期間，對所有患者應密切觀察甲狀腺功能減退的體徵和症狀，定期進行甲狀腺功能的實驗室監測，對甲狀腺功能減退的患者進行規範治療。
11.安羅替尼可導致腹瀉，注意評估是否有脫水或電解質失衡，必要時考慮靜脈補液，使用洛哌丁胺、益生菌和蒙脫石散治療。嚴重時也可考慮預防性抗生素治療並加用生長抑素。對發生嚴重或持續性腹瀉甚至脫水的患者，需要鑑別其他腹瀉原因（腸道菌羣紊亂、免疫功能低下、類癌綜合徵等），可採取暫停用藥、下調一個劑量直至永久停藥措施，並根據腹瀉原因積極治療。
12.安羅替尼治療可以出現口腔疼痛、口腔黏膜炎和牙疼。牙齦、口腔腫痛患者應保持口腔清潔、止痛，防治多重感染，防止口腔黏膜炎進一步加重。推薦使用含利多卡因、碳酸氫鈉或氯己定等成分的含漱劑或塗劑對症處理，促進口腔黏膜癒合。注意均衡營養和水的攝取，膳食個體化，避免熱、辛辣食物，忌菸酒，禁用含酒精的含漱劑，必要時可到口腔專科就診。發生牙齦、口腔腫痛時，可採取暫停用藥、下調一個劑量直至永久停藥措施。
13.手足綜合徵多在安羅替尼給藥2周內出現，表現爲手足掌底部位皮膚腫脹、剝落、水泡、皸裂、出血或紅斑的複合表現，常伴有疼痛。2級手足綜合徵患者應採取對症治療處理，包括加強皮膚護理，保持皮膚清潔，避免繼發感染，避免壓力和摩擦；局部使用含尿素和糖皮質激素成分的乳液或潤滑劑；發生感染時局部使用抗真菌藥或抗生素治療，建議在皮膚專科醫師指導下使用。如出現≥3級的手足綜合徵，應下調一個劑量後繼續用藥。如不良反應仍持續，應停藥。
14.出現高脂血症的患者建議調整爲低脂飲食。≥2級的高膽固醇血癥（≥7.75mmol/L）或≥2級的高甘油三酯血癥（≥2.5倍ULN），應使用羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑等降血脂藥物治療。
15.尚不確定安羅替尼是否可導致癲癇或增加癲癇風險，既往有癲癇病史的患者應慎用。
16.可逆性後部白質腦病綜合徵在VEGFR抑制劑類藥物治療腫瘤中有報道，並且可能致命。在安羅替尼研究中尚未報告此類事件發生，在實際使用過程中，應密切監測相關的症狀和體徵，一旦發生可逆性後部白質腦病綜合徵的患者應永久停藥。
17.安羅替尼可能影響患者傷口癒合，建議準備接受外科手術的患者暫停給藥以預防術後傷口癒合延遲，術後何時恢復用藥由臨牀醫師根據患者具體情況判斷。
18.目前缺乏18歲以下患者應用安羅替尼安全性和有效性資料。≥65歲老年患者使用安羅替尼時，無需調整用藥劑量。
19.育齡期女性在接受安羅替尼治療期間和治療結束至少6個月內應採取有效的避孕措施，妊娠期及哺乳期婦女禁用。
20.建議安羅替尼避免與CYP1A2和CYP3A4/5的強抑制劑及強誘導劑合用。
※21.安羅替尼被推薦作爲晚期或不可切除軟組織肉瘤的二線治療藥物、晚期或不可切除腺泡狀軟組織肉瘤的一線治療藥物。
4.2.8 頭頸部腫瘤用藥
4.2.8.1 一、尼妥珠單抗 Nimotuzumab
適應證：與放療聯合治療EGFR基因陽性表達的Ⅲ～Ⅳ期鼻咽癌。
合理用藥要點：
1.首次給藥應在放射治療的第一天，並在放射治療開始前完成。之後每週給藥一次，共8周，患者同時接受標準的放射治療。
4.應由熟練掌握EGFR檢測技術的專職人員進行EGFR表達水平的檢驗。
5.尼妥珠單抗凍融後抗體大部分活性將喪失，故在儲存過程中嚴禁冷凍。
6.尼妥珠單抗配製的溶液在輸液容器中2～8℃時，其物理和化學穩定性可保持12小時，在室溫下可保持8小時。儲存時間超過上述時間，不宜繼續使用。
7.孕婦或沒有采取有效避孕措施的婦女應慎用。本品屬於IgG1類抗體，由於人IgG1能夠分泌至乳汁，建議哺乳期婦女在本品治療期間以及在最後一次給藥後60天內停止哺乳。
4.2.8.2 二、特瑞普利單抗 Toripalimab
製劑與規格：注射液：80mg（2ml）/瓶、240mg（6ml）/瓶
適應證：用於治療既往接受過二線及以上系統治療失敗的復發/轉移性鼻咽癌患者的治療。
合理用藥要點：
