微小病變型腎病

腎臟內科 疾病

心氣虛,則脈細;肺氣虛,則皮寒;肝氣虛,則氣少;腎氣虛,則泄利前後;脾氣虛,則飲食不入。
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1 拼音

wēi xiǎo bìng biàn xíng shèn bìng

2 英文參考

minimal change nephrosis

3 註解

4 疾病別名

類脂腎病,微小病性腎小球腎炎或微小病變,激素敏感性NS,lipoidnephrosis,minimal change nephritic disease

5 疾病代碼

ICD:N04.0

6 疾病分類

腎臟內科

7 疾病概述

微小病變型腎病(minimal change nephrosis,MCN),既往稱爲類脂腎病(lipoid nephrosis),由於絕大多數患者激素治療敏感,故又稱激素敏感性NS。男女均可發病,男女比例兒童約爲2∶1,成年人爲1∶1。發病年齡以兒童和青少年多見,常發生於1~6 歲兒童,高峯在2歲。

8 疾病描述

微小病變型腎病(minimal change nephrosis,MCN),既往稱爲類脂腎病(lipoid nephrosis),由於絕大多數患者激素治療敏感,故又稱激素敏感性NS。本病是一組以光鏡下腎小球基本正常,近端腎小管上皮細胞脂肪變性,電鏡下腎小球上皮足突細胞突起融合和消失。無系膜細胞增生、基質增寬和免疫沉積爲特點的原發性腎小球疾病。典型的微小病變腎病臨牀表現爲腎病綜合徵,即有大量蛋白尿、低蛋白血症、水腫高脂血症等。常在呼吸道感染後發作,併發症包括血栓形成急性腎衰肺炎、腦病、腹膜炎感染。MCN 是兒童很常見的一種腎臟疾病類型。MCN 對類固醇類激素治療敏感,有易緩解和復發的傾向,本病一般很少發展到終末期功能衰竭。

9 症狀體徵

微小病變型腎病發病多急驟,常以水腫爲最初表現,50%的患者前期感染(以成人多見),部分患者有蜂叮及藥物過敏等病史。患者不管年齡大小,均常表現爲腎病綜合徵,尤其在幼兒,MCN 佔腎病綜合徵63%~93%。成人病例約1/3 有鏡下血尿,血容量過低時可引起急性腎衰

水腫:明顯水腫常爲起病第一表現,患兒多爲顏面水腫,成人則下肢水腫明顯,且伴甲下水腫(甲牀呈白色)、陰囊水腫胸腔積液腹水現象也常見。出現大量腹水肺水腫時,患者出現呼吸困難和呼吸窘迫等症狀

蛋白尿:高選擇性蛋白尿,以白蛋白爲主。尿蛋白天可多達10g 以上,尿圓盤電泳檢查呈選擇性中分子蛋白條帶。

低蛋白血症:血漿白蛋白常明顯下降,個別可達10g/L 以下,低蛋白血症與蛋白丟失量密切相關血清蛋白電泳可見白蛋白及γ 球蛋白下降,α1 球蛋白正常或輕度增高,而α2 及β 球蛋白增高。免疫球蛋白IgG、IgA 下降,IgM、IgE 增加。由於血漿蛋白不同成分量的變化加上血脂的改變,患者血沉明顯加速(大於70mm/h)。另外,低蛋白血症可引起血鈣降低。血白蛋白每降低10g/L,血鈣則降低8mg/L,但很少出現臨牀症狀,且不伴低磷。

高血脂:MCN 患者可出現脂質代謝紊亂,血漿膽固醇及叄酰甘油明顯升高,血清可呈乳糜色。伴隨高脂血症患者往往有脂質尿,另外還可出現假性低鈉。高血壓低血壓:明顯的低蛋白血症、有效循環血容量降低的患者可出現直立性低血壓脈搏細弱等。同時部分患者由於腎素血管緊張素活性增加,可出現暫時性高血壓

血尿:部分患者可出現鏡下血尿(爲20%~30%),多爲一過性,罕見肉眼血尿

腎臟功能患者功能多正常。起病早期,由於腎血流量增加使血清肌酐清除率呈一過性升高,隨尿量的增加可迅速恢復正常。水腫和嚴重血容量不足者,由於腎內尿素循環的增加及機體蛋白分解代謝的增加,可導致腎小球濾過率下降(爲正常的80%~20%),出現少尿和腎前性氮質血癥。但這種現象是可逆的,所以不影響預後。個別患者尤其年齡大者,可出現腎功能不全,其主要原因與強制性利尿,嚴重的間質水腫導致腎小管萎陷,以及上皮細胞損害引起腎小球濾過下降有關。由於繼發於低蛋白血症的血液濃縮,患者血紅蛋白血細胞比容正常或增高,腎實質病變引起的腎功能低下常伴貧血

10 疾病病因

MCN 可分爲原發性繼發性兩類,原發性病因未明,起病可能與感染變態反應等因素有關,現多認爲是由異常T-淋巴細胞克隆介導的一種與免疫反應有關的疾病。繼發性的發病可能與抗原和人類主要組織相容性複合體有關,患者常爲特異性高敏體質,如過敏性鼻炎蕁麻疹等過敏性疾病的人羣發病率明顯增高。繼發性的常見因素有花粉生物毒素藥物(青黴胺、非甾體類抗炎藥物)等致敏原及淋巴瘤等,放射治療也能引發MCN。與本病有關的可能病因見表1。

