骨髓增生異常綜合徵

疾病

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心氣虛,則脈細;肺氣虛,則皮寒;肝氣虛,則氣少;腎氣虛,則泄利前後;脾氣虛,則飲食不入。
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1 拼音

gǔ suǐ zēng shēng yì cháng zōng hé zhēng

2 英文參考

myelodysplastic syndromes

3 概述

骨髓增生異常綜合徵(myelodysplastic syndromes,MDS)是一組異質性後天性克隆性疾患,其基本病變是克隆性造血幹、祖細胞發育異常(dysplasia),導致無效造血以及惡性轉化危險性增高。表現爲骨髓中各系造血細胞數量增多或正常,但看明顯發育異常的形態改變;外周血中各系血細胞明顯減少。而且演變爲急性髓系白血病(acute myeloid leukemia,AML)的危險性很高。

骨髓增生異常綜合徵的認識經歷了一個較長的過程,從20世紀40年代開始,文獻中報道的白血病前期(preleukemia)、難治性貧血(refractory anemia)、難治性貧血伴有原始粒細胞過多(refractory anemia with excess of myeloblasts)、白血病前期綜合徵(preleukemia syndromes)、潛襲型白血病(smoldering leukemia)、少白血病細胞性白血病(oligoleukemia)、低百分比性白血病(low-percentage leukemia)、亞急性或慢性粒單細胞白血病(subacute/chronic myelomonocytic leukemia)、骨髓造血異常綜合徵(dysmyelopoietic syndrome)、造血組織增生異常(hemopoietic dysplasia)等等,基本上全部或大部分是MDS。已報道的難治性鐵粒幼細胞性貧血(refractory sideroblastic anemia)和DiGuglielmos綜合徵中,也有一部分是骨髓增生異常綜合徵

骨髓增生異常綜合徵最常見的爲緩慢進行性貧血症狀。包括面色蒼白乏力活動心悸氣短老年人貧血常使原有的慢性心、肺疾病加重。嚴重的粒細胞缺乏可降低患者的抵抗力,表現爲反覆發生感染發熱。嚴重的血小板降低可致皮膚淤斑、鼻出血牙齦出血內臟出血。少數患者可有關節腫痛,發熱皮膚血管炎症狀,多伴有自身抗體,類似風溼病

骨髓增生異常綜合徵目前無令人滿意的治療方案,異基因骨髓移植是唯一可以治癒骨髓增生異常綜合徵方法

5 英文名稱

myelodysplastic syndromes

7 分類

血液科 > 紅細胞疾病

腫瘤科 > 血液系統疾病

8 ICD號

D46.9

9 流行病學

骨髓增生異常綜合徵爲一種好發於老年人的惡性血液病。在歐美國家其發病率在大於50歲人羣中與年齡呈直線關係,50~59歲人羣爲5.3/10萬,60~69歲爲15/10萬,70~79歲爲49/10萬,大於80歲爲89/10萬,一般發病年齡爲60~75歲,50歲以下患者僅佔20%。男女比例基本相等,國內關於MDS發病率缺乏廣泛統計資料。中國醫學科學院血液學研究所調查了天津市1986~1988年MDS的年發病率0.23/10萬,遠低於歐美國家。

北京協和醫院近10年確診219例MDS患者,佔10年血液病總人數的11.16%,近2~3年確診例數有逐漸增多趨勢,大約與每年確診的AML患者例數相等,提示MDS的發病率可能比以往所認識的要高。國內骨髓增生異常綜合徵患者發病年齡似比國外輕,大多在40~60歲。

骨髓增生異常綜合徵兒童中發病較少,其中較罕見的伴有染色體畸變的MDS與遺傳有關。

10 骨髓增生異常綜合徵病因

骨髓增生異常綜合徵發病原因尚未明瞭,但從細胞培養細胞遺傳學分子生物學及臨牀研究均證實,骨髓增生異常綜合徵是一種源於造血幹/祖細胞水平的克隆性疾病。其發病原因與白血病類似。目前已經證明,至少2種淋巴細胞惡性增生性疾病——成人T細胞白血病皮膚T細胞淋巴瘤是由反轉錄病毒感染所致。亦有實驗證明,MDS發病可能與反轉錄病毒作用或(和)細胞癌基因突變抑癌基因缺失或表達異常等因素有關。涉及MDS患者發病的常見原癌基因爲N-ras基因。Ras基因家族分爲H、N、K三種,MDS患者中最常見的爲N-ras基因突變發生在12、13、61外顯子處,突變後N-ras基因編碼蛋白表達異常,干擾細胞正常增生和分化信號,導致細胞增生和分化異常。亦有報告MDS患者p53、Rb抑癌基因表達異常,但上述基因改變多在MDS較晚期RAEB、RAEB-T型患者發生,在MDS早期RA、RAS中較少,提示用基因突變尚難解釋全部MDS患者發病原因。

繼發性骨髓增生異常綜合徵患者常有明顯發病誘因,苯類芳香烴化合物、化療藥物尤其是烷化劑、放射線均可誘導細胞基因突變而導致MDS或其他腫瘤發生。此外,MDS多發生於中老年,是否年齡可降低細胞修復基因突變功能亦可能是致病因素之一。

11 病機

骨髓增生異常綜合徵患者在致病因作用下,引起患者造血幹細胞損傷,用G6PD同工酶類型,X染色體伴限制性長度片段多態性甲基化,X染色體失活分析方法已確定大部分MDS是病變發生造血幹細胞水平的克羅恩病,因而不但髓系、紅系、巨核系細胞受累,淋巴細胞系亦受影響,導致T、B細胞數量和功能異常,臨牀表現爲免疫缺陷或自身免疫性疾病。但在部分患者中其發病可僅侷限在粒、紅、巨核、巨噬祖細胞水平,僅有粒、紅、巨核、巨噬細胞等受累而無淋巴細胞受累。

骨髓增生異常綜合徵發病具有階段特性,可能與不同原癌基因抑癌基因的變化有關。原癌基因活化包括基因過量表達、擴張、重排、易位、點突變等,抑癌基因變化包括等位基因丟失、缺失、重排、突變、表達下降等。造血幹細胞在不同的增生分化階段受不同的原癌基因抑癌基因調控,這種調控是通過其表達產物如生長因子細胞表面受體酪氨酸激酶類、ATP、胞質蘇氨酸/絲氨酸類、核蛋白類等完成。這些表達產物按嚴格的程序直接參與細胞增生分化的各個生理步驟,如某一生理環節由於原癌基因抑癌基因調控失常,會引起細胞增生分化的紊亂,導致MDS或其他疾病。

骨髓增生異常綜合徵發病初期某些有原癌基因抑癌基因變化的造血幹細胞雖然伴有自身增生分化功能的某種異常,但仍可長期處於相對穩定階段,此時患者臨牀病情穩定,僅有輕度貧血白細胞血小板減少,但當這一異常克隆進一步進展惡化時,此克隆衍生而來的另一種伴有染色體畸變的亞克隆幹細胞作爲主要造血幹細胞來代替造血,染色體畸變使這一幹細胞有更明顯的增生分化異常,生成的各系不同階段血細胞常常不能分化成熟,中途凋亡比例增加,使外周血3系血細胞進一步減少,反饋刺激骨髓異常造血幹細胞加強增生,形成骨髓過度增生伴有病態造血表現。過度增生的異常克隆造血幹細胞常有兩種演變途徑:一爲由於過度增生逐漸演變爲造血能力衰亡,骨髓可轉爲增生低下,臨牀表現爲造血功能衰竭,爲半數以上MDS患者死亡原因。另一種演變爲急性白血病。由MDS轉變爲急性白血病大多爲急性髓系細胞性白血病,僅極少數爲急性淋巴細胞白血病,化療效果差,常不易緩解,即使緩解,緩解期也短。