1.對於晚期鼻咽癌的推薦劑量爲3mg/kg，靜脈輸注每2週一次，直到疾病進展或出現不可耐受的毒性。部分接受本品治療的患者可能存在腫瘤非典型反應，如果患者臨牀症狀穩定或持續減輕，即使在影像學上有疾病進展的初步證據，基於總體臨牀獲益的判斷，可考慮繼續應用本品治療，直至證實疾病進展。
2.不良反應爲貧血、ALT升高、乏力、AST升高、皮疹、發熱、血促甲狀腺激素升高、白細胞計數減少、咳嗽、瘙癢、甲狀腺功能減退症、食慾下降、血糖升高和血膽紅素升高。
3.對於疑似免疫相關性不良反應，應進行充分的評估以排除其他病因。大多數免疫相關性不良反應是可逆的，並且可通過中斷特瑞普利單抗、糖皮質激素治療和／或支持治療來處理。對於大部分3～4級及某些特定的2級免疫相關性不良反應需暫停給藥。對於4級及某些特定的3級免疫相關性不良反應需永久停藥。對於3～4級及某些特定的2級免疫相關性不良反應，給予1～2mg/（kg•d）強的松等效劑量及其他治療，直至改善到≤1級。糖皮質激素需至少一個月的時間逐漸減量直至停藥，快速減量可能引起不良反應惡化或復發。如果不良反應在糖皮質激素治療後繼續惡化或無改善，則應增加非糖皮質激素類別的免疫抑制劑治療。
4.對於4級及某些特定的3級免疫相關性不良反應，及任何複發性3級免疫相關性不良反應，末次給藥後12周內2～3級免疫相關性不良反應未改善到0～1級（除外內分泌疾病），以及末次給藥12周內糖皮質激素未能降至≤10mg/d強的松等效劑量，應永久停藥。
5.禁忌：（1）禁止用於對特瑞普利單抗注射液活性成分或輔料存在超敏反應的患者。（2）不可與其他藥品混合或稀釋，藥瓶中剩餘的藥物不可重複使用。（3）不得采用靜脈推注或單次快速靜脈注射給藥。
6.因可能干擾本品藥效學活性，應避免在開始本品治療前使用全身性糖皮質激素及其他免疫抑制劑。但是如果爲了治療免疫相關性不良反應，可在開始本品治療後使用全身性糖皮質激素及其他免疫抑制劑。
4.2.8.3 三、卡瑞利珠單抗 Camrelizumab
適應證：
1.本品用於既往接受過二線及以上化療後疾病進展或不可耐受的晚期鼻咽癌患者的治療。
2.本品聯合順鉑和吉西他濱用於局部復發或轉移性鼻咽癌患者的一線治療。
合理用藥要點：
1.對於局部復發或轉移性鼻咽癌的推薦劑量爲200mg/次，靜脈輸注每3週一次，直到疾病進展或出現不可耐受的毒性。
2.有可能觀察到非典型反應。如果患者臨牀症狀穩定或持續減輕，即使影像學有疾病進展的初步證據，醫生可基於對患者總體臨牀獲益的判斷，考慮是否繼續應用本品治療，直至證實疾病進展或出現不可耐受的毒性。
3.當卡瑞利珠單抗聯合化療給藥時，應首先給予卡瑞利珠單抗靜脈滴注，間隔至少30分鐘後再給予化療。
4.最常見的不良反應是：反應性毛細血管增生症、AST升高、ALT升高、甲狀腺功能減退、乏力、蛋白尿、發熱和白細胞減少症。單藥治療所報告的大多數不良反應的嚴重程度爲1級或2級，最常見的＞3級不良反應是：貧血、低鈉血癥、γ-谷氨酰轉移酶升高、AST升高等。
5.對於疑似免疫相關性不良反應，應進行充分的評估以排除其他病因。大多數免疫相關性不良反應是可逆的，且可通過中斷卡瑞利珠單抗並使用糖皮質激素支持治療。對於大部分3～4級及某些特定的2級免疫相關性不良反應需暫停給藥，並給予1～2mg/（kg•d）強的松等效劑量及其他治療，直至改善到≤1級。糖皮質激素需至少一個月的時間逐漸減量直至停藥，快速減量可能引起免疫相關性不良反應的反覆。如果不良反應在糖皮質激素治療後繼續惡化或無改善，則應增加糖皮質激素以外的免疫抑制劑治療。
6.反應性毛細血管增生症，大多發生在體表皮膚，少數可見於口腔黏膜、鼻腔黏膜以及眼瞼結膜。發生於皮膚的反應性毛細血管增生，初始多表現爲體表鮮紅色點狀物，直徑＜2mm，隨着用藥次數增加，病變範圍可逐漸增大，多爲結節狀，也有斑片狀，顏色鮮紅或暗紅。
7.對於4級及某些特定的3級免疫相關性不良反應，及任何複發性3級免疫相關性不良反應，末次給藥後12周內2～3級免疫相關性不良反應未改善到0～1級（除外內分泌疾病），以及末次給藥12周內糖皮質激素未能降至≤10mg/d強的松等效劑量，應永久停藥。