11 病理生理

MCN 的發病機制仍不清楚,一般認爲與免疫機制有關,但其他因素亦可能參與。有人認爲,異常的T-淋巴細胞羣所產生的循環小球毒性淋巴因子引起MCN。因爲MCN 的患者麻疹後,病情可緩解。患者易於發生鏈球菌感染,對環磷胺糖皮質激素治療敏感。MCN 可能的免疫異常見表2。

1.體液免疫 患者容易感染,部分原因是由於血漿中IgG 和IgA 的下降。IgG的下降是由於尿中丟失IgG 和CD4-淋巴細胞調節功能發生改變,導致B 細胞的產生和成熟障礙所致。復發期間,血漿IgG 和IgA 下降,IgM 升高,而緩解期這些變化恢復正常。MCN 緩解後,IgG 可持續維持低水平數年。體外研究提示,MCN患者的B 淋巴細胞抗原刺激後,抗體形成障礙。而且,MCN 患者血液中,抗鏈球菌和抗肺炎球菌抗體滴定度較其他腎小球損害腎病患者抗體滴定度低。補體激活試驗和免疫複合物在MCN 的病理過程中並不起作用,但在MCN 患者體內的補體因子B、D 和循環免疫複合物下降,激素治療後上升,但仍低於正常人。MCN容易感染與低補體血癥有關。

2.細胞免疫 MCN 對於普通抗原引起的皮膚遲發性變態反應性下降。當病情緩解後,機體對抗原反應恢復正常。多數的研究表明,相對於緩解病例,復發期T 淋巴細胞有激活現象,伴有白細胞介素2 受體(IL-2R)、CD69 和轉鐵蛋白受體表達上升,IL-1 和IL-2 的產物增加。本病時總的T 淋巴細胞(Leu4a+/DR+)及輔助性T 淋巴細胞(Leu3a+CD4)下降而抑制性T 淋巴細胞(Leu2a/DR+)上升。在某些患者,可以發現抑制性T 淋巴細胞被過度激活。本病活動血液尿液中激活的淋巴細胞產物-可溶性IL-2 受體濃度均上升,隨着病情的緩解而恢復正常。已知IL-2 受體作用於下調T 淋巴細胞的增殖反應,臨牀觀察結果也證明在IL-2受體上調的同時,T 淋巴細胞有絲分裂原的反應下降。這說明本病時T 淋巴細胞功能有缺陷。在腎間質內,經過複雜的細胞因子網絡所激活的T 淋巴細胞,使腎小球的通透性增加。在對激素反應腎病患者,體內可以發現有抑制作用的可溶性免疫抑制因子(SIRS),而對激素抵抗的腎病患者,體內卻沒有發現這種因子。SIRS 由CD8+細胞產生,其分子量爲100~150kDa,能抑制T 淋巴細胞抗原反應和B 淋巴細胞介導的免疫球蛋白的產生。激素可以抑制SIRS 的產生。有報道認爲,尿中Ⅰ型可溶性HLA 抗原(sHLA-Ⅰ,一種由促有絲分裂原、抗原淋巴因子刺激T 和B 淋巴細胞產生的物質)是預測MCN 對激素治療是否有效的指標。

3.其他體液因子 鑑於腎小球炎症組織學改變以及對淋巴瘤進行治療後,蛋白尿自行消失的事實,很多工作的重點放在尋找體液因子方面(表3)。人們研究了很多體液因子,如白介素、腫瘤壞死因子(TNF)和干擾素。一些報道認爲,MCN 患者體內,這些因子的含量上升。其他的研究發現了一些新的因子,其抑制作用與疾病的活動相一致。用促有絲分裂刺激患者中性粒細胞能產生一種叫做血管通透因子(VPF)的物質。將這種因子注射到豚鼠的皮下,可引起毛細血管透性增加。在病情緩解期,中性粒細胞產生的VPF 量較少。作爲腫瘤細胞產生的相關蛋白,血管內皮細胞生長因子(VEGF)在體外具有促有絲分裂作用,在體內促進血管生長。在正常腎臟上皮細胞,可檢測到該因子。向動物體內注射VEGF能引起蛋白尿。

在發作期,用促有絲分裂刺激患者中性粒細胞產生一種分子量爲29kDa的蛋白因子,該因子能增加腎小球基底膜含硫成分的分解。含硫成分如硫酸多糖肝素,在腎小球基底膜含量非常豐富,從而發揮其電荷屏障作用。腎小球基底膜含硫成分的分解,使其陰電荷下降,屏障作用減弱導致腎小球透性發生改變而出現蛋白尿。MCN 緩解期,這種由中性粒細胞產生的介質並不具有活性。故尚未確定這種介質是否會導致動物產生蛋白尿。用MCN 患者淋巴細胞形成的T 細胞雜交瘤能產生腎小球通透因子(GPF),能直接增加腎小球基底膜的通透性。將GPF注射到大鼠體內,可誘導出蛋白尿,造成足突細胞的足突消失。GPF 能引起上皮細胞來源的腫瘤細胞壞死,其分子量在60~160kDa,與TNF 相似,因此推論是腫瘤壞死樣因子。