12 骨髓增生異常綜合徵的臨牀表現

12.1 症狀

骨髓增生異常綜合徵臨牀表現無特殊性,最常見的爲緩慢進行性貧血症狀。包括面色蒼白乏力活動心悸氣短老年人貧血常使原有的慢性心、肺疾病加重。嚴重的粒細胞缺乏可降低患者的抵抗力,表現爲反覆發生感染發熱。嚴重的血小板降低可致皮膚淤斑、鼻出血牙齦出血內臟出血。少數患者可有關節腫痛,發熱皮膚血管炎症狀,多伴有自身抗體,類似風溼病

12.2 體徵

骨髓增生異常綜合徵患者體徵不典型。常爲貧血所致面色蒼白血小板減少所致皮膚淤點、淤斑。肝脾腫大者約佔10%左右。極少數患者可有淋巴結腫大和皮膚浸潤,多爲慢性粒單核細胞白血病(CMMoL)型患者

12.3 特殊類型臨牀表現

12.3.1 (1)5q-綜合徵

患者第5號染色體長臂缺失而不伴有其他染色體畸變。多發生在老年女性,臨牀表現爲難治性巨細胞貧血,除偶需輸血外臨牀病情長期穩定,很少轉變爲急性白血病。50%患者可有脾大血小板正常或偶爾增加,骨髓中最突出的表現爲有低分葉或無分葉的巨核細胞,常合併中等程度病態造血,但粒系造血正常。

第5號染色體長臂有5種重要造血生長因子基因,即IL-3、IL-4、IL-5、GM-CSFG-CSF、同時還有GM-CSF受體基因。5q-綜合徵如何影響造血生長因子對造血的調控尚不十分清楚。

12.3.2 (2)單體7綜合徵

第7號染色體單體樣改變,多發生在以前接受過化療的患者單體7很少單獨出現,常合併其他染色體畸變。孤立的單體7染色體畸變常見於兒童,可出現在FAB分型各亞型,大多數有肝脾腫大,貧血及不同程度白細胞血小板減少,25%患者合併有單核細胞增多,中性粒細胞表面主要糖蛋白減少,粒、單核細胞趨化功能減弱,常易發生感染單體7爲一個預後不良指標,部分患者可發展爲急性白血病

12.3.3 (3)11q-綜合徵

第11號染色體長臂丟失,大多伴有其他染色體畸變。大部分爲環形鐵粒幼細胞性難治性貧血(RAS)型,有環形鐵粒幼細胞增多和鐵貯存增加。一部分爲難治性貧血伴原始細胞增多(RAEB)型。臨牀上RAS型患者20%有11q-。第11號染色體長臂斷裂點部位報告不一,在q14~q23之間。q14斷裂點意義不明,但已知鐵蛋白H鏈基因在q13鄰近q14處。二者之間聯繫尚待研究。

12.3.4 (4)5q-綜合徵

5號染色體長臂缺失(5q-)是MDS常見的細胞遺傳學異常之一,可見於MDS的各個亞型。5q-有兩種情況:一種是單一5q-,即5q-是惟一的核型異常;另一種是複雜5q-,即除5q-外還同時有其他染色體異常改變。由於有單一5q-的RA和RARS有其特殊臨牀表現和預後,故MDS的5q-綜合徵是專指這種情況。

5q-綜合徵主要發生於老年女性,外周血表現爲大細胞貧血白細胞數輕度減少或正常,血小板數正常或增高。骨髓中最突出的改變是巨核細胞發育異常,分葉減少的小巨核細胞明顯增多。紅系細胞發育異常的表現有時可不明顯,可有環狀鐵粒幼細胞患者呈慢性臨牀過程,主要是頑固性貧血出血感染少見。一般抗貧血治療無效,但僅靠定期輸血可較長時間存活,中位存活時間可達81個月,轉白率極低。

12.3.5 (5)鐵粒幼細胞性貧血(sideroblastic anemia,SA)

SA是一組異質性疾病,其共同特徵是由於不同原因引致幼紅細胞中亞鐵血紅素(heme)生物合成障礙,致使線粒體內鐵負荷過多,形成繞細胞核排列的鐵粒,即環狀鐵粒幼細胞。SA可分爲三大類:①遺傳性和先天性SA;②後天性SA;③由酒精中毒和某些藥物引起的可逆性SA。MDS的RARS屬於後天性SA。後天性SA中的一個主要亞型是原發性後天性SA(idiopathic acquired sideroblastic anemia,IASA)。Kushner等曾就文獻中和自己的IASA病例進行分析,發現:①幼紅細胞PAS染色陰性;②病程長,中位活存時間長達10年;③患者的活存曲線與正常人羣相同,而不呈惡性疾患模式;④轉白率很低(7.4%)。MDS的RARS是否等同於IASA,FAB分型和WHO分型中都未做特別說明。但已有作者提出RARS中有兩類情況,一類應診斷爲MDS,另一類仍應診斷爲SA。這兩類的鑑別點如表1所示。

12.3.6 (6)17p-綜合徵

17號染色體短臂缺失(17p-)可發生於5%左右的MDS患者。多數由於涉及17p的非平衡易位,亦可由於-17、iso(17q)或單純17p-。17p-常合併其他染色體異常抑癌基因p53定位於17p13。上述各種核型異常所造成的17p-,缺失區帶可不完全相同,但都包括p53基因區帶。而且70%左右的17p-綜合徵患者有p53基因失活,說明另一個等位p53基因也發生突變

17p-綜合徵血液學突出表現爲粒系細胞發育異常,外周血中性粒細胞有假性Pelger-Huet核異常和胞質中小空泡。這種改變也可見於骨髓中不成熟粒細胞患者臨牀上對治療反應差,預後不良。

12.3.7 (7)CMML

20世紀70年代初,Hurdle等和Meischer等首先報道CMML,認爲它是一種慢性骨髓增殖性疾病(MPD),其特徵爲外周血白細胞數正常或增高,偶可有幼粒或幼紅細胞單核細胞>0.8×109/L。骨髓有核細胞增多,可有發育異常的形態表現,以粒系增殖爲主,單核細胞亦增多。Ph染色體陰性,可有脾臟腫大。後來FAB協作組因其有血細胞發育異常的形態表現,將之納入MDS作爲一個亞型。但由於本病有明顯的MPD特徵,這種歸類一直受到質疑。現在WHO分類方案中,將CMML改劃人新增的MDS/MPD大類中,解決了這一長時間以來的爭議。但確有一些MDS患者,外周血白細胞數無明顯升高(<13×109/L),而單核細胞>1×109/L,臨牀上亦無肝脾腫大。骨髓血細胞發育異常的形態表現十分明顯。完全符合MDS特徵。這類患者並不具備MPD的特徵,顯然不應作爲CMML歸入MDS/MPD中,而仍應診斷爲MDS。至於是否需在MDS單列亞型,則有待商榷。