8.因可能干擾本品藥效學活性，應避免在開始本品治療前使用全身性糖皮質激素及其他免疫抑制劑。但是如果爲了治療免疫相關性不良反應，可在開始本品治療後使用全身性糖皮質激素及其他免疫抑制劑。
4.2.8.4 四、索拉非尼 Sorafenib
適應證：治療局部復發或轉移的進展性的放射性碘難治性分化型甲狀腺癌。
合理用藥要點：
1.空腹給藥，用藥前無需進行基因檢測。若長期病情穩定，不需服用此類藥物。
2.存在可疑的藥物不良反應時，可能需要暫停和/或減少索拉非尼劑量。
3.最常見的不良反應有腹瀉，乏力，脫髮，感染，手足皮膚反應，皮疹。
4.對索拉非尼或本品任一非活性成分有嚴重過敏症狀的患者禁用。
5.與UGT1A1途徑代謝/清除的藥物聯合應用時，需謹慎；與多西他賽聯合應用時，需謹慎；與CYP3A4誘導劑聯合應用時可導致索拉非尼的藥物濃度降低；與新黴素聯合應用可導致索拉非尼的暴露量下降。
4.2.8.5 五、侖伐替尼 Lenvatinib
製劑與規格：膠囊：4mg、10mg
適應證：進展性、局部晚期或轉移性放射性碘難治分化型甲狀腺癌患者。
合理用藥要點：
1.推薦日劑量爲24mg，每天一次，應持續治療至疾病進展或不可耐受的毒性反應。
2.在接受侖伐替尼的患者中，應謹慎使用己知具有較窄治療指數的CYP3A4底物（例如阿司咪唑、特非那定、西沙必利、匹莫齊特、奎尼丁、苄普地爾）或麥角生物鹼（麥角胺、二氫麥角胺）。
3.用藥過程需密切監測不良反應的發生。在甲狀腺癌治療中，最常見的不良反應（＞30%）爲高血壓、疲乏、腹瀉、關節痛/肌痛、食慾下降、體重減輕、噁心、口腔黏膜炎、頭痛、嘔吐、蛋白尿等。必要時減量、暫停用藥或永久停藥。
4.一旦出現持續性或不可耐受的2～3級不良反應，應當暫停給藥，直至緩解至0～1級或基線水平，按調整後減量推薦：20mg→14mg→10mg的日劑量減量。
5.嚴重腎功能損傷和肝功能損傷的患者，侖伐替尼的劑量應改爲10mg。
6.侖伐替尼應在每天固定時間服用，空腹或與食物同服均可。如果患者遺漏一次用藥且無法在12小時內服用，無需補服，應按常規用藥時間進行下一次服藥。
4.2.8.6 六、安羅替尼 Anlotinib
適應證：用於具有臨牀症狀或明確疾病進展的、不可切除的局部晚期或轉移性甲狀腺髓樣癌患者的治療。
合理用藥要點：
1.安羅替尼的推薦劑量爲12mg/次，每天一次，早餐前口服。連續服藥2周，停藥1周，即3周（21天）爲一個療程。直至疾病進展或出現不可耐受的不良反應。用藥期間如出現漏服，確認距下次用藥時間短於12小時，則不再補服。
2.本品使用過程中應密切監測不良反應，並根據不良反應情況進行調整以使患者能夠耐受治療。本品所致的不良反應可通過對症治療、暫停用藥和/或調整劑量等方式處理。
3.根據不良反應程度分級管理（非出血相關不良反應）。如出現3級不良反應需暫停用藥，直至不良反應恢復至＜2級後下調一個劑量（12mg→10mg→8mg）繼續用藥，若不良反應持續超過2周則永久停藥。如出現4級不良反應應考慮永久停藥。
4.安羅替尼的重要不良反應包括：出血、高血壓、蛋白尿、手足綜合徵、腹瀉、心肌缺血等。
5.在治療期間應對患者的出血相關體徵和症狀進行監測。具有出血風險、凝血功能異常的患者應慎用，服用期間應嚴密監測血小板、凝血酶原時間。出現2級出血事件的患者應暫停安羅替尼治療，如兩週內恢復至＜2級，則下調一個劑量繼續用藥。如再次出血，應永久停藥。一旦出現3級或以上的出血事件，則永久停藥。
6.因臨牀試驗排除了存在出血體質跡象或病史、用藥前4周內出現≥3級的任何出血事件、存在未癒合創口、潰瘍或骨折，因此具有以上風險的患者應在醫師指導下使用。
4.2.8.7 七、納武利尤單抗 Nivolumab
製劑與規格：注射液：40mg（4ml）/瓶、100mg（10ml）/瓶
適應證：本品適用於治療接受含鉑類方案治療期間或之後出現疾病進展且腫瘤PD-L1表達陽性（定義爲表達PD-L1的腫瘤細胞≥1%）的複發性或轉移性頭頸部鱗狀細胞癌患者。
合理用藥要點：
