4 抗癲癇藥的發展
最初的抗癲癇藥溴化物和苯巴比妥均爲偶然發現。而非鎮靜性抗癲癇藥苯妥英則直到1938年當Merritt和Putnmam用貓電休克模型篩選各種藥物時發現。
自此以後,直至1960年美國乙琥胺進入市場的20年中,主要通過對相對簡單的異環結構的改造,得到了大批有效的化合物。之後,隨着酰胺咪嗪、硝基安定、氯硝安定以及丙戌酸的開發,纔出現了結構全新的抗電線藥物。關於抗癲癇藥物的作用機制目前所知甚少,大體上可分爲①增強神經元膜的穩定性;②增強中樞抑制性神經元的功能;③影響腦內興奮性遞質的傳遞三個方面。
目前臨牀上已試用的新抗癲癇藥物有GABA、拉莫三嗪、MK801、GCS9896。隨着對癲癇發病機制認識的深入,會有更多的新抗癲癇藥物應用於臨牀。
6 作用機制
抗癲癇藥通過兩種途徑制止或減輕癲癇發作,其一是影響中樞病竈神經元,減輕或防止它們過度放電;其二可能提高正常腦組織的興奮閾而減弱來自病竈的興奮擴散,防止癲癇發作。現有的抗癲癇藥多數是通過第二種方式起作用。
7 臨牀應用
不同藥物對不同類型癲癇的療效差別很大,用藥不當,不但無效,有的反可加重發作,如苯妥英鈉對小發作的影響就是這樣。所以合理選藥是臨牀治療的一個重要原則。一般主張,治療大發作首選苯妥英鈉,可使60~65%的病人的發作完全停止,還有約20%的病人可得到明顯改善。苯妥英鈉不能控制的病例,加用苯巴比妥或撲癇酮(去氧苯比妥)或改用抗癇靈往往又可獲效。小發作的首選藥是乙琥胺,其作用強,毒性小。精神運動性發作可選用苯妥英鈉或加用撲癇酮,也可用酰胺咪嗪。處理癲癇持續狀態(大發作連續出現,病人持續昏迷)則首選安定,靜脈注射。也可用苯巴比妥鈉肌肉注射,或苯妥英鈉加25~50%葡萄糖液,在6~10分鐘內緩慢靜脈注射。注射過快可引起小腦功能失調和心臟嚴重抑制。
用藥劑量應按病人需要而定,從小量開始,逐漸加大用量直到產生最大效應而又不產生嚴重不良反應爲止。治療開始時,一般主張只用一種藥,只是在療效不佳時才考慮改藥或用其他藥物。必須注意的是改藥或停藥時,一定要逐步減少原用藥物的劑量,並逐步添加換用的藥,待換用藥生效後,再逐步停用原藥,不可突然全部停用或立即改換另一種藥物,否則將導致癲癇發作。用藥時間一般應堅持服藥至完全無發作長達3~4年以後,再用數月甚至1~2年後再逐漸停用藥物。
8 不良反應
(1)偶可引起亞急性認知或行爲障礙,但難以區別是藥物還是癲癇或原有腦損害所致。藥物可損害注意、記憶、思維或運動速度。幼兒或老人用苯巴比妥有時可產生反常興奮。多數抗癲癇藥可引起與劑量有關的神經症狀,如震顫、運動障礙,但發生率較低。苯妥英、卡馬西平、丙戊酸或苯巴比妥中毒,可引起小腦和腦幹功能障礙的症狀,如共濟失調、步態不穩、構音困難、眼球震顫。苯乙酰脲常引起人格變化、精神病性症狀和抑鬱。
(2)過敏性皮炎通常在用藥後10~14天發生,偶可發生更嚴重的剝脫性皮炎、系統性紅斑狼瘡、皮肌炎、血清病或結節性多動脈炎。
(3)乙內酰脲類、某些巴比妥類(如撲癲酮等)可引起巨幼細胞性貧血,系葉酸代謝障礙所致。凝血缺陷見於苯巴比妥、撲癲酮或苯妥英治療母親所生的新生兒中,系繼發於維生素K依賴性凝血因子耗竭。抗癲癇藥偶可引起血小板減少、粒細胞缺乏、再生障礙性貧血。
(4)可見肝功能損害、黃疸,甚至致死性肝中毒,丙戊酸和苯乙酰脲類藥物較易產生。
(6)苯巴比妥和苯妥英可導致骨骼礦物質含量減小和佝僂病發生率增大,可能是影響維生素D代謝所致。
(7)內分泌系統改變一般爲亞臨牀性的改變,如甲狀腺功能降低、垂體前葉功能降低。
(8)抗癲癇藥與抗精神病藥並用一般無額外的副反應,不主張卡馬西平與氯氮平並用,因兩者均有致粒細胞減少的傾向。
(9)癲癇的患母所生嬰兒早產、低體重、缺氧、出血和先天畸形的危險性增加。癲癇發作的危險性一般超過抗癲癇藥的致畸危險性。三甲雙酮是一種致畸藥,用藥孕婦80%發生妊娠缺陷或自發性流產。哺乳母親應用抗癲癇藥一般不禁忌。
9 用藥原則
2、單一用藥,無效時才考慮合用,一般不超過3種;
3、有規律服藥;
4、不宜隨便換藥,確需換時,應在逐漸減少原用藥物的劑量同時,逐漸增加新用藥的劑量,防止誘發發作;
5、堅持長期治療,可減少復發,一般多在1~2年內逐漸減量直至停藥;
6、堅持逐漸減量停藥原則;
7、用藥時注意不良反應,如皮疹、皮炎等,定期查血、尿及肝功能;
8、用藥時若有嗜睡症狀,應加服咖啡因(0.02~0.04g/次,3次/日),或麻黃鹼(25mg/次,3次/日);
9、患者應生活規律化,忌菸酒,低鹽少水飲食,不要過飽,避免過度緊張,忌激烈運動,避免高空、水邊及機械電機旁工作,以免發病時發生危險。
10、孕婦服藥有潛在致畸可能,應加注意。
10 藥物相互作用
抗癲癇藥物合用時,可以使血濃度降低,降低療效;也可使血濃度升高,使之而出現毒性反應,但合理聯用可增效。中樞抑制性藥物,如抗組胺藥、中樞性α激動劑、肌肉鬆弛藥、類鴉片鎮痛藥、抗抑鬱藥、鎮靜催眠藥等可使抗癲癇藥的鎮靜或神經毒性加劇。