甲氨蝶呤

抗腫瘤藥 抗代謝藥 西藥中毒

心氣虛,則脈細;肺氣虛,則皮寒;肝氣虛,則氣少;腎氣虛,則泄利前後;脾氣虛,則飲食不入。
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1 拼音

jiǎ ān dié lìng

2 英文參考

methotrexate[朗道漢英字典]

3 概述

甲氨蝶呤抗腫瘤藥,爲橙黃色結晶性粉末。爲抗葉酸製劑,是葉酸的活性型,爲葉酸及某些氨基酸甲硫氨酸絲氨酸生物合成過程中一碳單位的載體。該藥與酶結合後,可使脫氧胸苷酸(dTMP)合成受阻,DNA合成障礙,還可阻止嘌呤核苷酸的合成,干擾蛋白質的合成,爲臨牀基本的抗腫瘤藥物之一,對白血病及對實體瘤有效。臨牀上對急性白血病絨毛膜癌骨肉瘤乳腺癌睾丸腫瘤等的治療有效。主要毒性反應骨髓抑制及肝腎損害。

4 甲氨蝶呤藥典標準

4.1 品名

4.1.1 中文名

甲氨蝶呤

4.1.2 漢語拼音

Jia'an Dieling

4.1.3 英文名

Methotrexate

4.2 結構式

4.3 分子式分子

C20H22N8O5    454.45

4.4 來源(名稱)、含量(效價

本品爲4-氨基-10-甲基葉酸結構相似物的混合物,主要成分爲L-(+)-N-[4-[[(2,4-二氨基-6-蝶啶基)甲基]甲氨基]苯甲酰基]穀氨酸。按無水物計算,含C20H22N8O5應爲98.0%~102.0%。

4.5 性狀

本品爲橙黃色結晶性粉末。

本品在水、乙醇三氯甲烷乙醚中幾乎不溶;在稀鹼溶液中易溶,在稀鹽酸溶解

4.5.1 比旋度

取本品,精密稱定,加0.05mol/L碳酸鈉溶液溶解並定量稀釋製成每1ml中約含10mg的溶液,用2dm的測定管依法測定(2010年版藥典二部附錄Ⅵ E),比旋度爲+19°至+24°。

4.6 鑑別

(1)取本品約5mg,加0.5%碳酸銨溶液1ml溶解後,加鹽酸溶液( 9→1000)稀釋製成每1ml中含10μg的溶液,照紫外-可見分光光度法2010年版藥典二部附錄Ⅳ A)測定,在244nm與306nm的波長處有最大吸收,在234nm與262nm的波長處有最小吸收

(2)本品的紅外光吸收圖譜應與對照的圖譜(《藥品紅外光譜集》108圖)一致。

4.7 檢查

4.7.1 (R)-甲氨蝶呤

取本品,加流動相溶解並定量稀釋製成每1ml中約含0.2mg的溶液,作爲供試品溶液;精密量取1ml,置100ml量瓶中,用流動相稀釋至刻度,搖勻,作爲對照溶液。照高效液相色譜法2010年版藥典二部附錄Ⅴ D)試驗,用牛血白蛋白鍵合硅膠爲填充劑,以正丙醇-磷酸緩衝液(pH 6.9)(取0.71%無水磷酸氫二鈉溶液500ml,加0.69%磷酸二氫鈉溶液600ml,搖勻,用2mol/L氫氧化鈉溶液調節pH值至6.9)(8:92)爲流動相,檢測波長爲302nm。取消旋甲氨蝶呤適量,加流動相溶解並稀釋製成每1ml中約含40μg的溶液,作爲系統適用性試驗溶液。取20μl注入液相色譜儀,出峯順序依次爲(S)-甲氨蝶呤峯與(R)-甲氨蝶呤峯,其分離度應大於3.0。另取對照溶液20μl注入液相色譜儀,調節檢測靈敏度,使主成分色譜峯的峯高約爲滿量程的20%,再精密量取供試品溶液與對照溶液各20μl,分別注入液相色譜儀,記錄色譜圖。供試品溶液的色譜圖中如有(R)-甲氨蝶呤峯,其峯面積不得大於對照溶液主峯面積的3倍(3.0%)。