12 診斷檢查

診斷:本病主要臨牀特點是發病年齡小,起病較急,有典型腎病綜合徵的臨牀表現,即大量尿蛋白(≥3.5g/d),高度水腫高脂血症,低血漿蛋白血癥(≤30g/L)。一般無高血壓血尿及腎功能損害。蛋白尿具有高度選擇性,對糖皮質激素治療敏感,但容易反覆發作。根據以上特點結合實驗室檢查可以作出診斷。個別病例診斷條件不充足,如有過度低蛋白血症,尿蛋白量可能達不到腎病綜合徵的診斷標準,應用腎活檢病理檢查可以確診。

實驗室檢查:實驗室檢查異常,主要原因是由於尿中大量的蛋白丟失及蛋白丟失後的代償所致,也是併發症如高凝狀態繼發於丟失後的代償機制。

1.低蛋白血症 本病患者血漿白蛋白通常低於25g/L。少數可達10g/L 以下,當血漿白蛋白降到20g/L 以下時,水腫更明顯。血漿白蛋白的濃度是肝臟合成白蛋白白蛋白代謝以及從胃腸道中丟失量取得平衡的結果。MCN 白蛋白濾出量增加,推測白蛋白漏出後,被近端腎小管重吸收代謝。正常情況下作爲肝竇狀隙膠體滲透壓和黏滯度下降的反應肝臟合成白蛋白的量可增加300%,大概12g/d,而患者白蛋白代謝率增加,絕對代謝率卻是下降的。不過,肝臟合成白蛋白的速度趕不上從尿中丟失的蛋白量加上腎臟白蛋白代謝量之和。部分是因爲蛋白的攝入量不足。血清蛋白電泳可見α2 及β 球蛋白增加,α1 球蛋白多正常或增高。γ 球蛋白降低或取決於原發病。免疫球蛋白IgG、IgA 水平明顯下降,IgM、IgE 變化不大或增加。補體C3、C1q、C8可下降;纖維蛋白原、第Ⅱ、Ⅶ、Ⅷ及Ⅹ因子增加,可能與肝內合成增高有關。抗凝血酶Ⅲ(肝素相關因子)下降,可能因尿中排出增加所致。蛋白C蛋白S 水平正常或增高,但活性下降,此與形成高凝狀態有關。第Ⅸ、Ⅺ、Ⅹ Ⅱ因子下降。纖溶酶原、抗纖溶酶及α1 抗胰蛋白酶水平亦下降。尿中纖維蛋白降解產物(FDP)主要反應小球透性,不一定反應小球凝血

轉運蛋白的變化:尿中微量金屬結合蛋白——銅藍蛋白鐵蛋白從尿中丟失,使血中攜帶重要金屬離子(鐵、銅、鋅)的蛋白下降,血銅和鐵濃度下降。紅細胞內鐵含量的減少,產生缺鐵性小細胞低色素貧血。2/3 的循環鋅與白蛋白結合,故低白蛋白血癥以及從尿中丟失鋅,會導致血漿鋅含量降低。血鋅的減少,妨礙生長,導致免疫功能不全和傷口癒合延遲。與重要內分泌激素(甲狀腺素內皮素前列腺素)相結合的蛋白及活性25-羥維生素D3(25-OH 維生素D3)結合蛋白下降。2.蛋白尿 尿液檢查,可用試紙檢測粗略估計尿蛋白的量:+相當於30mg/dl , (++) 相當於100mg/dl , (+++) 相當於300ml/dl , (++++) 相當於1000mg/dl。有人用IgG(分子量爲170kD)和鐵蛋白(分子量爲88kD)清除比率來判斷其選擇性。比率<0.1 爲選擇性蛋白尿,提示小分子量的蛋白被優先漏出。比率>0.2,說明腎小球分子屏障損害明顯,導致大分子的蛋白漏出。高度選擇性蛋白尿是兒童MCN 的特徵。成人患者與其他類型的NS 有重迭現象,其價值不及兒童。近年來的工作證實,蛋白選擇性並不具有肯定的臨牀價值,對治療的反應以及對預後的判斷並無指導意義,故臨牀上已少用。對於腎小球透性來說,雖然尿中的視黃醛結合蛋白和β2 微球蛋白特異性,但在對激素抵抗的NS 中,尿中這兩種蛋白的排出量較對激素敏感的NS 爲高。尿中這兩種蛋白排出量的增多,是近端小管受損害的標誌,提示顯着的腎實質損傷,從而對激素敏感。23%的兒童MCN 會出現鏡下血尿。

