3 概述
POEMS綜合徵是一種病因和發病機制不清的少見的多系統疾病，主要表現爲多發性神經病變（polyneuropathy，P）、臟器腫大（organomegaly，o）、內分泌病變（endocrinopathy，E）、單克隆γ球蛋白病（monoclonal gammopathy，M，也叫M-蛋白）和皮膚改變（skin changes，S）。本病於1956年首先由Crow描述，1968年隨後由Fukase描述。Nakanishi等將其稱爲Crow-Fukase綜合徵。Takatsuki首先確認並全面描述本病，因此也有人稱爲Takatsuki綜合徵。Bardwick等將上述5種主要表現的第一個字母合併稱爲POEMS綜合徵。POEMS綜合徵病人常伴有骨硬化性骨損害，活檢可見惡性漿細胞，因此屬於漿細胞疾病的一種特殊類型，而POEMS綜合徵可能是一種副瘤綜合徵（paraneoplastic syndrome）。POEMS綜合徵目前尚無特殊療法，主要爲對症處理。
10 流行病學
POEMS綜合徵平均發病年齡爲46歲（27～80歲），約25%爲40歲以下發病。男女發病比例爲2∶1。國內1987～1993年間文獻報道50例，平均發病年齡爲47.5歲，男女比例爲2.3∶1，與國外相近。
11 病因
POEMS綜合徵病因不清。最新的研究提示人類皰疹病毒8型（human herpesvirus type 8，HHV-8）感染與POEMS綜合徵相關性多中心Castleman病（multicentric Castlemans disease，MCD）有關。Belec等對18例POEMS綜合徵病人（9例伴MCD）的HHV-8感染情況進行了調查。7/13例（54%）檢測到HHV-8DNA序列，9/18例（50%）檢測到循環抗-HHV-8抗體。在伴MCD的POEMS病人中，6/7例（85%）檢測到DNA序列，7/9例（78%）檢測到抗體。MCD是一種意義不明確的非腫瘤性淋巴增殖性疾病，以原發性多淋巴器官血管濾泡性淋巴結增殖爲特點，可能與各種免疫缺陷狀態有關，包括類風溼關節炎、霍奇金病和B細胞非霍奇金淋巴瘤、人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染和POEMS綜合徵。HHV-8感染最早發現於獲得性免疫缺陷綜合徵（acquired immunodeficiency syndrome，AIDS），和非AIDS相關性Kaposi肉瘤（Kaposis sarcoma），此後也見於原發性滲出性淋巴瘤（primary effusion lym-phoma）、MCD淋巴結和外周血單個核細胞及多發性骨髓瘤骨髓樹突狀細胞。與人類白細胞介素-6（IL-6）類似的物質存在於HHV-8基因組中，而IL-6作爲生長因子可能在Kaposi肉瘤、原發性滲出性淋巴瘤、多發性骨髓瘤、MCD和POEMS綜合徵的致病過程中起作用。
12 發病機制