12.3.8 (8)aCML

本病表現類似Ph(+)CML,外周血白細胞數明顯升高,有>10%的各階段不成熟粒細胞。但與Ph(+)CML不同的是嗜鹼粒細胞無明顯增多,外周血和骨髓血細胞發育異常的形態表現十分明顯,而且常爲三系發育異常。Ph染色體和bcr-abl融合基因陰性。臨牀上對治療CML的藥物反應較差,病程進展較快,中位存活時間一般<2年。過去本病被診斷爲Ph(+)CML,作爲CML的一個變異型。WHO分類方案制訂指導委員會和臨牀顧問委員會討論後認爲,本病臨牀過程並非慢性,使用aCML的病名容易引起誤解,以爲它是與Ph(+)CML有關係的慢性疾病,但又未能就改換一個新的病名達成一致。最後決定沿用aCML的病名,將之歸入MDS/MPD大類之中。

關於Ph(+)CML、aCML、CMML的血液學表現鑑別要點如表2所示。

13 骨髓增生異常綜合徵的併發症

13.1 合併骨髓纖維化

近50%的MDS患者骨髓中有輕~中度網狀纖維增多,其中:10%~15%的患者有明顯纖維化。與原發性骨髓纖維化症不同的是,MDS合併骨髓纖維化者外周血常全血細胞減少,異形和破碎紅細胞較少見;骨髓常示明顯三系發育異常,膠原纖維形成十分少見。而且常無肝脾腫大。MDS合併骨髓纖維化可見於各個亞型,有作者認爲是提示不良預後的因素之一。另有一種罕見的情況,稱爲急性骨髓增生異常伴有骨髓纖維化(acutemyelodysplasia with myelofibrosis,AMMF)。患者急性起病,有貧血出血感染症狀和體徵,無肝脾腫大。外周血中全血細胞減少,成熟紅細胞形態改變較輕,僅有少數破碎紅細胞,偶可見到原始細胞、不成熟粒細胞有核紅細胞骨髓組織切片造血組織面積增大,三系造血細胞發育異常,明顯纖維化。巨核細胞增多而且形態異常十分突出。原始細胞中度增多,但不形成大的片、簇。少數情況下有局竈性粗膠原纖維沉積和局竈性成骨活動增加。患者病情兇險,常於數月內死於骨髓衰竭或轉化爲白血病

13.2 合併骨髓增生低下

約10%~15%的MDS患者在診斷時骨髓塗片示有核細胞明顯減少,骨髓組織切片中造血組織面積縮小(60歲以下患者造血組織面積<30%,60歲以上患者<20%)。有一些作者將這種情況稱爲增生低下型MDS (hypoplastic或hypocellular MDS),並認爲是MDS的一個特殊亞型。事實上這種情況很難與再生障礙性貧血鑑別。以下各種發現有助於成立MDS合併骨髓增生低下的診斷:①血片中能見到發育異常的中性粒細胞或Ⅰ、Ⅱ型原始細胞;②骨髓塗片中能見到發育異常的粒、紅系細胞,能見到Ⅰ、Ⅱ型原始細胞,特別是小巨核細胞;③骨髓切片中能見到小巨核細胞,早期粒系細胞相對多見或ALIP( ),網狀纖維增多;④骨髓細胞有MDS常見的克隆性染色體異常;⑤能證明單克隆造血。有作者認爲MDS合併骨髓增生低下與重型再生障礙性貧血兩者都是免疫性骨髓抑制的結果,只是程度有所不同。都可採用免疫抑制治療。

13.3 併發免疫性疾病

近年來關於MDS併發免疫性疾病的報道日漸增多。免疫性疾病可發生於MDS診斷之前、之後或同時。Enright等分析221例MDS患者,併發免疫性疾病者30例,佔13.6%。另有10例臨牀無免疫性疾病表現,但有免疫性疾病的血清學異常。已報道併發於MDS的免疫性疾病有皮膚性或系統性血管炎風溼骨關節炎、炎性腸病、複發性多軟骨炎、急性發熱中性粒細胞性皮炎(AFND,或稱Sweet’s綜合徵)、壞死性脂膜炎、橋本甲狀腺炎乾燥綜合徵舍格倫綜合徵)、風溼性多肌痛,等等。免疫性疾病可併發於MDS各個亞型,但較多併發於有克隆性和複雜染色體異常者。MDS併發某些免疫性疾病(如Sweet’s綜合徵)時,病情常迅速惡化或在短期內轉白。免疫抑制治療對部分患者控制病情,改善血液學異常。

13.4 最常見的併發症爲感染發熱

主要是肺部感染貧血、嚴重者可併發貧血心臟病。出血主要見於皮膚、黏膜及內臟出血關節疼痛等。

14 實驗室檢查

14.1 外周血

全血細胞減少是MDS患者最普遍也是最基本的表現。少數患者在病程早期可表現爲貧血白細胞血小板減少。極少數患者可無貧血而只有白細胞和(或)血小板減少。但隨着病程進展,絕大多數都發展爲全血細胞減少。MDS患者各類細胞可有發育異常的形態改變。外周血可出現少數原始細胞、不成熟粒細胞有核紅細胞

14.2 骨髓

有核細胞增生程度增高或正常,原始細胞百分比正常或增高,紅系細胞百分比明顯增高,巨核細胞數目正常或增多,淋巴細胞百分比減低。紅、粒、巨核系細胞至少一系有明確的上述發育異常的形態改變,常至少累及二系。

14.2.1 (1)紅細胞生成異常(dyserythropoiesis)

外周血中大紅細胞增多,紅細胞大小不勻,可見到巨大紅細胞(直徑>2個紅細胞)、異形紅細胞、點彩紅細胞,可出現有核紅細胞骨髓中幼紅細胞巨幼樣變,幼紅細胞多核、核形不規則、核分葉、核出芽、核碎裂、核間橋、胞質小突起、Howell-Jolly小體,可出現環狀鐵粒幼細胞成熟紅細胞形態改變同外周血。

14.2.2 (2)粒細胞生成異常(dysgranulopoiesis)

外周血中中性粒細胞顆粒減少或缺如,胞質持續嗜鹼,假性Pelger-Hǜet樣核異常。骨髓中出現異型原粒細胞(Ⅰ型、Ⅱ型),幼粒細胞核漿發育不平行,嗜天青顆粒粗大消退延遲,中性顆粒減少或缺如,幼粒細胞巨型變,可見環形核幼粒細胞成熟粒細胞形態改變同外周血。異型原粒細胞形態特徵如下:Ⅰ型的形態特徵與正常原粒細胞基本相同,但大小可有較大差異,核型可稍不規則,核仁明顯,細胞質中無顆粒。Ⅱ型的形態特徵同Ⅰ型,但細胞質中有少數(<20個)嗜天青顆粒。

14.2.3 (3)巨核細胞生成異常(dysmegalokaryocytopoiesis)

外周血中可見到巨大血小板骨髓中出現小巨核細胞細胞面積<800μm2),包括淋巴細胞樣小巨核細胞,小圓核(1~3個核)小巨核細胞,或有多個小核大巨細胞。一般的巨核細胞也常有核分葉明顯和細胞質顆粒減少的改變。淋巴細胞樣小巨核細胞形態特徵如下:大小及外觀與成熟淋巴細胞相似,核漿比大,胞質極少。核圓形或稍有凹陷,核染色質濃密,結構不清,無核仁。胞質強嗜鹼,周邊有不規則的毛狀撕扯緣或泡狀突起。