近年來對蛋白尿,特別是持續性大量蛋白尿能加重腎損害已成共識,可是其致病機制長期未明。既往多強調其加重腎小球高濾過,促進腎小球硬化。目前的研究卻表明,它主要通過造成腎小管-間質病變,加速腎損害進展。近端腎小管上皮細胞能通過胞飲或配受體結合途徑,將腎小球濾過的多種蛋白重吸收入胞內。補體成分進入胞內後被氨激活,產生C3a、C5a 及C5b-9。C3a 及C5a 系趨化因子,C5b-9 能嵌入胞膜,刺激近端腎小管上皮細胞釋放炎症介質白細胞介素-1 及腫瘤壞死因子-α,併合細胞外基質纖連蛋白,從而引起腎小管-間質損害。濾過的胰島素樣生長因子-1 能通過受體介導途徑進入近端腎小管上皮細胞然後刺激其合成細胞外基質成分膠原Ⅰ及Ⅳ,損害腎小管-間質。與白蛋白結合的脂肪酸濾過後能被近端腎小管上皮細胞重吸收,其後脂質將重新釋出胞外,發揮趨化因子作用,損害腎小管-間質。濾過的轉鐵蛋白-鐵複合物在近端腎小管酸性環境中釋放出鐵,2 價鐵離子能使過氧化氫原生成羥自由基,致脂質過氧化反應損傷腎小管-間質。在近端腎小管上皮細胞細胞器胞漿重吸收的蛋白高度填充後,近端腎小管上皮細胞被活化,進而釋放多種炎症介質,如通過核因子κB生成單核細胞趨蛋白、內皮素,活化的細胞產生整合素αVβ5 以及骨膠蛋白等。這些因子刺激近端腎小管上皮細胞合成基質,發揮趨化因子和黏附因子作用,加重腎小管-間質損傷。而且大量濾過蛋白被重吸收後,胞內溶酶體就將釋放多種酶來降解這些蛋白,此過程可能損傷近端腎小管上皮細胞本身,造成細胞破壞及基底膜斷裂,進而使腎小管腔及細胞內容物外滲,引起間質炎症反應。各種減少尿蛋白的措施都將延緩腎損害進展,保護腎功能

3.高脂血症和脂尿 MCN 復發期可出現高脂血症。病情緩解並停用激素後,高脂血症仍可持續一段時間。血脂可發生一系列紊亂(表4)。尿中丟失高密度脂蛋白和性質未明物質以及肝臟靜脈膠體滲透壓下降,使肝臟合成β 脂蛋白增多,導致高脂血症。MCN 總是伴有高膽固醇血癥。血漿白蛋白明顯降低時,纔會出現高脂血症腎病患者常常有低密度脂蛋白(LDL)和級低密度脂蛋白(VLDL)的增高,有時中密度脂蛋白(IDLS)也增高。高密度脂蛋白(HDL)水平可正常,但其所含有的脂類及載脂蛋白成分也不正常。或由於產生脂尿而降低卵磷脂膽固醇酰基轉移酶(LCAT)的活性,使HDLs 成熟障礙。溶血卵磷脂一般結合在白蛋白上,抑制LCAT。尿中也丟失LCAT,這樣,LCAT 活性降低。使HDLs 酯化、轉移膽固醇減少,遊離膽固醇增多,使脂蛋白脂酶活性降低。HDL/LDL 比率下降。LDL 和VLDL 中脂化和非脂化的膽固醇含量增多。膽固醇合成增加。膽固醇血漿濃度與白蛋白滲透壓成反比,與腎臟白蛋白的除率成正相關膽固醇生物合成過程中的限速酶-羥甲基戊二酰COA 合成酶被誘導。輸注白蛋白葡聚糖能一過性增加滲透壓,降低膽固醇水平。MCN 緩解時,膽固醇逐漸正常。並不是所有的患者均有高叄酰甘油血癥。載脂蛋白蛋白A、B 和E 的合成增加。實驗性腎病中,這些載脂蛋白的mRNA 含量增加。乳糜微粒和VLDL 中叄酰甘油白蛋白的比率增高。外周組織乳糜微粒、VLDLs、IDLs 和LDLs 的清除率下降,VLDLs 轉化爲LDLs發生障礙。由於抑制因子(自由脂肪酸)的增加和激活因子(糖胺聚糖、ApoCⅡ)的減少,脂蛋白脂酶活性下降。

脂尿時尿中出現雙摺光脂肪體,可能系含有膽固醇成分的上皮細胞脂肪管型。

4.其他 水瀦留會造成血鈉濃度降低。長期限鈉或獲得性腎上腺功能不全也會導致血鈉濃度降低。高脂血症會造成假性低鈉血癥,應用新的實驗方法後,由於高脂血症所造成的假性低鈉血癥已不多見。由於血小板能在體外釋放鉀離子,所以,血小板增多時也會造成假性高鉀血癥。由於甲狀旁腺功能亢進和骨病,有些患者離子鈣濃度與低白蛋白血癥不成比例。轉運25(OH)維生素D3 濃度可正常,也可下降。MCN 骨病發生與否,與維生素D3-甲狀旁腺(PTH)軸、發病年齡、病程長短、復發頻率及使用激素有關。成人NS 患者血漿甲狀腺結合蛋白(FBG)、甲狀腺素(thyroixine,T4)、叄碘甲酰原氨酸(T3)、促甲狀腺激素(FSH)一般是正常的。兒童患者較成人丟失更多的TBG 和T3,血漿TBG 和T4 濃度降低,TSH 濃度升高,但並不發生甲狀腺功能減退。有1/3 的兒童會出現一過性血尿素氮、肌酐升高。血管內容量的減少,可造成血細胞比容上升。白細胞分類正常。血小板輕度增高。腎小球濾過率(GFR)輕度下降,一般較正常下降20%~30%。