POEMS綜合徵發病機制不清，前炎性細胞因子（proinflammatory cytokines）和血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的過度生成在本病的發病中可能起重要作用。前炎性細胞因子的過度生成及其拮抗反應的減弱與本病有關。這些前炎性細胞因子主要包括IL-1、TNF-α和IL-6。它們在功能上相互聯繫。IL-1和TNF-a具有相互刺激作用，它們都可以刺激IL-6的生成。IL-6很少具有直接毒性，它作爲重要的輔因子參與致病。IL-1是單核巨噬細胞產生的早期炎性介質，作用於幾乎所有的組織，包括免疫、神經和內分泌系統，在血循環中大量釋放時對各系統產生廣泛的影響。IL-1a主要存在於細胞中，而IL-1β主要分泌到細胞外液中。Gherardi等發現，14/15例POEMS綜合徵病人血清IL-1β水平增加，10例TNF-α增加，10例IL-6水平增加。血清IL-1β、TNF-α和IL-6水平高於沒有神經病變的多發性骨髓瘤病人，而IL-2和干擾素γ（IFN-γ）水平正常。轉移生長因子β1（TGF-β1）水平較低。這些細胞因子生成的原發部位和激活原因尚未確定，淋巴結可能是IL-1β過度生成部位，但更可能的是反映了單核/巨噬細胞系統的系統性激活。同樣，IL-2和TNF-α水平正常提示巨噬細胞的激活而不是T細胞的激活。不過，細胞因子生成的激活與漿細胞克隆或其分泌產物有關，因爲伴孤立性漿細胞瘤的POEMS綜合徵病人手術或局部放療後可以完全緩解。因此有人懷疑單克隆γ球蛋白病或其λ輕鏈觸發單核/巨噬細胞系統產生，前炎性細胞因子。也可能是像多發性骨髓瘤病人體外骨髓細胞產生IL-6、IL-1和TNF-α一樣，腫瘤細胞本身也可以產生細胞因子。TGF-β1是抑制性細胞因子之一。體外動物實驗表明，TGF-β1生成的抑制與嚴重的系統性炎性反應有關。已證實，TGF-β1具有拮抗前炎性細胞因子的作用，並作爲單核/巨噬細胞的滅活因子，通過減少過氧化化氫和一氧化氮的產生以及IL-6和TNF-α的產生起作用。IL-1β、TNF-a和IL-6的過度生成和TGF-β1水平的降低反映了細胞因子生成和其拮抗作用的失衡，即TGF-β1不足以緩衝細胞因子的有害作用。
因爲TNF-α、IL-1β和IL-6具有重疊的生物學活性和協同作用，所以很難將一種症狀歸因於單一細胞因子的作用。不過，研究提示，TNF-α水平長期升高與炎性脫髓殼神經病變、肝脾腫大、內分泌失調（包括低睾酮血癥、促性腺激素反應性釋放、腎上腺皮質功能減退、甲狀腺功能低下和高泌乳素血癥）、皮膚改變（如多毛、杵狀指）及其他臨牀表現（如水腫、伴有體重減輕的脂肪酶抑制、高三酰甘油血癥和腹瀉）相關。IL-1β水平升高可以作用於中樞神經系統，引起厭食和棕色脂肪組織交感神經的激活，導致惡病質；可以激活阿片促黑激素皮質素原（pro-opiomelanocortin）基因，導致皮膚色素沉着。IL-1β的過度生成還可以解釋多發性內分泌異常（包括糖耐量減低、行爲和精神障礙及動脈粥樣硬化加速）。IL-6水平升高與漿細胞增殖和γ球蛋白病、血小板增多、Castlerman病、血管瘤和微血管病性腎小球病變相關。IL-1β和TNF-α是強烈的破骨細胞活化因子（osteoclast activating factors），而TGF-β可以刺激骨生成，但後者與所觀察到的骨硬化並不吻合。不過，奇怪的是低濃度IL-1在體外可以刺激骨生成，且IL-1可以上調TGF-β表面受體，因此骨硬化可能是由於局部細胞因子誘導的骨的複雜代謝失調所致。