1.對於接受含鉑類方案治療期間或之後出現疾病進展且腫瘤PD-L1表達陽性（定義爲表達PD-L1的腫瘤細胞≥1%）的複發性或轉移性頭頸部鱗狀細胞癌患者推薦給藥方案爲3mg/kg或240mg固定劑量，靜脈注射，持續30分鐘，每2週一次，直至出現疾病進展或產生不可耐受的毒性。只要觀察到臨牀獲益，應繼續本品治療，直至患者不能耐受。有可能觀察到非典型反應。如果患者臨牀症狀穩定或持續減輕，即使有疾病進展的初步證據，基於總體臨牀獲益的判斷，可考慮繼續應用本品治療，直至證實疾病進展。根據個體患者的安全性和耐受性，可能需要暫停給藥或停藥，不建議增加或減少劑量。
2.納武利尤單抗可引起免疫相關性不良反應，應持續進行患者監測（至少至末次給藥後5個月），因爲不良反應可能在納武利尤單抗治療期間或納武利尤單抗治療停止後的任何時間發生。對於疑似免疫相關性不良反應，應進行充分的評估以確認病因或排除其他病因。根據不良反應的嚴重程度，應暫停納武利尤單抗治療並給予糖皮質激素。若使用糖皮質激素免疫抑制療法治療不良反應，症狀改善後，需至少1個月的時間逐漸減量至停藥。快速減量可能引起不良反應惡化或復發。如果雖使用了糖皮質激素但仍惡化或無改善，則應增加非糖皮質激素免疫抑制劑治療。在患者接受免疫抑制劑量的糖皮質激素或其他免疫抑制劑治療期間，不可重新使用納武利尤單抗治療。在接受免疫抑制劑治療的患者中，應使用預防性抗生素預防機會性感染。若出現任何重度、復發的免疫相關性不良反應以及任何危及生命的免疫相關性不良反應，必須永久停止納武利尤單抗治療。
3.出現輕中度輸液反應的患者在接受納武利尤單抗治療時應密切監測，並依照輸液反應的治療指南預防用藥。如果出現重度或危及生命的輸液反應，必須停止納武利尤單抗治療，給予適當的藥物治療。
4.納武利尤單抗有可能會經母體傳輸至發育中的胎兒。不建議在妊娠期間、在不採用有效避孕措施的育齡期女性中使用納武利尤單抗，除非臨牀獲益大於潛在風險。應在最後一次應用納武利尤單抗後至少5個月內採用有效避孕措施。無法排除會對新生兒/嬰兒造成風險，在考慮母乳餵養對孩子的益處以及治療對婦女的益處後，必須做出是停止母乳餵養還是停止納武利尤單抗治療的決定。
5.尚未確立本品在18歲以下兒童中的安全性和有效性，在老年人羣中無需調整劑量。
6.輕中度腎功能損傷患者無需調整劑量。重度腎功能損傷患者的數據有限。輕中度肝功能損傷患者無需調整劑量，沒有對重度肝功能損傷患者進行本品的相關研究，重度（總膽紅素＞3倍ULN）肝功能損傷患者必須慎用本品。
7.應避免在基線開始納武利尤單抗治療前使用全身性糖皮質激素及其他免疫抑制劑。
4.2.8.8 八、西妥昔單抗 Cetuximab
適應證：本品用於治療頭頸部鱗狀細胞癌：與鉑類和氟尿嘧啶化療聯合用於一線治療復發和/或轉移性疾病。
合理用藥要點：
1.本品必須在有抗腫瘤藥物使用經驗的醫師指導下使用。在用藥過程中及用藥結束後1小時內，需密切監測患者的狀況，並必須配備復甦設備。
2.本品應儲存在2～8℃，開啓後應立即使用，禁止冷凍。請置於兒童不可觸及處。
3.在首次滴注本品之前至少1小時，患者必須接受抗組胺藥物和/或糖皮質激素藥物的預防用藥。建議在後續治療中，每次使用本品前都給予患者上述預防用藥。
4.所有適應證，本品每週給藥一次。初始劑量按體表面積爲400mg/㎡，之後每週給藥劑量按體表面積爲250mg/㎡。
5.本品與鉑類化合物爲基礎的化療藥物聯合應用於復發和/或轉移性頭頸部鱗狀細胞癌的治療，隨後繼續使用本品進行維持治療，直至疾病進展。化療藥物的使用必須在本品滴注結束1小時之後開始。
6.無論EGFR的表達狀況如何，所有有效性終點均證實有臨牀獲益。尚無證據證實EGFR表達等相關標誌物檢測能預測本品在頭頸部鱗狀細胞癌患者中的療效。
7.全球研究（EXTREME）是一項納入442例局部復發和/或轉移性頭頸部鱗狀細胞癌患者的多中心Ⅲ期研究。中國研究（CHANGE2）是一線治療中國頭頸部複發性和/或轉移性鱗狀細胞癌患者的療效和安全性的Ⅲ期研究。CHANGE2的有效性結果與EXTREME結果一致。
8.本品可使用輸液泵、重力滴注或注射泵進行靜脈給藥。首次給藥應緩慢，滴注速度不得超過5mg/min。建議滴注時間爲120分鐘，隨後每週給藥的滴注時間爲60分鐘，滴注速度不得超過10mg/min。