14.3 染色體核型分析

核型異常:已報道的MDS患者骨髓細胞核型異常,其中以-5、-7、 8、5q-、7q-、11q-、12q-、20q-較爲多見。②姊妹染色單體分化(sister chromatid differentiation,SCD)延遲:用Brdu SCD檢測法,骨髓細胞在體外培養56h不出現SCD現象爲SCD-。這是細胞週期延長的反映。經過很多作者反覆證實,MDS患者有無染色體異常以及異常的類型對於診斷分型、評估預後和治療決策都具有極爲重要的意義。因此,細胞遺傳學檢查必須列爲MDS常規檢測項目之一。另外,根據我們的經驗,MDS患者SCD-對於預示轉化爲白血病有肯定價值。

14.4 骨髓細胞體外培養

大多數MDS患者骨髓細胞BFU-E、CFU-E、CFU-MK、CFU-GEMM集落均明顯減少或全無生長。CFU-GM的生長有以下幾種情況:①集落產率正常;②集落減少或全無生長;③集落減少而集簇明顯增多;④集落產率正常甚或增多,伴有集落內細胞分化成熟障礙,成爲原始細胞集落。有作者認爲前兩種生長模式提示非白血病生長;後兩種模式提示白血病生長,常預示轉化爲白血病。以紅系受累爲主的RARS其CFU-GM生長可正常。

14.5 生化檢查

MDS患者可有血清鐵轉鐵蛋白鐵蛋白水平增高,血清乳酸脫氫酶活力增高,血清尿酸水平增高,血清免疫球蛋白異常,紅細胞血紅蛋白F含量增高等。這些都屬非特異性改變,對於診斷無重要價值。但對於評估患者病情有參考價值。

14.6 其他

還有作者提出一些MDS的特殊亞型,如MDS伴有嗜酸粒細胞增多(MDS-Eo)、白細胞染色質異常凝聚綜合徵(abnormal chromatin clumping in leukocytes syndrome,ACCLS)等。這類報道多是個別病例報道,是否能構成特殊亞型,尚待更多觀察。

15 輔助檢查

15.1 病理檢查

①造血組織面積增大(>50%)或正常(30%~50%)。②造血細胞定位紊亂:紅系細胞和巨核細胞分佈在中央竇周圍,而分佈在骨小梁旁區或小梁表面;粒系細胞分佈於骨小梁表面而分佈小梁間中心區,並有聚集成簇的現象。③(粒系)不成熟前體細胞異常定位(abnormal localization of immature precursors,ALIP)現象:原粒細胞和早幼粒細胞小梁間中心區形成集叢(3~5個細胞)或集簇(>5個細胞)。每張骨髓切片上都能看到至少3個集叢和(或)集簇爲ALIP( )。④基質改變:血竇壁變性、破裂,間質水腫,骨改建活動增強,網狀纖維增多等。

15.2 其他檢查

根據病情,臨牀表現,症狀、體徵選擇做B超X線心電圖檢查

16 骨髓增生異常綜合徵的診斷

16.1 病史提問

注意病前是否有接觸過放射線、苯及其衍生物和化療藥物史;是否患有血液系統疾病及非造血組織腫瘤

16.2 臨牀症狀

疲倦、乏力爲常見症狀,可有心悸氣短鼻衄口腔潰瘍。少數病人易反覆感染

16.3 體檢發現

一般貧血外貌,可伴有輕度脾腫大,少數病人出現皮疹,淋巴結腫大、骨骼壓痛極罕見。

16.4 輔助檢查

1. 血象:全血細胞減少,或任一、二系細胞減少。可見巨大紅細胞有核紅細胞、巨大血小板等病態表現。

2. 骨髓象:多爲增生活躍或明顯活躍,極少數增生減低。並有紅系、粒系或巨核細胞系中任一系或兩系或三系的病態造血。

3. 骨髓活檢:原始細胞分佈異常,在骨小梁之間有原始細胞和早幼粒細胞聚集分佈

4. 骨髓組織化學染色:有核紅細胞糖原染色呈瀰漫陽性;病態巨核細胞糖原染色呈塊狀陽性

細胞遺傳學檢查:Ph1染色體陰性;可見其它染色體異常

16.5 診斷標準

16.5.1 (1)發病原因分類

原發性MDS,無明確發病原因;②繼發性MDS,多繼發於長期放、化療後,亦可繼發於自身免疫病腫瘤等。

16.5.2 (2)形態學分類

16.5.2.1 ①法、美、英等國協作組分類(FAB分型)診斷標準

A.難治性貧血(RA):血象:貧血,偶有粒細胞減少、血小板減少而無貧血網織紅細胞減少。紅細胞粒細胞形態可有異常,原始細胞無或<1%;骨髓象:增生活躍或明顯活躍。紅系增生並有病態造血現象。很少見粒系及巨核系病態造血現象。原始細胞<5%。

B.環狀鐵粒幼細胞增多性難治性貧血(RAS):鐵染色顯示骨髓中環形鐵粒幼細胞佔所有有核細胞數的15%以上,其他同RA。

C.難治性貧血伴原始細胞增多(RAEB):血象:二系或全血細胞減少,多見粒系病態造血現象,原始細胞<5%。骨髓增生明顯活躍,粒系及紅系均增生。三系都有病態造血現象。原始細胞Ⅰ Ⅱ型爲5%~20%。

D.慢性粒單核細胞白血病(CMMoL):骨髓和外周血中的原始粒細胞及病態造血現象與RAEB相同,原始單核細胞<5%,血中以成熟單核細胞爲主且數量>1×109/L。

E.轉變中的RAEB(RAEB-T):骨髓中原始細胞20%~30%,餘同RAEB。

原始細胞包括Ⅰ型和Ⅱ型原始粒細胞。Ⅰ型:大小不等,胞質無顆粒,核染色質疏鬆,核仁明顯,核/質比例大。Ⅱ型:細胞質中有少許嗜天青顆粒,核/質比例較小,核中位,其他同Ⅰ型。

16.5.2.2 ②國內診斷標準

A.骨髓中至少有二系病態造血表現。

B.外周血有一系、二系或全血細胞減少,偶可白細胞增多,可見有核紅或巨大紅細胞及其他病態造血表現。

C.除外其他引起病態造血的疾病如紅白血病骨髓纖維化慢性粒細胞白血病原發性血小板減少性紫癜巨幼細胞性貧血再生障礙性貧血。診斷MDS後再按骨髓及外周血原粒+早幼粒細胞的百分比進一步分RA、RAS、RAEB、RAEB-T。FAB亞型中CMMoL已爲白血病,不再歸入MDS。從近年北京協和醫院臨牀應用看,MDS診斷仍以應用FAB分型爲宜。國內標準將原始粒及早幼粒細胞替代原始細胞Ⅰ、Ⅱ型,易使診斷中RAEB、RAEB-T所佔的比例增加。

16.5.2.3 ③WHO診斷標準

WHO基於一些病理學家的協助研究提出了MDS的診斷分型標準:

A.難治性貧血(RA)。

B.環形鐵粒幼細胞增多性難治性貧血(RAS)。

C.難治性貧血伴原始細胞增多(RAEB);此三型與FAB診斷標準相同,刪除FABA中RAEB-T和CMMoL二型。此外又增加如下幾型。

D.伴多系病態造血的難治性細胞減少,即指那些不伴貧血的具有二系以上病態造血的血細胞減少。

E.5q-綜合徵

F.不能分類,指不能歸納入上述各型的MDS。

16.6 診斷評析

16.6.1 (1)FAB診斷標準

形態診斷易於掌握普及與預後和治療相關性較密切。缺點是有些臨牀特殊型別,如低增生MDS、單系減少爲主的MDS等未能包涵在內。因而應用FAB標準時尚注意以下幾點。

①病態造血不單純細胞形態,亦包括細胞比例。

②周圍血原粒比例在FAB分型中,不如骨髓原粒比例重要,診斷MDS需至少2次以上,不同部位骨髓穿刺結果綜合判斷

③單純僅憑少數原粒中有Auer小體即定爲RAEB-T不夠嚴密。

④對於少數相對少見MDS要注意其各自特點,並應連續觀察患者變化再做診斷。

16.6.2 (2)國內診斷標準

把原粒+早幼粒作爲判定分型標準爲其不足之處,早幼粒與預後無相關,這樣不適當地把患者病情估計過重。

16.6.3 (3)WHO標準

WH0標準把RAEB-T歸入白血病,但其與老年白血病在臨牀、細胞生物學特點及治療反應明顯不同,兩者不能等同。難治性多系伴有病態造血的細胞減少,不能分類MDS兩型,缺乏生物學遺傳學和臨牀基礎,不能作爲獨立型別。