其他輔助檢查

活檢

1.光鏡 光鏡下腎小球很少有形態學改變。毛細血管腔可擴大,但無細胞增生。反覆發作病例可有系膜細胞基質的輕度增加,偶見個別廢用的腎小球,但不伴明顯的腎小管萎縮,間質或血管改變不明顯。腎小管上皮細胞內可見雙摺光的脂肪滴,近曲小管上皮細胞可見空泡樣改變。

2.電鏡 電鏡下髒層廣泛上皮細胞腫脹,足突失去原有的散在柵形,融合成片狀,濾孔閉塞,伴上皮細胞空泡變性微絨毛形態、蛋白吸收滴及溶酶體增加。這些改變並非本病所特有,且緩解期可以完全恢復正常。研究證實,皮細胞足突消失或突融合,是本病惟一的腎小球病理改變,這種改變是蛋白質大量濾出造成的。如給動物注射大量能通過基底膜的蛋白質,也可產生相同的足突改變。其他類型的腎臟疾病如有大量蛋白尿同樣可見足突消失。

3.免疫熒光 免疫熒光檢查多爲陰性,偶見IgG 和(或)IgM、IgA、C3 沉着。多見於少數系膜擴張,而臨牀表明爲激素依賴型的患者

13 鑑別診斷

1~6 歲的兒童首先給予試驗性治療,而不行腎活檢。對足量糖皮質激素敏感的病例,尤其是成人,考慮爲其他腎病時,須腎活檢確診並做出鑑別。尤其要與局竈節段硬化膜性腎病早期相鑑別,FSGS 早期,病變多侷限於皮髓交界區,腎活檢檢查常因穿不到該部位而難以鑑別,必要時可重複進行腎活檢,連續切片檢查可提高診斷率。另外,診斷爲MCN 必須排除繼發病因,要與狼瘡性腎炎紫癜性腎炎糖尿病腎病澱粉樣變縮窄性心包炎等引起的腎臟損害相鑑別。而中老年人患者應除外淋巴瘤及其他實體腫瘤,在部分病例中MCN 甚至是淋巴瘤最早出現的信號,應注意鑑別。

14 治療方案

本病治療目的是儘快誘導緩解,減少藥物不良反應,即用產生最小不良反應劑量藥物,儘可能使患者的緩解狀態維持較長時間。使用糖皮質激素治療90%以上的病人有效,一般在療程的7~28 天內蛋白尿逐漸緩解並消失,臨牀症狀減輕。發作期患者應住院治療。出院後應進行多次隨訪。對激素的潛在不良反應,如體重增加、痤瘡生長緩慢、毛髮生長高血壓行爲習慣的改變等,應向患者及家屬解釋清楚。

1.一般治療

(1)休息與活動:發作期應臥牀休息爲主。臥牀可增加腎血流量,有利於利尿,防止交叉感染。應保持適當牀上活動,以防止血血栓形成。病情緩解後,可逐步增加活動,有利於減少併發症,降低血脂。如活動尿蛋白增加(恢復期常出現活動後蛋白尿),則應減少活動

(2)飲食治療:患者常伴有胃腸道水腫腹水,影響消化吸收功能。應進食易消化、清淡、半流質飲食。水腫時應進低鹽飲食。每天攝取食鹽2~3g,禁用醃製食品,每天鈉的攝入量控制在1~2g,以利減輕水腫,降低發生高血壓的危險性。在MCN 早期與極期,給予正常量優質蛋白飲食1~1.5g/(kg?d),熱量要保證充分,有助於緩解低蛋白血症及隨之引起的一些合併症。由於高蛋白飲食增加腎小球高濾過,易加重腎臟病變的進展,故目前一般不再主張應用。慢性患者應攝入優質低蛋白飲食,每天攝入蛋白0.65g/kg。如有氮質血癥,應進一步減少蛋白的攝入量。應控制脂肪攝入量,飲食中膽固醇含量應低,以富含不飽和脂肪酸魚油以及可溶性纖維,如燕麥米糠等,有利於降低血脂。對於持續蛋白尿和高血脂的患者,應考慮給予3-羥基-3-甲基戊二酰單酰輔酶A(HMG-COA)還原酶抑制藥。飲食控制藥物治療可減少心血管併發症發生的危險性,特別是對於那些具有缺血性心臟病危險因素的患者。適當補充微量元素,如銅、鋅、鐵等元素,嚴重食慾不振者,可選擇健脾利溼、消食健胃中藥治療。如果食慾亢進明顯,必須控制熱卡攝入量,以避免過度肥胖。爲預防激素骨骼方面的副作用,每天應攝入1500mg 鈣和400~800U 維生素D(通過飲食和額外給予)。小兒應按年齡作出適當的調整。另外,對長期應用激素的成人,應該進行骨密度的檢查,必要時給予激素替代治療(如降鈣素)。

經過一般治療,包括休息、飲食、臥牀休息,1 周後利尿消腫不明顯的可加用利尿藥,病情嚴重者,可應用低分子右旋糖酐甘露醇,儘量不使用人血白蛋白。因反覆使用人血白蛋白可引起腎小管損害,並導致特發性腎病綜合徵反覆發作,增加難治性腎病的複發率。另外,對高凝狀態明顯的患者可採用抗凝治療,加肝素雙嘧達莫(潘生丁)及複方丹蔘等。