9.本品的主要不良反應有皮膚反應，發生率約80%以上，約超過10%的患者發生低鎂血癥，10%以上患者發生輕中度的輸液反應，1%以上的患者會發生重度輸液反應。
10.尚無兒童患者的用藥經驗，未確立本品在未滿18歲患者中的有效性。老年患者無需調整劑量。75歲以上患者的用藥經驗有限。
11.本品的藥代動力學性質不會受種族、年齡、性別、肝腎狀況的影響。到目前爲止，僅對肝腎功能正常的患者進行過本品的相關研究。
4.2.8.9 九、帕博利珠單抗 Pembrolizumab
適應證：用於通過充分驗證的檢測評估腫瘤表達PD-L1（綜合陽性評分≥20）的轉移性或不可切除的複發性頭頸部鱗狀細胞癌患者的一線治療。
合理用藥要點：
1.帕博利珠單抗治療復發/轉移頭頸部鱗狀細胞癌一線適應證是基於全球Ⅲ期KEYNOTE-048臨牀研究的結果。帕博利珠單抗通過靜脈注射給藥200mg固定劑量，靜脈輸注30分鐘以上，每3周給藥一次，直至出現疾病進展或不可耐受的毒性。帕博利珠單抗單藥方案已獲得中國國家藥品監督管理局和FDA批准，帕博利珠單抗聯合化療方案已獲得美國FDA批准。
2.如果患者臨牀症狀穩定，即使有疾病進展的初步證據，但基於總體臨牀獲益的判斷，可考慮繼續應用本品治療，直至證實疾病進展。根據個體患者的安全性和耐受性，可能需要暫停給藥或停藥，不建議增加或減少劑量。
3.主要不良反應是疲勞、瘙癢、腹瀉和皮疹。接受帕博利珠單抗治療的患者可發生免疫相關性不良反應，包括嚴重和致死病例。免疫相關性不良反應可同時發生在多個器官系統，需要對於疑似病例進行充分的評估以確定病因或排除其他病因。根據不良反應的嚴重程度，應暫時停用帕博利珠單抗，並應用糖皮質激素治療。當免疫相關性不良反應改善至≤1級時，需至少一個月的時間逐步減少糖皮質激素的用量直至停藥。倘若發生糖皮質激素無法控制的免疫相關性不良反應時，可以考慮使用其他全身性免疫抑制劑。如果不良反應保持在≤1級，且糖皮質激素劑量已降至≤10mg潑尼松或等效劑量，可在最後一次使用帕博利珠單抗給藥後12周內重新開始帕博利珠單抗治療。對於任何複發性3級免疫相關性不良反應以及任何4級免疫相關性不良反應，應永久停用帕博利珠單抗。
4.出現輕中度輸液反應的患者在密切監測下可繼續接受帕博利珠單抗治療，可考慮用解熱鎮痛類抗炎藥和抗組胺藥預防。對於重度的輸液反應，必須停止輸液並永久停用帕博利珠單抗。
5.孕婦在妊娠期使用可能會對胎兒造成傷害，除非孕婦的臨牀疾病需要，妊娠期不得用藥。建議育齡女性在用藥期間採用高效避孕方法，並在最後一次用藥後四個月內持續避孕。不能排除本品對新生兒的風險，應權衡哺乳對胎兒的獲益以及本品治療對女性患者的獲益來決策。
6.尚未確定18歲以下兒童使用本品的安全性和有效性性，在老年人羣中不需要進行劑量調整。
7.輕度肝功能損傷患者無需調整劑量，尚未在中重度肝功能損傷患者中進行本品的相關研究。
4.2.9 生殖系統腫瘤用藥
4.2.9.1 一、奧拉帕利 Olaparib
適應證：
1.攜帶胚系或體細胞BRCA突變晚期上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌初治成人患者在一線含鉑化療達到完全緩解或部分緩解後的維持治療。
2.鉑敏感的複發性上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌成人患者在含鉑化療達到完全緩解或部分緩解後的維持治療。
3.合併同源重組修復缺陷陽性的晚期上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌初治成人患者在一線含鉑化療達到完全緩解或部分緩解後與貝伐珠單抗聯合進行的維持治療（國家藥品監督管理局尚未批准）。
4.治療攜帶胚系BRCA突變、經過三線或更多線化療的晚期卵巢癌成人患者（國家藥品監督管理局尚未批准）。
合理用藥要點：
1.奧拉帕利聯合貝伐珠單抗方案用於一線維持治療的適應證基於Ⅲ期PAOLA-1研究結果；奧拉帕利用於後線卵巢癌治療的適應證基於Ⅲ期SOLO-3研究結果。以上適應證已獲得美國FDA批准，但目前尚未得到國家藥品監督管理局的獲批，可在與患者充分溝通的情況下考慮使用。