16.6.4 (4)IPSS分型標準

綜合細胞遺傳學、血象、骨髓粒細胞數三方面判斷患者臨牀病程和預後,較全面反映了MDS臨牀病程,與預後相關最緊密,是目前分型標準中最好者,但限於染色體技術在許多單位尚未普及,且需要較熟練的掌握染色體技術的實驗室人員,其應用受到限制。

在目前條件下,仍以FAB分型較易掌握和普及,推薦基層採用此分型方法,便於資料交流和比較。當然,隨着對MDS認識的進一步深化,將來會出現綜合分子生物學遺傳學、臨牀多種角度制度的新的分類標準。

17 鑑別診斷

骨髓增生異常綜合徵的典型特徵是外周血三系血細胞減少,骨髓增生活躍,骨髓中有一系以上的病態造血表現。具備上述3個特點時容易作出診斷。但10%左右MDS患者就診時可表現爲骨髓增生低下,約1/4患者無明顯病態造血表現,此時需與巨幼細胞性貧血再生障礙性貧血溶血性貧血及其他骨髓增生性疾患鑑別。臨牀上應用的鑑別診斷方法有以下3類:

17.1 綜合判斷

鑑別診斷的指標包括血清葉酸、Vit B12;Coombs,Ham,糖水,蛇毒溶血試驗,CD55和CD59陰性細胞檢測等有關溶血性貧血檢查骨髓核素顯像;細胞免疫表型;染色體;N-ras基因突變;axl基因表達;造血祖細胞培養等。如血清葉酸、Vit B12正常,溶血試驗陰性,而伴有以下指標1項或多項:染色體畸變,造血祖細胞集落生成減少,集簇/集落增加,骨髓核素顯像外周及中心造血組織正常或雖減低但伴有多個竈性造血竈,骨髓單個核細胞CD34比例明顯增多,N-ras基因突變,axl基因表達增加,erb-A,erb-B表達增加等均支持MDS的診斷。

17.2 連續觀察臨牀病情改變

營養性巨幼細胞貧血陣發性睡眠性血紅蛋白尿症(PNH)可有病態造血但在治療後可消失。MDS患者病程中FAB亞型可以相互轉化。大多數情況下按RA或RAS-RAEB→RAEB-T→順序轉化,但亦可由於治療或其他未知因素作用F由RAEB轉爲RA或RAS,由RAEB-T轉爲RAEB或RA。骨髓增生程度亦可以由增生活躍轉爲增生低下,由增生低下轉爲增生活躍。骨髓中病態造血亦可由無到有,由有到無。臨牀上通過連續觀察患者病情改變,在除外了其他疾病後,在某一階段出現典型MDS的特徵可確診。

17.3 試驗治療

經1個月按正規劑量補充葉酸、Vit B12患者無明顯貧血改善可基本排除巨幼細胞性貧血。應用雄性激素免疫抑制劑治療半年以上病情無改善大多不支持再生障礙性貧血診斷。應用腎上腺皮質激素免疫抑制劑有效可能支持溶血性貧血原發性血小板減少性紫癜。應用上述試驗治療並結合其他本病特點,可排除臨牀上易於與MDS混淆的有關疾病,從而有助於MDS的診斷。但少數病例鑑別困難,需臨牀長期隨訪。

18 骨髓增生異常綜合徵的治療

由於病因和發病機制尚未完全闡明,迄今爲止MDS還沒有統一的特異治療方案。但對於MDS治療原則的認識已逐漸趨於一致。

雖然MDS就其實質來說是一組惡性克隆性疾患,轉變爲白血病的危險性很高,但患者自然臨牀過程和轉歸差異極大,真正轉變爲AML的患者不超過總體的30%。多數患者終其一生並未發生白血病轉化,而是一直處於頑固性血細胞減少狀態。這些患者生活和生命所受到的實際威脅是血細胞減少所引致的生活質量劣化和併發症,如感染出血貧血心臟改變等。加之,根據現行診斷標準和檢測手段所診斷的早期低危MDS,並不能百分之百地肯定其惡性性質。因此,MDS的治療必須個體化地分別決策。對於有明確白血病基本表徵的患者,如RAEB-Ⅱ、RAEBT,可考慮採用與AML基本相同的治療選擇,目標是殺滅惡性克隆,恢復正常造血功能。對於大多數病程平穩、主要表現頑固性血細胞減少,而基本上沒有惡性表徵的患者,如RA、RARS以及某些RAEB-Ⅰ,則治療目標應是提高血細胞數量和保持較好的生活質量。對這類患者不宜過早地使用風險很大的強烈化療手段。

經驗證明,IPSS危度評估患者年齡以及包括染色體核型在內的血細胞生物學特性檢測,對於MDS治療決策有重要指導意義。

現將已經用於MDS的各種治療手段分述如下。

18.1 支持治療

貧血嚴重者定期輸用濃集紅細胞保持較好的生活質量血小板<20×109~30×109/L且出血傾向明顯者可輸用濃集血小板。合併感染者有指徵地使用抗感染治療,必要時輔用靜脈丙種球蛋白輸注。因反覆輸血而有鐵負荷過多表徵者可予驅鐵治療,等等。對於低危MDS支持治療應作爲基本治療手段。

18.2 促進血細胞生成和分化成熟,減少無效造血

屬於這一類的藥物主要適用於低危MDS患者,但療效均不夠滿意。

18.2.1 (1)雄激素

司坦唑康力龍)2mg,3次/d;達那唑200mg,3次/d;十一酸睾酮安雄)80mg,3次/d,接受治療的患者中約30%左右可有血紅蛋白不同程度的升高。

18.2.2 (2)細胞因子

已經較多用於治療MDS的有以下幾個重組造血因子。但各報

道中治療例數均較少,而且使用劑量、療程以及療效等相差很大,還不能得出比較成熟的結論。

紅細胞生成素(EPO):使用的劑量50~300U/(kg·d),多數作者認爲需>200U/(kg·d)。每週給藥2~7次不等,連用6~12周,直至半年。20%左右的患者脫離或減少輸血,或紅細胞血紅蛋白有所升高。白細胞血小板數基本上無改變。未發現明顯毒副作用骨髓細胞體外培養有紅系集落生長而且EPO能刺激集落增多者,血漿中內源性EPO<200U/L者,療效較好。見表3。

非格司亭粒細胞集落刺激因子):使用劑量有大劑量(50~500μg/m2)和小劑量(0.1~10μg/m2)兩種方案,每天1~2次,連用4~8周或更長。80%~90%的病例白細胞數中性粒細胞絕對數升高。少數患者還有紅細胞和(或)血小板升高。停藥後白細胞常在1月之內回落至治療前水平。持續用藥可維持療效。副作用噁心厭食骨痛高尿酸血癥等。非格司亭治療有效病例原有的染色體核型異常維持不變,造血仍爲單克隆性。一項國際多單位合作的臨牀實驗,研究高危MDS患者(RAEB/RAEBT)長期使用非格司亭的影響,結論認爲與對照相比轉白率和存活時間均無明顯差別。