(3)利尿治療:應用利尿藥必須慎重,因爲容易造成血容量降低,氮質血癥加重。一般可給予噻嗪類利尿藥,常用氫氯噻嗪(雙氫克尿噻)25~50mg,2~3次/d,效果不好可加用保鉀利尿藥,如螺內酯(安體舒通)、氨本喋啶等。效果仍不好可改用襻利尿藥,一般以速尿20~120mg/d,或布美他尼(丁尿胺)1~5mg/d(同量時作用速尿的40 倍),分次口服或靜注。嚴重水腫應給予滲透性利尿藥,常用不含鈉的右旋糖酐40(低分子右旋糖酐)或羥乙基澱粉代血漿(706 代血漿)250~500ml 靜脈點滴,隔天1 次。該藥配合襻利尿藥效果良好。但對少尿病人(尿量<400ml/d)應慎用此藥,預防其管型形成,阻塞腎小管,導致腎小管上皮細胞變性壞死,誘發滲透性腎病,導致急性腎衰竭

2.特殊治療

(1)糖皮質激素微小病變型腎病應用糖皮質激素治療,絕大多數患者有效,且反應快,但易復發。爲了減少復發,開始治療用量要足,誘導時間宜長,減量速度要慢,減量幅度要小。常用激素治療方案爲中長程治療方案,初始治療多采用此方案。糖皮質激素是治療微小病變腎小球腎病基本藥物,儘管該藥有不良反應,也不能治癒該症,但對初發患者,仍是首選藥物。一般應用激素的原則和方案是:①起始足量:即開始治療時,每天治療劑量宜大,常用藥物潑尼松(強的松),兒童劑量爲60mg/(m2?d),或1mg/(kg?d)(最大劑量80mg/d)分3~4 次口服,連用4~6 周,必要時可延長到8~12 周。另一方案爲以上劑量連用4 周,改爲40mg/(m2?d),再連用4 周;再一方案爲以上劑量每天1 次晨起頓服,直到尿蛋白轉陰3 天,如用4 周無效,應考慮激素抵抗,如療效滿意即可轉入間歇用藥法。②緩慢減藥:足量治療後,每1~2 周按原用量10%遞次減量,待減至20mg/d 左右時,症狀易復發,應更加緩慢減量。③長期維持:此期一般以潑尼松(強的松)10mg/d 的最小劑量維持半年到1 年或更長。激素服用可採用全日量頓服或維持期兩天量隔天一次頓服,以減輕藥物不良反應

根據病人對激素反應,可將其分爲“激素敏感型”(即用藥8 周內症狀緩解)、“激素依賴型”“減藥過程中即復發”和“激素抵抗型”(激素治療無效)叄類。各自的治療措施有所不同。運用大劑量激素衝擊治療,能迅速、完全地抑制一些酶的活性,並使激素特異性受體達到飽和,在短時間內發揮激素抗炎的最大效應;另一方面大劑量激素免疫抑制利尿效應,一般比常規劑量更爲明顯,所以可用來治療對常規激素無效的難治性腎病綜合徵,部分病人腎病可得以緩解。目前臨牀運用最多的是意大利學者Ponticelli 治療特發性膜性腎病的治療方案。如果激素副作用大,甲潑尼龍(甲基強的松龍)衝擊治療後續以小劑量激素治療比長期大劑量激素治療更爲適用。但其治療效果一般不如常規劑量激素治療。減藥階段應於尿蛋白<0.5g/d 或轉陰後,一般每週減量1 次。還有一種方案爲潑尼松(強的松)60mg/(m2?d),最大至80mg/d 頓服,持續4周;接着潑尼松(強的松)40mg/(m2?d),每7 天中服用3 天再維持4 周。歐洲合作組(APN)建議第2 個4 周治療爲隔天1 次給藥,似能更有效地預防復發。這兩個方案在1 組有48%複發率的患者中做隨機試驗,接受潑尼松(強的松)隔天治療的患者與接受7 天內服用3 天的患者相比,可減少年50%的復發機會,這種區別只發生在6 個月內,在這之後的複發率相似。但仍說明第2 療程隔天給藥的方案較優越。

