3 概述
結節性硬化症（tuberous sclerosis）又稱結節性腦硬化、Bourneville病。本病可歸類於神經皮膚綜合徵（亦稱斑痣性錯構瘤病），是源於外胚層的器官發育異常所致，病變累及神經系統、皮膚和眼，也可累及中胚層、內胚層器官如心、肺、骨、腎和胃腸等。臨牀以面部皮脂腺瘤、癲癇發作及智能減退爲特徵。結節性硬化症是常染色體顯性遺傳，但散發病例亦不少見。
目前結節性硬化症無特異性治療方法，對症治療如控制癲癇發作，嬰兒痙攣可用ACTH治療；應用脫水劑降低顱內壓，腦脊液循環受阻可手術治療，面部皮脂腺瘤可行整容術。由於本病病程進展緩慢，部分患者預後不良，多數患者可存活數十年，對症治療可提高患者生活質量。腎功能衰竭、心力衰竭、癲癇持續狀態、呼吸衰竭等併發症爲主要死亡原因。預防措施包括避免近親結婚、攜帶者基因檢測及產前診斷和選擇性人工流產等，防止患兒出生。
10 結節性硬化症的病因
結節性硬化症屬於常染色體顯性遺傳，但亦常見散發病例。基因定位於9q34或16p13.3，爲腫瘤抑制基因，分別命名爲TSC1和TSC2；基因產物分別爲Hamartin（錯構素）和tuberin（馬鈴薯球蛋白），均調節細胞生長。
11 發病機制
TSC1和TSC2各引起一半的結節性硬化症，但二者的遺傳表現型則完全相同。TSC1基因定位於9q34.3，包含23個外顯子，其中第1和第2外顯予爲非編碼區，第3至第23外顯子爲編碼區，從第222個核苷酸起開始轉錄，其基因產物爲錯構素TSC2基因定位於16P13.3，有41個外顯子，其基因產物爲結節素。目前研究所知，TSC1和TSC2屬抑癌基因，其突變包括鹼基缺失、插入、錯義複製或形成重複突變，但至今尚未找到基因突變的熱點區，且基因型與表現型之間的關係亦不明確。
神經膠質增生性硬化結節廣泛發生於大腦皮質、白質、基底節和室管膜下，常伴鈣質沉積，可出現異位症及血管增生等。
腦部的病理變化爲大腦皮質有很多硬實的結節，白質內有異位細胞團，腦室壁內亦有小結節。皮質結節的數目爲1～40個不等，以額葉爲最多，但也可發生於丘腦、基底節、小腦、腦幹和脊髓。結節大小不一，有的直徑可超過3cm，而表現爲巨腦回畸形。
組織學檢查結節由非常緻密的細膠元纖維組成，內含形態異常的膠質細胞以及正常或不典型的神經元。結節內可有鈣鹽沉積或發生囊性變。正常的皮質結構常發生紊亂。腦室室管膜下的小結節突入室內，呈閃亮白色，質地堅硬，形成所謂的“燭淚”徵。有時可阻塞腦脊液循環通路而引起腦積水。白質內的異位細胞核團也是由於膠質細胞和變形的神經節細胞所組成，神經纖維較少，主要分佈在腦室壁和大腦皮質之間。
腦部病損一般無惡性變的可能。皮膚的皮脂腺瘤是由過度增生的皮脂腺，結締組織和擴張的毛細血管所組成。
結節性硬化症常可伴有視網膜膠質瘤，心臟和腎臟腫瘤或畸形。尚發現有甲狀腺、胸腺、乳腺、胃、腸、肝、脾、胰腺、腎上腺、卵巢、膀胱和子宮等器官的腫瘤。
12 結節性硬化症的臨牀表現
結節性硬化症發病年齡較早，有時出生時即可發病，但不易覺察。因結節性硬化症常侵犯多個臟器及組織、並且任何器官或組織幾乎均可受累，故臨牀表現因病變部位的不同而複雜多樣。但以癲癇發作、面部皮脂腺瘤和智力障礙爲最常見。但同時出現該三聯症者只佔很少一部分人，有的病人可僅有三症之一，亦有完全無症狀而於病理檢查時發現者。其他相關症狀包括甲周纖維瘤、鯊魚皮樣斑、色素減退斑、皮膚纖維瘤、咖啡斑等。
12.1 皮膚症狀
皮膚損害最常見，常爲主要的診斷依據。約90%的結節性硬化症病人有皮脂腺瘤，通常在2～5歲時發現，分佈於雙頰及下頜部、前額、眼瞼、鼻部均可見，對稱散發，爲淡紅色或紅褐色堅硬蠟狀丘疹，按之可褪色，大小可由針尖至蠶豆大。皮脂腺瘤偶爾在出生時即已存在，至青春期因生長迅速而更爲顯著。