最近認識到血管內皮生長因子的過度生成與本病的發病有關。血管內皮生長因子是強力的、多功能的細胞因子，可以誘導血管生成和微血管通透性增強，所以也稱爲血管通透因子（vascular permeability factor，VPF）。它通過兩種血管內皮生長因子受體直接和選擇性作用於血管內皮細胞。本病血管內皮生長因子的來源尚不清楚。血管內皮生長因子既可以由腫瘤細胞分泌，也可以由慢性炎性損害中的漿細胞和巨噬細胞分泌。骨損害可能是血管內皮生長因子水平升高的來源，因爲局部切除和放療後血管內皮生長因子水平下降。血管內皮生長因子也可能由腫大的淋巴結分泌，因爲在一組由日本報道的病例中19/30例淋巴結標本存在Castleman病的損害。血管內皮生長因子水平升高也可能由循環和骨中漿細細胞增殖所致。
血管內皮生長因子的生理作用可能解釋本病的臟器腫大、水腫、皮膚損害和多發性神經病變等。腫大的臟器通常是肝、脾和淋巴結。常見血管濾泡性淋巴結增殖，其特點是有明顯的血管增殖、淋巴竇組織細胞增生和大片成熟漿細胞。血管內皮生長因子是真皮微血管內皮細胞促有絲分裂因子，可以解釋皮膚增厚。1例皮膚增厚病人的病理顯示小動脈和毛細血管壁增厚但又沒有明顯的壞死性血管炎，提示存在低度閉塞性微血管疾患或血管病變。血管內皮生長因子可能引起多發性神經病變，但可能不是直接的，因爲神經系統組織並不表達血管內皮生長因子信使RNA和血管內皮生長因子受體。血管內皮生長因子可能通過增加微血管通透性影響血-神經屏障，導致水腫後神經內壓增高。血-神經屏障通透性增加後，對神經有毒性的血清成分如補體和凝血酶可能引起神經損害。血管內皮生長因子還可以引起骨密度增加，可以解釋骨硬化改變。骨生成依賴於血管生成。成骨細胞和骨組織表達血管內皮生長因子，後者是成骨細胞分化的重要調節劑。血管內皮生長因子也可以促進系膜增殖和腎小球毛細血管增厚。血管內皮生長因子在內分泌表現中的作用還不清楚。
IL-1β和IL-6可以刺激血管內皮生長因子生成。血管內皮生長因子和細胞因子的聯合作用被認爲在本病各種臨牀表現的產生中起到了特殊的作用。
13 POEMS綜合徵的臨牀表現
POEMS綜合徵起病隱襲，進展緩慢，主要臨牀表現可歸納爲以下6組。
13.1 進行性多發性周圍神經病
常爲首發症狀，表現爲四肢對稱性運動、感覺障礙，下肢較上肢重，遠端較近端重，常有足下垂、肌萎縮和腱反射減弱或消失，套式感覺障礙，部分病人僅有運動障礙。腦神經損害主要爲視盤水腫。
13.2 臟器腫大
主要爲肝和（或）脾大，但肝功多正常，且很少有食管靜脈曲張和脾功能亢進表現。部分病人可有淋巴結腫大。
13.3 皮膚改變
呈瀰漫性色素沉着（93%），以四肢及頭面部爲主，乳暈呈黑色，並有皮膚增厚、壞死和多毛（81%）。部分病人可有類似皮肌炎或硬皮病的皮膚改變。
13.4 內分泌改變
表現爲內分泌腺功能紊亂，男性乳房發育，陽痿。女性乳房增大，溢乳、閉經。也可伴有糖耐量異常以及甲狀腺功能低下，水腫較多見，多數爲凹陷性，且常爲首發症狀。部分病人可合併有胸腔積液、腹水、低熱（76%）、多汗（66%）及杵狀指（56%），類似於增殖性腎小球腎炎的腎病、急性動脈閉塞、肺動脈高壓、血小板增多和真性紅細胞增多。偶見心包積液。
13.5 合併漿細胞增生性疾病
最常見爲骨硬化性骨髓瘤（osteosclerotic myeloma），其次爲髓外漿細胞瘤，溶骨性多發性骨髓瘤少見。
13.6 臨牀輔助檢查特徵
（1）血清學檢查：血清蛋白電泳可有M蛋白（75%），但增高不顯著，多爲IgG，少數爲IgA。其成分多爲λ型輕鏈，很少爲κ鏈。部分患者可有雙克隆（biclonal）、多克隆蛋白（polyclonal albumen）、抗核抗體和類風溼因子可陽性。
（3）尿檢查：可有本-周（Bence-Jones）蛋白。