另有APN 試用了長程首劑激素治療新方案,即每天服用1 次潑尼松(強的松),連續6 周;繼以潑尼松(強的松)隔天1 次,連用6 周。此方案與標準方案比較,證明長程治療方案維持緩解的患者是常規治療的2 倍,且復發明顯減少。即使初始治療激素的總量大於常規方案,激素副作用並未增加。因爲復發減少,以後的激素用量也減少。大多數病人從開始到緩解平均時間爲2 周,治療2 周後尿蛋白可轉陰,8 周結束時,約95%的患者可獲得緩解。本病治療中兒童容易復發,約80%的患者反覆發作,但對激素治療仍然有效。有的患者變爲激素依賴。研究發現,經初始8 周的常規治療病情完全緩解,且緩解期持續6 個月的兒童罕有復發病例。而在6 個月內復發的病例,預期後3 年複發率高。經8 周治療未能緩解的兒童,有21%發展至腎功能不全;因此,對於治療反應差的兒童,應進行強化治療,減少複發率。總之,該病複發率隨患者年齡增大而減少,進入青春期後大多數患者不再復發。初治3 個月內復發者,多見於激素依賴和激素抵抗患者。本病40%的成人患者自然緩解,無症狀患者給予低鹽飲食和利尿藥即可。如一般對症治療無效,可給予潑尼松(強的松)60~80mg/d 頓服,或100~200mg/d,隔天1 次。每天療法8 周的緩解率爲60%,24 周的緩解率爲80%。成人可能需要10~16 周的治療方能進入緩解期。每天給藥2~3 個月的患者較隔天給藥治療1 年的患者容易復發。所以每天用藥者,累積的劑量更多。逐漸停藥有助於防止復發,也有利於內源性激素的產生。10%~15%的成人患者應用激素治療16 周無效時應考慮爲激素抵抗。本病一般隨着年齡的增大,激素治療無效的比例也增大。對於反覆發作者,最好加大劑量,如病情在激素治療緩解後復發或在減量過程中反覆,原則上再回到初始用量或改隔天爲每天服藥。難治性腎病綜合徵可採用大劑量、長療程間歇治療,潑尼松(強的松)1.5~2.0mg/kg 隔天晨頓服,療程1/2~3 年,然後逐漸減量,0.5~1mg/kg 隔天服,持續3~5 年,有的全部療程近10 年方可達臨牀完全或部分緩解。

關於類固醇不同用法的治療效果和不良反應問題,一般認爲治療效果是:每天分次服用>每天頓服>隔天頓服不良反應與之相似,每天分次服用>每天頓服>隔天頓服。胃腸道不良反應以分次服用爲小。微小病變者接受首次激素治療的強度決定了之後的複發率。首劑激素的最佳劑量要考慮其累積毒性、複發率、復治率。在長期激素治療中,應注意副作用發生庫欣綜合徵、負氮平衡骨質疏鬆糖尿病、水鈉瀦留、消化症狀神經精神症狀、誘發感染發生或播散,且有對抗生長激素作用,影響兒童生長發育

(2)環磷酰胺(CTX)或苯丁酸氮芥:該類烷化藥可誘導複發性腎病獲得較長時間或完全緩解,並減少復發。但有明顯副作用,如白細胞減少、脫髮、腸胃道反應出血性膀胱炎性腺損害等。性腺毒性引起男性不育人體抵抗力降低易誘發腫瘤等。如患者水痘感染史,還易發生水痘。故在療程及劑量上要慎重掌握。如必須重複使用,至少要間隔1 年。

環磷酰胺(CTX):是臨牀常用藥,一般在應用潑尼松(強的松)的基礎上實施,該藥適用於復發或經常復發和激素依賴型患者劑量爲2mg/(kg?d),口服8~12 周,總量不超過0.2~0.25g/kg。對於激素依賴型患者,建議療程延長至12 周。Grlkas 等報道採用衝擊治療,每次0.5~0.75g/m2,每月1 次,6~12 次爲一療程,治療日給予水化療法,以保持足夠尿量排出環磷酰胺(CTX)代謝產物,水化療法時應適當補充氯化鈉。有報道如療程達8~12 周,75%患者至少2 年內可保持無蛋白尿。

本病患者尤其兒童10%~20%將會經歷3~4 次激素治療;其中約一半的患兒會經常復發或變成激素依賴型。重複或延長激素的使用,給經常復發者或激素依賴者帶來明顯副作用,如生長延緩、骨質疏鬆肥胖白內障等。研究發現環磷酰胺(CTX)對經常復發的微小病變的兒童有效。以環磷酰胺(CTX)加潑尼松(強的松)聯合應用又比單純潑尼松(強的松)治療有明顯的優越性。在一個前瞻性研究中,激素依賴者接受環磷酰胺(CTX)治療12 周的累積緩解率達67%,而接受治療8 周的累積緩解率僅爲22%。接受環磷酰胺(CTX)治療12 周的患兒比治療8 周的患兒年齡大,也許正因爲這個年齡差異使前者的預後較好,目前對此尚無結論。

苯丁酸氮芥:對預防復發、延長緩解也有肯定療效。副作用白細胞減少、性腺損害較大等,故應用以小劑量爲好。劑量每天爲0.15mg/kg,連用8 周,總量不超過10mg/kg。應用本藥8 周後,一般獲得比環磷酰胺(CTX)更平穩的緩解期,甚至在一些環磷酰胺(CTX)抵抗的患者中有效。氮芥性腺抑制較輕,用法爲隔天快速靜滴或緩慢靜推。首次用量1mg 或2mg,以後每次遞增1mg,直至最大用量0.1mg/kg,10~20 次爲一療程,副作用以胃腸道反應較顯着,有時發生注射部位靜脈炎,故應選擇較大靜脈給藥。