4.7.2 有關物質

取本品,加流動相溶解並定量稀釋製成每1ml中含1mg的溶液,作爲供試品溶液;精密量取1ml,置200ml量瓶中,用流動相稀釋至刻度,搖勻,作爲對照溶液。照含量測定項下的色譜條件,取對照溶液50μl注入液相色譜儀,調節檢測靈敏度,使主成分色譜峯的峯高約爲滿量程的20%,再精密量取供試品溶液與對照溶液各50μl,分別注入液相色譜儀,記錄色譜圖至主成分峯保留時間的4倍。供試品溶液色譜圖中如有雜質峯,單個雜質的峯面積不得大於對照溶液的主峯面積(0.5%),各雜質峯面積的和不得大於對照溶液主峯面積的4倍(2.0%)。

4.7.3 水分

取本品適量,照水分測定法2010年版藥典二部附錄Ⅷ M第一法 A)測定,含水分不得過12.0%。

4.7.4 熾灼殘渣

取本品1.0g,依法檢查2010年版藥典二部附錄Ⅷ N),遺留殘渣不得過0.1%。

4.7.5 重金屬

取本品0.5g,加25%硫酸鎂硫酸溶液(取硫酸鎂25g,加1mol/L硫酸溶液100ml使溶解)4ml,搖勻,置水浴上蒸發至幹,於800℃緩緩熾灼至完全炭化,熾灼時間不超過2小時放冷,依法檢查2010年版藥典二部附錄Ⅷ H第二法),含重金屬不得過百萬分之五十。

4.8 含量測定

高效液相色譜法2010年版藥典二部附錄Ⅴ D)測定。

4.8.1 色譜條件與系統適用性試驗

用十八烷基硅烷鍵合硅膠爲填充劑;以乙腈-7.0%枸櫞酸溶液-2.0%無水磷酸氫二鈉溶液(8.5:10:80)(用7.0%枸櫞酸溶液或2.0%無水磷酸氫二鈉溶液調節pH值至6.0)爲流動相;檢測波長爲302nm。分別取甲氨蝶呤葉酸適量,用流動相溶解並稀釋製成每1ml中各約含0.1mg的混合溶液,取10μl注入液相色譜儀,記錄色譜圖,理論板數按甲氨蝶呤峯計算不低於1000,甲氨蝶呤峯與葉酸峯的分離度應大於8.0。

4.8.2 測定法

取本品適量,精密稱定,加流動相溶解並定量稀釋製成每1ml中約含0.1mg的溶液,精密量取10μl注入液相色譜儀,記錄色譜圖;另取甲氨蝶呤對照品,同法測定,按外標法以峯面積計算,即得。

4.9 類別

抗腫瘤藥

4.10 貯藏

遮光密封,在陰涼處保存

4.11 製劑

(1)甲氨蝶呤片  (2)注射用甲氨蝶呤

4.12 版本

中華人民共和國藥典》2010年版

5 甲氨蝶呤介紹

5.1 別名

氨甲葉酸;甲氨蝶呤 ,甲氨蝶呤 ,氨甲蝶呤,米佐屈脫,威力氨甲蝶呤,氨蝶呤,氨克生

5.2 外文名

Methotrexate

5.3 甲氨蝶呤適應

1.應用於急性白血病:對各類型急性白血病均有效,對病兒療效尤佳。

2.絨毛膜上皮癌、惡性葡萄胎:療效也較突出。

3.大劑量藥對骨肉瘤、軟組織肉瘤肺癌乳腺癌卵巢癌等有效。骨肉瘤術後輔助應用大劑量甲氨喋呤可顯著提高治癒率,是近來腫瘤治療中的重要發展之一。

4.某些實體瘤如頭頸部癌、肝癌消化道癌等均有效。動脈插管滴注本品對頭頸部癌和肝癌有較好的治療效果。

5.牛皮癬:因不良反應大已少用。

5.4 甲氨蝶呤的用量用法

1.白血病:每日每千克體重0.1mg左右,1次口服。兒童每日1.25~5mg,4歲以下2.5mg,4歲以上5.0mg,成人5~10mg。一般有效療程的安全劑量爲50~150mg,總劑量應視骨髓情況而定。對中樞神經系統腫瘤病人可給鞘內注射,每次10~15mg,隔日1次,共2~3次。