（4）骨髓穿刺：可見漿細胞增生，骨化性骨髓瘤時漿細胞比例多在5%以下，多發性骨髓瘤（溶骨性）時多超過10%。淋巴結活檢可見漿細胞瘤或漿細胞增生。
（5）X線檢查：包括骨硬化改變、溶骨性改變或兩者並存，其中以骨硬化最爲常見。主要累及骨盆、鎖骨、肋骨、肱骨、股骨、胸腰椎骨和顱骨。X線表現爲骨骼增生或破壞。
16 其他輔助檢查
16.1 骨髓穿刺
半數病人可見漿細胞輕度增多（2%～5%），合併骨髓瘤者的漿細胞比例明顯增高（＞10%）。
16.2 神經傳導速度
四肢運動、感覺神經傳導速度均減慢或明顯減慢，雙側腓總神經運動傳導速度常不能引出。
16.3 腓腸神經活檢
可見不同程度的節段性脫髓鞘和（或）軸索變性。
17 診斷
POEMS綜合徵因多臟器損害，臨牀表現複雜多樣，早期診斷常有困難。必須具備上述6項主要臨牀表現中的3項以上者才能確診。其中又以多發性周圍神經病、內臟腫大和血M蛋白陽性尤爲重要。因此對早期出現不明原因的周圍神經損害、水腫（以雙下肢、顏面爲主），以及臟器腫大的病人應想到本綜合徵的可能性，並儘早進行有關檢查以利確診。
但本綜合徵的誤診率較高。其主要原因有：理性認識和感性認識均不夠，診斷中常片面地着眼於本專科疾病，忽視詳細的病史詢問和全面的查體所致。
18 鑑別診斷
18.1 吉蘭-巴雷綜合徵
雖有四肢對稱性下運動神經元性癱瘓，腦脊液蛋白-細胞分離等特點，但不應伴有內臟腫大及皮膚改變，血M蛋白測定可有助確診。
18.2 結締組織病
雖有多臟器損害，臨牀表現有低熱、血沉快、皮膚改變、腎功能異常、尿蛋白陽性，以及血液系統及免疫異常，但同時伴有周圍神經損害及臟器腫大者不常見。
18.3 肝硬化
除有肝脾腫大和腹水外，常有肝功能異常，後期常有食管靜脈曲張和脾功能亢進．但很少出現周圍神經損害及皮膚改變。
18.4 腎炎
19 POEMS綜合徵的治療
目前尚無特殊療法，主要爲對症處理。
19.1 免疫抑制藥治療
潑尼松40～60mg，每天或隔天口服1次，隨病情好轉而減量。對激素治療效果不滿意者也可服用硫唑嘌呤125mg/d，或環磷酰胺120mg/d。如病情仍不能控制，可服他莫昔芬（三苯氧胺，tamoxifen）10mg，2次/d，20個月後改服4mg/d予以維持，有較好療效。
19.2 血漿交換療法
每天或隔2～3天治療1次，1次去除的總血漿量達1200～1500ml，3～5次爲1個療程，有一定療效。
19.3 甲狀腺片
甲狀腺功能低下者，可服用甲狀腺片20～40mg，2～3次/d。
19.4 神經營養代謝藥
B族維生素、維生素E、胞磷膽鹼（250mg，肌注，1次/d），以及神經生長因子（100～1000Bu）溶入注射用水或生理鹽水1～2ml肌注，20次爲1個療程。
半數患者症狀有一定程度的緩解。骨髓瘤和漿細胞增生的患者可採用化療、放療或手術切除的方法治療，孤立性骨髓漿細胞瘤放療效果好。
20 預後
POEMS綜合徵病人的預後較多發性骨髓瘤好。與典型的多發性骨髓瘤相比，POEMS綜合徵病人發病年齡早（中位年齡分別爲51和64歲），病情進展緩慢，生存期長（中位生存期分別爲97個月和30～35個月），5年生存率高（分別爲60%和20%）。神經病變的不斷惡化是POEMS綜合徵的常見結局和死因，而繼發於疾病進展和化療後的骨髓衰竭是多發性骨髓瘤的常見死因。生存率與臨牀和實驗室特點無關。完全型與不完全型病人相比，生存率無明顯差異。病人主要死於疾病進展、肺炎、膿毒血癥、卒中、急性髓細胞白血病和多發性骨髓瘤。