面部血管纖維瘤常常呈黃紅色或鮮紅色丘疹或結節，半透明，表面光滑，一般不融合，圓形或橢圓形，直徑1～4mm，多對稱分佈於額頭、鼻周和口周，鼻背也可出現。皮疹偶表現爲大的菜花樣腫塊。在4歲以上病人中，約90%可出現面部皮疹，且往往持續存在，有時皮疹數目亦可增加。
85%患者可見色素脫失斑，數目不等，一般在出生時即有，亦可在6～10歲時纔出現。爲葉形、卵圓形或不規則形白斑，軀幹及上下肢均可出現，在紫外線下看得更爲明顯，但要和一般的色素減退斑鑑別，後者數目一般不超過3塊。
20%的患者可見有綠色顆粒狀皮斑，多見於腰及下背部的皮膚，局部增厚而粗糙，略高出皮膚，是灰褐色，直徑自幾毫米至5～6cm。甲周纖維瘤（Koenen瘤），可出現於50%的患者，指（趾）甲下纖維瘤發生於青春期，自甲溝長出，呈鮮紅色或淡紅色的甲下或甲周纖維瘤，一般分佈不對稱，有時爲結節性硬化症惟一的皮膚損害。齒齦亦可出現類似的纖維瘤。
鯊魚皮樣斑在10歲以內的患者發生率約40%，好發於軀幹，尤其是腰骶部，爲微隆起的柔軟的表面凹凸不平的淡黃色斑塊，如鯊魚皮樣，直徑1～8cm，其本質是結締組織痣。
12.2 神經系統症狀
癲癇發作及智力低下是結節性硬化症的特徵。癲癇發作可在疾病的早期，皮膚損害或顱內鈣化之前幾年即已出現。癲癇可表現爲任何發作形式。起初可能表現爲嬰兒痙攣症，以後轉變爲全身性發作或部分性發作。有些病人可僅有癲癇發作而無其他臨牀表現。60%～70%的病人有不同程度的智力減退，常在2～3歲即出現，甚至更早。有智能障礙者幾乎均有癲癇發作，智力正常者則約70%有癲癇發作。發生癲癇年齡早者更易出現智能減退。極少數病人僅表現爲智能減退而無癲癇發作。亦有表現爲人格和行爲異常、情緒紊亂和精神異常者。偶尚有肢體癱瘓、共濟失調、不自主動作等症狀。少數病人因室管膜下小結節阻塞腦脊液循環通路而發生腦積水及顱內高壓表現。
12.3 其他表現
結節性硬化症常合併有其他臟器的腫瘤，如骨腫瘤、肺囊性纖維腫瘤，心臟橫紋肌瘤、口腔纖維瘤或乳頭狀瘤等。心臟橫紋肌瘤可表現爲心律失常或心功能不全；腎囊腫引起的血尿、腰痛、腹膜後出血等表現，但兒童少見；肺損害可表現爲呼吸困難、突發性氣胸、咯血等；骨骼可出現囊腫，但大部無症狀。其他如肝臟、甲狀腺、睾丸、消化道等亦可見腫瘤發生。
視網膜晶體瘤亦是結節性硬化症特徵性表現之一，通常位於眼球的後極。呈黃白或灰黃色而略帶閃光，圓形或橢圓形，表面稍隆起而不規則，邊緣呈齒輪狀，大小爲視盤的一半至兩倍。並有隨年齡增大而增多的趨勢。晶狀體瘤通常不引起症狀，僅偶爾導致失明。其他尚可見有小眼球、突眼、青光眼、晶體混濁、白內障、玻璃體出血、色素性視網膜炎，視網膜出血和原發性視神經萎縮等眼部表現。此外可因顱內壓增高而發生視盤水腫和繼發性視神經萎縮。
16 結節性硬化症的診斷
根據常染色體顯性遺傳家族史，典型皮脂腺瘤、3個以上色素脫失斑、癲癇發作包括嬰兒痙攣、智能減退可做臨牀診斷，頭顱X線攝片，在50%～70%的結節性硬化症病人可發現位於頂區的顱內鈣化，這是由於鈣鹽在室管膜下結節內沉積所致，出生時通常不存在，至兒童期逐漸出現。如CT檢查發現顱內鈣化竈及室管膜下結節可確診。若伴腎臟或其他內臟腫瘤、EEG檢查常有高峯節律紊亂，也有助於診斷。
17 鑑別診斷
應注意結節性硬化症與神經纖維瘤病鑑別，後者也累及皮膚、神經系統和視網膜。
結節性硬化症的面部血管纖維瘤與面（鼻）部纖維性丘疹的單發性血管纖維瘤、尋常痤瘡、毛髮上皮瘤等鑑別。伴癲癇的病人應和其他原因引起的癲癇進行區別， 前者往往具特異性的皮膚表現。