2.絨毛膜上皮癌:劑量應較大,成人一般給10~30mg,口服或肌注,每日1次,連續5日。以後視病人反應可再重複療程。

3.實體癌:每次20~40mg,肌注或靜注,每週2次,6周爲1療程。最好作連續動脈內滴注,同時給甲葉鈣(CF)間斷肌注,常用劑量本品每24小時爲25~50mg,CF6~9mg,每4~6小時肌注1次。如不用解毒劑(CF),則可用每千克體重0.1mg動脈內注射或滴注。

4.骨肉瘤等:採用大劑量,並配合CF解毒。一般本品劑量爲每平方米體積3~10g,溶於5%葡萄糖液500~1000ml中靜滴4小時。滴完後2~6小時開始應用CF,劑量爲6~12mg肌注(或口服),每6小時1次,共3日。爲了保證藥物能迅速從體內排出,應在前1日及滴注的第1、2日補充電解質水分碳酸氫鈉,使尿量每日在3000ml以上,並保持鹼性.

5.5 注意事項

1.胃腸道反應口腔炎、胃炎腹瀉,嚴重時可便血

2.骨髓抑制:主要表現爲白細胞下降,對血小板亦有影響。嚴重時,可有全血象下降。停藥後仍可有血象下降,故在停藥後10日內仍應繼續觀察血象變化。

3.肝腎功能損傷:長期用藥,可有腎功能損害、藥物性肝炎。

4.有的病人有脫髮、皮炎、色素沉着;鞘內注射或頭頸部動脈注射劑量過大時,可引起抽搐妊娠早期使用可致畸胎,故孕婦禁用。少數病人有月經延遲及生殖功能減退。大劑量用藥時除上述反應外,常可有發熱頭痛、皮疹、口腔潰瘍血清肌酐轉氨酶升高。

5.爲了減輕腎臟毒性,可口服碳酸氫鈉乙酰唑胺,可增加甲氨喋呤的排出,保持尿液鹼性。

6.兒童長期維持用藥可有骨質疏鬆,還可出現無明顯原因的急性可逆性肺炎,典型表現發熱咳嗽氣短、周圍血酸性粒細胞增多和肺斑片浸潤

7.連續滴注,無論是動脈或靜滴,毒性均較單次給藥提高數倍。

5.6 規格

片劑:每片2.5mg、5mg、10mg。

針劑:每支5mg、10mg、25mg、50mg、100mg

6 甲氨蝶呤中毒

甲氨蝶呤氨甲蝶呤)爲抗葉酸製劑,是葉酸的活性型,爲葉酸及某些氨基酸甲硫氨酸絲氨酸生物合成過程中一碳單位的載體。該藥與酶結合後,可使脫氧胸苷酸(dTMP)合成受阻,DNA合成障礙,還可阻止嘌呤核苷酸的合成,干擾蛋白質的合成,爲臨牀基本的抗腫瘤藥物之一,對白血病及對實體瘤有效。臨牀上對急性白血病絨毛膜癌骨肉瘤乳腺癌睾丸腫瘤等的治療有效。爲聯合化療方案中常用的週期特異性藥物。一般劑量吸收良好,治療白血病每日0.1mg/kg,1次口服。進入血漿後50%與血清蛋白結合,1~4h在血漿中達高峯,24h之內以原形在尿中排出90%。小鼠腹腔注射LD50爲94mg/kg。主要毒性反應骨髓抑制及肝腎損害。[1]

6.1 臨牀表現

不良反應骨髓抑制、皮疹、脫髮、噁心嘔吐口腔炎、腹瀉、肝腎功能損害、肺炎骨質疏鬆色素沉着等。妊娠早期可致畸胎。部分有月經延遲、生殖功能減退。鞘內注射劑量過高可致抽搐[1]

6.2 治療

甲氨蝶呤中毒的治療要點爲[1]

1.嚴格檢查血象(用藥期間)。

2.保持口腔衛生及大便通暢。

3.抽搐者除停藥外,立即肌注甲酰四氫葉酸鈣,6~9mg/次,以後1次/4~6h,用4~8次。

4.對症、支持治療。

7 參考資料

  1. ^ [1] 張彧主編.急性中毒[M].西安:第四軍醫大學出版社,2008:224.
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