2.推薦劑量爲正常成人300mg/次，每天兩次，即每天總劑量爲600mg。應在含鉑化療結束後的8周內開始本品治療。推薦療程：BRCA突變的晚期卵巢癌的一線維持治療可持續治療至疾病進展或發生不可耐受的毒性反應，或完成2年治療。2年治療後，完全緩解（影像學無腫瘤證據）的患者應停止治療，影像學顯示有腫瘤且臨牀醫生認爲患者能從持續治療中進一步獲益的情況下可以繼續治療超過2年。鉑敏感的複發性卵巢癌的維持治療可持續治療直至疾病進展或發生不可耐受的毒性反應。
3.應整片吞服，不應咀嚼、壓碎、溶解或掰斷藥片。在進餐或空腹時均可服用。
4.如果患者漏服一劑藥物，無需補服，仍按計劃時間正常服用下一劑量，並不影響整體療效。
5.患者應在既往抗腫瘤治療引起的血液學毒性恢復之後（血紅蛋白、血小板和中性粒細胞水平應恢復至≤CTCAE 1級），纔開始本品治療。在治療最初的12個月內，推薦在基線進行全血細胞檢測，隨後每月監測一次，之後定期監測治療期間出現的具有臨牀意義的參數變化。
6.用藥期間常見的各類不良反應爲貧血、血小板減少、中性粒細胞下降、噁心、嘔吐、腹瀉、上呼吸道感染、疲乏、食慾下降、關節痛、肌痛、味覺障礙和頭痛等，其中發生率最高的不良反應依次爲噁心、疲乏和貧血，大多爲1～2級不良反應，3～4級的貧血發生率約爲20%。
7.3～4級不良反應可通過劑量中斷來管理。待症狀恢復至≤1級時，重新開始原劑量或減量治療。
8.如果需要減量，推薦劑量減至250mg/次（1片150mg片劑，1片100mg片劑），每天兩次，即每天總劑量爲500mg。如果需要進一步減量，則推薦劑量減至200mg/次（2片100mg片劑），每天兩次，即每天總劑量爲400mg。
9.不推薦本品與強效或中效CYP3A抑制劑合併使用，如果必須合併使用強效CYP3A抑制劑，推薦將本品劑量減至100mg/次，每天兩次，如果必須合併使用中效CYP3A抑制劑，推薦將本品劑量減至150mg/次，每天兩次。
4.2.9.2 二、尼拉帕利 Niraparib
製劑與規格：膠囊：100mg
適應證：
1.本品適用於晚期上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌成人患者對一線含鉑化療達到完全緩解或部分緩解後的維持治療。
2.本品適用於鉑敏感的複發性上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌成人患者在含鉑化療達到完全緩解或部分緩解後的維持治療。
合理用藥要點：
1.推薦劑量介紹：（1）卵巢癌一線維持治療：對於體重＜77kg或者基線血小板計數＜150×109/L的患者，本品推薦劑量爲每天一次口服200mg；對於體重≥77kg且基線血小板計數≥150×109/L的患者，本品推薦劑量爲每天一次口服300mg，直至出現疾病進展或不可耐受的不良反應。患者應在含鉑化療結束後的12周內開始本品治療。（2）複發性卵巢癌維持治療：本品推薦劑量爲每天一次口服300mg，直至出現疾病進展或不可耐受的不良反應。對於體重低於58kg的患者，可考慮200mg的起始劑量。複發性卵巢癌維持治療的患者應在含鉑化療結束後的8周內開始本品治療。（3）經過三次或三次以上化療後的晚期卵巢癌治療：推薦劑量爲每天一次口服300mg。
2.在每天大致相同時間服用，應整粒吞服，不應溶解或打開膠囊。在進餐或空腹時均可服用。睡前給藥可能會有利於控制噁心。
3.如果患者嘔吐或漏服一劑藥物，不應補服，而應在第二天的常規時間服用下一次處方劑量。
4.患者應在既往抗腫瘤治療引起的血液學毒性恢復之後（基線血液學參數必須符合以下標準：中性粒細胞絕對數≥1.5×109/L，血小板≥100×109/L，且血紅蛋白≥90g/L），纔開始本品治療。在治療最初的12個月內，推薦第一個月內每週檢測一次全血細胞計數，在接下來11個月的治療中每月檢測一次，1年後定期檢測。如果患者發生重度持續性血液學毒性反應，且在暫停用藥後28天內仍未好轉，應停用本品，並轉診患者至血液科，進行進一步檢查，包括骨髓分析和血液樣本遺傳學分析。