EPO+G-CSF治療MDS的臨牀試驗見表4。

莫拉司亭(粒單細胞集落刺激因子):使用劑量從5~10μg/(m2·d)到750μg/(m2·d),連用7~14天。50%~80%的患者白細胞中性粒細胞升高,而且呈劑量依賴性。少數病例可有輸血需求減少或血小板升高。但骨髓中原始細胞>10%~15%者用藥後原始細胞常進一步增多。毒副作用發熱、流感樣症狀白細胞過度增高、骨痛嗜睡等。

白細胞介素-3(IL-3):使用劑量30~100μg/(m2·d),連用4~28天或更長。30%~60%的患者中性粒細胞升高,10%~30%的患者血小板升高,未見到對貧血的療效。毒副作用發熱骨痛頭痛等。

18.2.3 誘導分化劑

①維甲類藥物:A.13-順式-維A酸(13-CRA)治療MDS的報道較多。劑量20~120mg/(m2·d),或2~4mg/(kg·d),連用6~8周直至數月。10%~30%的患者有程度不等的療效。但隨機對照研究表明療效並不明顯優於支持治療組或安慰劑組,甚至有跡象顯示轉白率增加。B. 維A酸(全反式維A酸)治療MDS的報道較少。上海瑞金醫院治療50例,使用的劑量爲30~90mg/d,療程1~9個月。療效43%,其中16%療效顯著。但Aul等用同樣劑量治療15例MDS,未取得明顯效果。總的說來,維甲類藥物治療MDS的效果並不理想,而且黏膜乾燥皮膚皸裂、骨關節痛、肝臟損害等毒副作用普遍。只可對少數患者選擇試用。

維生素D類:已試用於治療MDS的有1-羥維生素D3(1-OHD3)和1,25-二羥維生素D3[1,25-(OH)2D3],基本上無效。

18.2.4 (4)其他

近幾年來有作者試用阿扎胞苷(氮雜胞苷)、地西他濱(5-氮-2-脫氧胞苷)、氨磷汀(amifostine)、己酮可可鹼pentoxifilline)等治療MDS,且報道有一定療效。均屬於探索試用階段,尚有待更多臨牀驗證

18.3 免疫抑制治療

由於有證據表明某些MDS患者有免疫功能異常,近幾年有作者試用免疫抑制劑治療MDS並取得一定療效:

18.3.1 (1)皮質類固醇

Motoji等試用大劑量甲潑尼龍(1000mg/d×3天)治療5例RA和6例RAEB,有2例RA獲明顯療效,而RAEB均無效。

18.3.2 (2) 環孢素環孢素A

Jonasova試用環孢素治療16例RA和1例RAEB,療程5~31個月。所有12例原依賴輸血者均脫離輸血,且白細胞血小板均明顯升高。一般療程3個月左右即開始顯效。

18.3.3 (3)抗胸腺細胞球蛋白(ATG)

Molldrem等用ATG[40mg/(kg·d)×4天]治療25例依賴輸血的RA和RAEB患者,11例治療後脫離輸血,8例有明顯血液學進步。中位持效時間10(3~38)月;隨診至治療後38個月。84%的患者尚存活。

18.3.4 (4) 沙利度胺反應停

Raza等用沙利度胺治療83例MDS患者。開始劑量100mg/d,漸增量至400mg/d。26例於12周內因不能耐受而停藥,57例堅持用藥者中21例有效,中位顯效時間爲10周。

有作者分析免疫抑制治療療效相關的因素有年齡輕、依賴輸血的時間較短和HLA-DRB1( )。

18.4 劑量單藥化療

主要用於老年高危骨髓增生異常綜合徵患者,以小劑量阿糖胞苷使用最多,經驗也較成熟劑量爲10~20mg/(m2·d),分2次皮下注射或持續靜滴,療程7~21天,一般爲20天。有效率40%左右,但明顯有效和完全緩解者僅爲20%,持續時間較短,多數不超過半年。副作用主要是骨髓抑制,治療相關死亡率10%~25%。然而,目前尚無肯定證據表明此項治療能比單純支持治療延長生存期或降低轉白率。初期報道曾認爲此項治療是通過在體內誘導病變細胞分化而取得療效。但後來更多的觀察表明療效機制還是通過阿糖胞苷細胞毒作用

阿糖胞苷以外,有的作者還曾試用其他小劑量單藥化療治療MDS。如阿柔比星(阿克拉黴素)[3~14mg/(m2·d),持續2h靜脈滴注,7~10天爲一療程],鬼臼乙叉甙(VPl6,50mg/d,持續2h靜脈滴注,每週給藥2~7天,至少4周),三尖杉鹼三尖杉酯鹼)0.5~1.0mg/d,靜脈滴注,每天或隔天1次,10~15次爲一療程),伊達比星(4-去甲氧柔紅黴柔紅黴素)[25~50mg/(m2·d),14~21天爲一療程],美法侖(2mg/d,連服2~4個月)等等。這些治療方法,均報道取得一定療效。因這類報道以及治療例數尚少,還無法作出確切評價。

18.5 強烈聯合化療

骨髓增生異常綜合徵強烈聯合化療的指徵,應綜合患者的年齡、體能狀況(performance status,PS)和IPSS危度加以確定。現今多數作者傾向於年齡≤60~65歲,確診後時間不長,PS良好,IPSS中危-Ⅱ和高危的MDS患者可選擇強烈聯合化療。由於MDS與AML的相關性,一般採用治療AML的化療方案。有作者配對分析58對分別接受聯合化療或支持治療的高危MDS患者,結果中位存活時間爲18月∶8月,5年活存率爲18%∶7%。可見聯合化療對高危MDS有肯定的近期和遠期療效。但總的看來,與AML相比,MDS聯合化療的CR率較低、CR持續時間較短、複發率較高;而且由於MDS患者的正常造血儲備能力很差,對強烈化療的承受能力很低,容易發生化療後骨髓造血功能嚴重而持久的抑制,導致治療相關死亡。

關於骨髓增生異常綜合徵強烈化療療效的報道彼此間差異很大,CR率低至15%,高至65%,個別報道CR率甚至高達80%。這可能主要與病例選擇差異有關。治療相關死亡率15%~35%,中位活存率時間爲10~18個月。年齡<50歲,染色體核型正常,RAEBT亞型,骨髓中原始細胞短期內迅速增多,Auer小體陽性)等,療效較好。但也有作者認爲MDS聯合化療的療效並不比AML差,如Bemstein等回顧性分析1984~1992年間接受聯合化療的915例AML,發現其中38例按FAB標準應診斷爲MDS。對比這38例與其餘877例AML的療效與轉歸:完全緩解率爲83%∶77%,治療相關死亡率爲8%∶12%,中位完全緩解持續時間爲11.9月∶15.4月,中位存活時間爲14月∶16.5月。兩者之間均無明顯差異。

近幾年來試用VP16/弗達拉濱(fludarabine)/ 阿糖胞苷或VPl6/拓撲替康(拓撲肽肯)/ 阿糖胞苷三藥聯合方案治療高危MDS取得了較高的CR率(>60%),值得進一步試用,加以驗證