5.用藥期間常見的各類不良反應爲貧血、血小板減少症、中性粒細胞減少症、心悸、噁心、嘔吐、腹瀉、便祕、腹痛/腹脹、消化不良、口乾、疲乏、食慾減退、泌尿系統感染、AST/ALT升高、關節痛、肌痛、頭痛、頭暈、味覺障礙、失眠等。尼拉帕利用於中國鉑敏感復發卵巢癌維持治療的NORA研究數據顯示發生率最高的不良反應依次爲白細胞計數減少、中性粒細胞計數降低和血小板減少症，大多爲1～2級不良反應，3～4級的血小板減少症發生率爲11.3%。
6.3～4級不良反應可通過劑量中斷和對症處理來管理。對於非血液學毒性，待症狀恢復至≤1級時，重新開始原劑量或減量治療。對於血液學毒性，當中性粒細胞絕對數恢復至≥1.5×109/L，血小板恢復至≥100×109/L，且血紅蛋白恢復至≥90g/L時，重新開始原劑量或減量治療。
7.如果需要減量，推薦劑量減至200mg/次，每天一次。需要進一步減量，則推薦劑量減至100mg/次，每天一次。
8.本品通過羧酸酯酶進行代謝，在與CYP誘導劑和CYP抑制劑合併使用時，不需要調整劑量。
9.對於輕中度肝腎功能損傷患者，不需要調整劑量。對於重度肝腎功能損傷患者，應慎用。
※10.對既往已接受過≥三次化療的腫瘤同源重組修復缺陷陽性的晚期卵巢癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌成人患者的治療，其癌症具有下述特徵之一：有害或疑似有害的BRCA突變，或基因組不穩定且末次含鉑化療應答後超過6個月進展。
4.2.9.3 三、氟唑帕利 Fluzoparib
製劑與規格：膠囊：50mg
適應證：
1.鉑敏感的複發性上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌成人患者在含鉑化療達到完全緩解或部分緩解後的維持治療。
2.既往經過二線及以上化療的伴有胚系BRCA突變的鉑敏感複發性卵巢癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌患者的治療。
合理用藥要點：
1.推薦劑量爲150mg/次，每天兩次（早晚各一次），即每天總劑量爲300mg。患者在開始接受本品治療後，應持續治療直至疾病進展或發生不可耐受的毒性反應。針對鉑敏感複發性卵巢癌的維持治療，患者應在含鉑化療結束後的4～8周內開始本品治療。
2.口服給藥，應整粒吞服。在進餐或空腹時均可服用（推薦進餐後服用）。
3.如果患者漏服一劑藥物，無需補服，仍按計劃時間正常服用下一劑量。
4.患者應在既往抗腫瘤治療引起的血液學毒性恢復之後（血紅蛋白、血小板和中性粒細胞水平應恢復至≤CTCAE 1級），纔開始本品治療。在治療最初的3個月內，推薦在基線進行全血細胞檢測，隨後每2周監測一次，之後定期監測治療期間出現的具有臨牀意義的參數變化。
如果患者出現重度或輸血依賴性的血液學毒性，應中斷治療，並且應進行相關的血液學檢測。如果本品給藥中斷4周後血液指標仍存在臨牀異常，則推薦骨髓分析和/或血細胞遺傳學分析。
5.用藥期間常見的各類不良反應（發生率≥10%，按發生率高低排序）分別爲貧血、噁心、白細胞減少症、乏力、血小板減少症、中性粒細胞減少症、嘔吐、食慾減退、淋巴細胞減少症、血肌酐升高、ALT升高。大多爲1～2級不良反應，3級及以上不良反應（發生率≥2%）包括：貧血、血小板減少症、中性粒細胞減少症、白細胞減少症和淋巴細胞減少症。多數不良反應通過劑量暫停或糾正治療均能恢復。
6.3～4級不良反應可通過劑量中斷來管理。待症狀恢復至≤1級時，重新開始原劑量或減量治療。
7.如果需要減量，推薦劑量減至100mg/次，每天兩次，即每天總劑量爲200mg。如果需要進一步減量，則推薦劑量減至50mg/次，每天兩次，即每天總劑量爲100mg。
8.本品治療期間避免合併使用CYP3A4強抑制劑。如必須使用，可以停用氟唑帕利；在停止合併使用CYP3A4強抑制劑且至該藥物清除5～7個半衰期後，可恢復氟唑帕利至原給藥劑量和頻率。如與CYP3A4中等抑制劑合用時，建議下調氟唑帕利劑量至50mg。