18.6 造血幹細胞移植

18.6.1 (1)異基因造血幹細胞移植(Allo-HSCT)

Allo-HSCT是目前惟一可能治癒骨髓增生異常綜合徵的手段。和強烈化療的情況相似,各作者的報道結果之間差異很大,也是主要與病例選擇有關。以下幾個大系列報道可以反映近年來這項治療結果的概況。國際骨髓移植登記處(IBMTR)1989~1994年共登記接受HLA相合供者Allo-BMT的MDS患者449例。移植後4年無病生存(DES)∶RA/RARS 49%,RAEB 31%,CMML 28%,RAEBT 25%;移植相關死亡率(TRM)48%。美國西雅圖BMT中心1981~1996年實施MDS患者Allo-BMT 251例。6年DFS 40%,其中年齡<20歲者DFS 60%,而>50歲者DFS僅20%。複發率(Rip)18%,非復發死亡率42%。歐洲BMT(EBMT)組1997年實施MDS患者Allo-BMT 1378例。3年DFS 36%,RIp 36%。其中885例是接受HLA相合同胞骨髓;RA/RARS DFS 55%,Rip 13%,而高危MDS分別爲28%和43%。影響MDS患者Allo-BMT結果的因素有患者年齡、確診至BMT時間、BMT前骨髓中原始細胞百分比、BMT前有無提示不良預後的染色體核型異常、FAB亞型、IPSS危度、親緣或非親緣供者等等。

當前對於骨髓增生異常綜合徵患者Allo-HSCT的傾向性意見:年齡<50歲,有HLA相合供者的IPSS高危和中危-Ⅰ、Ⅱ患者,應爭取儘早施行Allo-HSCT;而有同樣條件的IPSS低危患者,由於其相對良性的自然病程,則應慎重權衡利弊,嚴格掌握治療指徵。

18.6.2 (2)自體造血幹細胞移植(Auto-HSCT)

經證骨髓增生異常綜合徵患者經強烈化療獲得完全緩解(CR)後,其外周血中可以收穫到多克隆性可能是正常的幹祖細胞。這一發現爲MDS患者施行Auto-HSCT提供了理論依據。但迄今爲止,這方面的報道尚少。De Witte等1997年報道EBMT組79例高危MDS和MDS後AML(SAML)患者CR後Auto-HSCT治療結果:其中19例MDS的2年總活存率46%,RIp 58%,TRM 5%。同一作者近日報道,35例MDS和SAML患者第一次CR後施行Auto-HSCT,17例取自骨髓,13例取自外周血,5例取自兩者。結果3例TRM,19例復發,13例持續CR活存。可見,與Allo-HSCT相比,Auto-HSCT的TRM 很低,但RIp明顯增高。目前對於MDS患者Auto-HSCT的意見是:無合適供者或不適於做Allo-HSCT的高危MDS患者,Auto-HSCT可以選擇作爲強烈化療緩解後的強化治療手段。

治療相關MDS(therapy-related MDS,t-MDS)也稱爲繼發性MDS(secondary MDS,sMDS)是細胞毒藥物(特別是烷化劑)治療和(或)放射治療後的遠期繼發病之一,主要發生於經過成功的化學治療和(或)放射治療後獲得長期生存的惡性疾患患者,少數接受過這類治療的非惡性疾患(如類風溼關節炎系統性紅斑狼瘡等)患者也偶有發生。t-MDS發生後多數將繼續演變爲t-AML。少數有上述治療史的患者可不經過明顯的t-MDS階段而直接發生t-AML。由於t-MDS在發生發展上的緊密關係,一些作者常將這兩者合併報道。

關於t-MDS/t-AML的發病情況,可從鵜池直邦對文獻中417例的綜合分析看出概貌。417例中男性180例,女性237例。平均年齡59(1~86)歲。原本疾患中血液病佔48%,實體瘤佔48%,良性疾患佔1%。血液病中以霍奇金病(HD)最多(43%),其後爲非霍奇金淋巴瘤(NHL,26%)、多發性骨髓瘤(MM,15%)、真性紅細胞增多症(PV,11%)、其他血液病(5%)。實體瘤中的乳癌(24%)和卵巢癌(23%)最多,其後爲肺癌(10%)、胃和大腸癌(10%)。其他腫瘤(33%)。曾接受的治療中單獨化療佔31.0%.單獨放療佔17.7%,聯合放化療佔33.1%。從第一次化療和(或)放射開始到t-MDS/t-AML診斷的平均潛伏期57(7~331)月。417例中115例爲t-MDS,診斷時各亞型的比率爲RA 30%,RAPS 14%,RAEB 27%,RAEBT 16%,CMML13%。

t-MDS/t-AML發病的危險因素有:①治療時年齡。HD患者治療後7年t-MDS/t-AML的發生率,治療時年齡>40歲組爲20.7%,<40歲組爲6.6%。②治療方法。HD治療後7~10年t-MDS/t-AML發生率,聯合放化療組6.2%,單獨化療組2.5%,單獨放療組0。③治療強度。HD患者接受MOPP方案化療,化療後10年t-MDS/t-AML發生率,<6療程組6.4%,7~12療程組11.3%,>12療程組37.5%。④原本疾患種類。治療後10年t-MDS/t-AML發生率,HD5.4%,NHL6%~8%,PV 9%,而MM可高達20%~25%。實體瘤的情況,乳癌睾丸癌均<2%,卵巢癌10%,而肺癌可高達25%。

t-MDS血液學表現不同於原發性MDS之處有:①約25%的患者可有血液和(或)骨髓塗片中嗜鹼粒細胞增多。②診斷時約25%的患者骨髓組織切片顯示有核細胞增生低下。③25%~50%的患者骨髓網狀纖維增多。④血細胞發育異常的形態改變十分顯著。t-MDS的造血細胞染色體異常發生率極高,可達80%~98%。多數爲複雜核型異常,少數可爲單一核型異常。單一核型異常主要呈-5,5q-、-7和7q-,有時爲12p-或t(1;7)。複雜核型異常也往往累及5號和7號染色體。此外,累及較多的有3號和17號染色體。總的看來,-5/5q-和-7/7q-的單一或複雜核型異常佔t-MDS/t-AML核型異常的70%~95%。

第3次MIC協作研究組(1987)在討論t-MDS時認爲,與原發性MDS不同,t-MDS不易按照:FAB形態學分型標準作出確切分型和預後估計。這是由於t-MDS在初起階段骨髓中原始細胞百分比一般很低(<5%),而發育異常的形態改變同時累及三系造血細胞的情況卻很常見,因而看不出以哪一系受累爲主。這類病例按照FAB診斷標準相當於RA/RARS亞型,但實際上與原發性MDS的RA/RARS不同。前者骨髓三系細胞發育異常的嚴重程度更爲突出。這類貌似低危MDS的t-MDS病例往往經歷一個類似於高危,MDS的迅速演進的臨牀過程。

t-MDS的預後較原發性MDS爲差。一旦發生後往往進行性地向AML演變。轉白率高達60%~80%。很多患者在不足AML診斷標準(骨髓中原始細胞≥30%)之前即死於感染出血。t-MDS無論是在轉白前或轉白後,對現有的各種治療反應差。中位生存時間3~9(0.5~43)月。

兒童MDS,兒童MDS較成人少見。Hasle等報道丹麥Fyn和Jutland地區1980~1990年,年齡<15歲的兒童中,MDS年發病率爲3.4/100萬。嬰幼兒的年發病率顯著高於年長兒童,在上述報道中0~2歲嬰幼兒的MDS年發病率爲11.3/100萬,而3~14歲兒童爲2.2/100萬。嬰幼兒中的MDS主要是CMML亞型,兒童MDS最小發病年齡爲生後1天。男性患兒多見於女性患兒。我國尚無兒童MDS發病情況的統計資料。

兒童MDS,尤其是嬰幼兒MDS,與成人有很大不同。首先在FAB亞型方面以CMML最多,幾乎佔50%左右,其次爲RAEB和RAEBT,RA約佔10%,而RARS罕見。其次兒童MDS可合併其他先天性異常,如Down綜合徵、Fanconi貧血、Ⅰ型神經纖維瘤病精神發育不全、指發育不全等。再者,個別患兒可自發緩解。

近年來的研究發現,大多數的兒童MDS,尤其是在年長患兒,其血液學特徵與成人MDS基本相同。但一部分CMML患兒以及少數其他亞型患兒則實際上是幼年型慢性粒單細胞白血病(juvenile chronic myelomonocytic leukemia,JMML)或-7綜合徵。因此有的作者認爲FAB MDS分型建議不完全適用於兒童,建議兒童MDS應在FAB的5個亞型之外增加JMML和嬰幼兒型-7綜合徵(infantile monosome 7 syndrome,IMo7S)2個亞型。但近年來的研究已傾向於IMo7S不是一個獨立疾病,而是JMML的一個變型

JMML多發生嬰兒和4歲以下幼兒脾臟腫大,也可有肝臟淋巴結腫大。50%以上的患兒有皮膚損害。血象顯示貧血白細胞增高(一般<100×109/L),單核細胞增多,可有不成熟粒細胞有核紅細胞骨髓有核細胞增生程度增高,粒系百分比增高,紅系百分比和巨核細胞減少,單核細胞增多。紅細胞HbF水平增高(常>10%)。30%~40%患兒有染色體核型異常,主要爲-7,Ph染色體陰性。外周血N-ALP活性可減低、正常甚或增高。外周血CFU-GM可自發生長,而且對外源性GM~CSF高度敏感,這兩者對確診JMML有重要價值。JMML臨牀過程呈進襲性發展。診斷後中位存活時間<10月,大多數患兒在2年內死亡。

還有作者提出FAB協作組以骨髓中原始細胞是否超過30%作爲AML與MDS的分界線,也不完全適用於兒童。Chan等(1997)分析49例骨髓中原始細胞<30%的患兒,認爲其中有8例是低原始細胞AML(AML with a low blast count,AML-LBC)而不是MDS。AML-LBC不同於MDS之處有:①有原發性AML特有的染色體異常,如t(8;21),t(15;17),Inv(16),t(9;11),t(1l;17)等。②可發生原始粒細胞瘤。③無血細胞發育異常的形態改變或改變輕微。④對AML治療方案反應良好(CR率88%,而同期MDS的CR率僅30%),活存期長(4年活存率50%,而MDS僅23%)。

此外,兒童中還可見到一種急性淋巴細胞白血病白血病前期(Pre-ALL)。有這種前期的ALL約佔兒童ALL的2%。其特點是患兒年齡一般<6歲,女性多於男性,以短暫性骨髓有核細胞增生低下起病。外周血象顯示全血細胞減少,但血小板減少常相對較輕,血片中無不成熟細胞骨髓塗片與再生障礙性貧血相似,偶可見到個別原始細胞骨髓組織切片中造血細胞減少,有時可正常,巨核細胞相對多見,網狀纖維增多。這種狀態持續6~30天,不經任何治療或僅接受支持和皮質類固醇激素治療,血象和骨髓完全恢復正常。再經過3周~9個月後,突然轉變爲ALL,常是CALLA( )的前B細胞ALL。對ALL治療方案反應良好,CR率與原發性ALL基本相同。因此在診斷兒童再生障礙性貧血時,應想到Pri-ALL的可能性。

英國MDS指南制定小組提出MDS患者有症狀貧血幹細胞移植的治療選擇,可供臨牀實踐中參考(圖1,2,3)。

18.7 療效標準

見表5。

19 預後

骨髓增生異常綜合徵的病程大致有以下三種主要演變模式:

第一種模式,患者病情穩定骨髓中原始細胞不增多或輕微增多,但不超過5%。隨診中從未發生白血病轉變,僅靠一般支持治療可存活數年甚至十多年。

第二種模式,患者初期病情穩定,與第一種相似骨髓中原始細胞不增多或輕度增多,但一般<10%。經過一段時間以後,骨髓中原始細胞突然迅速增多,轉變爲AML。

第三種模式,患者骨髓中原始細胞緩漸地進行性增多,臨牀病情隨之進展,直至轉變爲AML。

MDS患者骨髓細胞生物學特性的異常改變常提示發生白血病轉變的可能性,如出現新的染色體異常癌基因異常、細胞週期延長、體外培養呈現白血病生長模式等。

MDS發生白血病轉變時幾乎全是轉變爲急性髓系白血病(AML)。以M1、M2、M4、M6亞型爲多。也有報道說個別病例轉變爲急性淋巴細胞白血病或髓淋混合型白血病

Sanz等綜合文獻中1914例MDS的生存時間和轉白情況,可以從總體上反映MDS的轉歸(表6):各亞型中以RARS預後最好,其後依次是RA、CMML、RAEB。而RAEBT的預後最差。由此證明,MDS各亞型本身就能反映預後。現已據此將MDS區分爲低危(RA/RARS)和高危(RAEB/RAEBT)兩類。

對MDS諸多參數的預後意義進行分析的結果表明,最主要的預後因素是骨髓中原始細胞百分數,百分數愈高,預後愈差。染色體異常(尤其是-7/7q-、 8或複雜核型異常)也具有非常重要的意義。其他具有獨立不良預後意義的因素尚有:外周血細胞顯著減少,尤其是血小板減少和全血細胞減少,高齡(>60歲),ALIP( ),巨核細胞異常(特別是有淋巴細胞樣小巨核細胞),伴有骨髓纖維化,SCD(-)等。

一些作者選取預後意義較強而又較易得到的幾個參數,設計了MDS預後的積分系統。並通過較大病例系列的回顧性分析,證明積分高組的預後較積分低組爲差。認爲應用這些積分系統計算患者就診時積分,對估計預後和決定治療方針有一定幫助。表7爲 MDS預後積分系統舉例。

1997年國際MDS危險分析專題討論會綜合一些大系列的MDS預後資料,經過對各個重要預後因素的逐個分析,確定骨髓原始細胞%、骨髓血細胞染色體核型和外周血細胞減少系列數最具有預後意義。據此提出一個MDS國際預後積分系統(International Prognostic Scoring System,IPSS)將MDS分爲低危、中危Ⅰ、中危Ⅱ和高危四個危度組(表8),對提示患者的生存期及白血病轉變具有肯定意義(表9)。IPSS提出後,很快得到一些作者的驗證和認同,現已取代其他的預後積分系統,而被廣泛接受。不少作者已將它視爲一個提示預後和指導治療的臨牀MDS分型方案。

骨髓增生異常綜合徵患者的死亡原因,約半數左右是由於骨髓無效造血加重,外周血中血細胞進行性減少而招致的出血感染。30~40%是由於發生白血病轉變。10%~20%是由於與MDS無直接關係的其他疾病。

20 骨髓增生異常綜合徵的預防

繼發性骨髓增生異常綜合徵常有明顯的發病誘因,所以應避免或減少有害物質。如:放射線、化學物質、化學藥物的接觸。

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