4.2.9.4 四、帕米帕利 Pamiparib
製劑與規格：膠囊：20mg
適應證：帕米帕利適用於既往經過二線及以上化療的伴有胚系BRCA突變的複發性晚期卵巢癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌患者的治療。
合理用藥要點：
1.帕米帕利推薦劑量爲60mg/次，每天兩次，持續治療直至疾病進展或發生不可耐受的不良反應。
2.建議患者在每天大致相同時間點口服給藥，本品應整粒吞服，不應咀嚼、壓碎、溶解或打開膠囊。本品在進餐或空腹時均可服用。
3.如果患者發生嘔吐或漏服一次藥物，不應額外補服，應按計劃時間正常服用下一次處方劑量。
4.在接受本品治療的317例患者中[BGB-290-102患者例數（N）=128、BGB-290-AU-002（N）=101和BGB-290-201（N）=88]，發生率≥10%的不良反應包括：貧血、噁心、白細胞減少症、中性粒細胞減少症、嘔吐、疲乏、血小板減少症、食慾減退、腹瀉、腹痛、AST升高、ALT升高、血膽紅素升高以及淋巴細胞減少症。
5.爲管理帕米帕利的血液學不良反應，需定期檢測全血細胞計數。建議在治療的前3個月內每週檢測一次，之後定期監測治療期間出現的具有臨牀意義的參數變化。
6.爲管理藥物不良反應，可根據不良反應的嚴重程度考慮暫停治療或減量。第一次推薦劑量減至40mg/次，每天兩次。如果需要進一步減量，則推薦劑量減至20mg/次，每天兩次。針對非血液學和血液學不良反應的劑量調整要求參見表10和表11。
*注：按照美國國立癌症研究所的不良事件通用術語評估標準4.03版（NCI-CTCAEv4.03）確定嚴重程度分級。
劑量調整 | |
（血紅蛋白＜90g/L） | 首次發生： |
再次發生： 基於臨牀評估給予適當的支持性治療並繼續以40mg每天兩次給藥，或者 暫停給藥並遵醫囑治療直至血紅蛋白恢復至≥90g/L，以40mg每天兩次繼續給藥，或者 暫停給藥並遵醫囑治療直至血紅蛋白恢復至≥ 90g/L，下調一個劑量水平以20mg每天兩次給藥 | |
暫停給藥，直到恢復至PLT≥75×109/L或基線水平，下調一個劑量水平給藥 |
7.允許合併使用強效/中效/輕效CYP3A抑制劑，無需調整劑量。
4.3 附表
4.3.1 附表1免疫相關性不良反應和治療調整方案
嚴重程度 | 治療調整 | |
3級 | 暫停用藥 | |
4級 | 永久停藥 | |
2級 | 暫停給藥，直至不良反應恢復至0～1級 | |
3～4級或複發性2級 | 永久停藥 | |
2級或3級 | 暫停給藥，直至不良反應恢復至0～1級 | |
4級 | 永久停藥 | |
肝炎 | 2級，天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）或丙氨酸氨基轉移酶（ALT）在3～5倍正常值上限（ULN）或總膽紅素（TBIL）在1.5～3倍ULN | 暫停給藥，直至不良反應恢復至0～1級 |
3～4級，AST或ALT＞5倍ULN，或TBIL＞3倍ULN | 永久停藥 | |
2～3級血肌酐升高 | 暫停給藥，直至不良反應恢復至0～1級 | |
4級血肌酐升高 | 永久停藥 | |
內分泌疾病 | 暫停給藥，直至不良反應恢復至0～1級 | |
4級甲狀腺功能減退 4級甲狀腺功能亢進 4級垂體炎 | 永久停藥 | |
3級 | 暫停給藥，直至不良反應恢復至0～1級 | |
永久停藥 | ||
血小板減少症 | 3級 | 暫停給藥，直至不良反應恢復至0～1級 |
4級 | 永久停藥 | |
2～3級胰腺炎 2級心肌炎 | 暫停給藥，直至不良反應恢復至0～1級 | |
3～4級心肌炎 3～4級腦炎 | 永久停藥 | |
復發或持續的不良反應 | 複發性3～4級（除外內分泌疾病） 末次給藥後12周內2～3級不良反應 未改善到0～1級（除外內分泌疾病） | 永久停藥 |
2級 | 降低滴速或暫停給藥，當症狀緩解後可考慮恢復用藥並密切觀察 | |
3～4級 | 永久停藥 |