(3)環孢素(CsA):適用於激素依賴型和激素抵抗型患者兒童劑量環孢素(CsA) 6mg/(kg?d),成人爲 5mg/(kg?d)。用於頻繁複發及激素依賴病例時,初始劑量也可按每天0.1~0.15g/m2(5~7mg/kg),然後調整劑量達血中谷濃度在100~200mg/L,6~12 個月後,每2 個月減量25%,測定其最小有效量持續兩年後逐漸停藥;也可與小劑量激素同時或單獨使用。使用中應特別注意其腎毒性,該藥可致血肌酐及腎間質改變、肝功能損害、高血壓多毛症齒齦增生、高鉀低鎂等副作用環孢素(CsA)治療可以減少復發,減小激素的總量,是在20 世紀80 年代末研究發現的。後期非對照的研究還發現激素依賴和經常復發型腎病綜合徵可以得到完全緩解病情,因此一些兒童可以停服激素

對於激素依賴型腎病環孢素(CsA)延長緩解期不如烷化劑有效。把兒童與成人隨機地分配到接受環磷酰胺(CTX)與環孢素(CsA)治療的2 個組中,都同樣能使激素依賴型及經常復發型腎病得到緩解,環磷酰胺(CTX)組緩解期更長。在最近一個非對照的回顧性研究中發現,在激素依賴型和激素抵抗型腎病兒童中,尤其某些局竈節段性硬化患者,使用環孢素(CsA)開始劑量2.5~5.0mg/(kg?d)有較好療效。大約有1/2 激素依賴型患者和約1/4 激素抵抗型患者恢復對激素治療的反應激素依賴型腎病經過7.5 年後,激素抵抗型腎病經過5 年後血肌酐無明顯變化,但不包括一些局竈節段性硬化者。小部分患者活檢發現間質纖維化和腎小管萎縮,提示環孢素(CsA)毒性,但腎功能無變化環孢素(CsA)是有效的輔助治療藥,但有遠期腎毒性。另一個關於激素依賴型腎病綜合徵和經常復發患者隨機對照實驗比較環磷酰胺(CTX)2.5mg/(kg?d)持續8 周,和環孢素(CsA)6mg/(kg?d)(成人)持續12 個月的療效。環磷酰胺(CTX)能非常有效的延長緩解期,患者經2 年治療後63%的患者仍處於緩解期,而接受環孢素(CsA)治療的僅有25%處於緩解期。另外要注意環孢素(CsA)的長期腎毒性,特別是成人,有腎小管間質病變接受環孢素(CsA)治療的患者,腎功能損害至終末期腎衰的進展速度更快。

(4)左旋咪唑抗蟲藥左旋咪唑免疫調節作用,曾用來治療癌症等疾病。左旋咪唑單獨或聯合其他藥物可治療兒童的微小病變似能增加緩解率。左旋咪唑耐受性較好,副作用包括中性粒細胞減少、皮疹、肝損害。近年來該藥在腎病治療中的應用已少有報道。

(5)激素抵抗型腎病的治療:對於激素抵抗型微小病變應再活檢排除局竈節段性硬化, 給予環磷酰胺(CTX)2mg/(kg?d) 持續12 周, 或環孢素(CsA)6mg/(kg?d)(兒童),5mg/(kg?d)(成人),但療程尚不確定。激素抵抗型微小病變者是最難治療的。這些患者不僅要受激素毒性之苦,還因爲腎病未能緩解而增加了膿毒血癥、營養不良生長發育遲緩血栓形成等併發症的發生率。此外,該類患者也增加了腎損害以致發展到終末期腎病的可能性。經常復發、激素依賴和激素抵抗型微小病變患者應首選烷化藥治療,環孢素(CsA)應留待烷化藥治療失敗後再用。特別是一些不能耐受激素副作用,或青春期生長發育不宜使用激素的病例。由於環孢素(CsA)經驗較少,仍難以保證不復發,許多患兒在環孢素(CsA)撤藥時再度復發。另外,與血肌酐升高不成比例的慢性CsA 腎毒性需要反覆做腎活檢。長期使用環孢素(CsA)治療的患者應擴張血容量,儘量減少劑量,並嚴密控制環孢素(CsA)濃度,腎毒性或可以避免。另一種方法爲在使用標準的潑尼松(強的松)中長程療法的同時,加用中藥北芪、刺五加,北芪應用時劑量宜大,應用中藥輔助治療,既無副作用又可提高療效。研究顯示北芪、刺五加治療難治性INS 能糾正患者原發和繼發的血清皮質醇水平低下,防止激素治療中的副作用;糾正T 淋巴細胞增殖和功能異常;恢復機體對糖皮質激素免疫調節功能,故可使消腫、利尿症狀緩解加快,腎病達到緩解時間縮短,同時使部分激素耐藥病例腎病獲得緩解。

3.抗凝治療 此類藥物可改善腎小球毛細血管凝血,是抗凝藥物治療中的主要藥物;通過抗凝血酶和抗血小板凝集抑制補體活性及血管舒緩素作用,起到消腫、利尿作用,通過改善微循環,使腎功能好轉,除抗凝作用外,尚可達到溶解纖維蛋白的作用。每天用肝素100~200U/kg 靜滴,4 個月後改用華法林,1~2mg/d,口服6 個月;注意監測凝血酶原,並要控制在2 倍以內。小劑量肝素皮下注射也可達到良好效果。低分子肝素(那屈肝素鈣達肝素鈉),其半衰期長、可皮下注射,使用方便,每天1 次皮下用藥,該藥療效好,且出血危險性低,爲抗凝治療開闢了新的途徑。雙嘧達莫(潘生丁)抑制血小板凝集,具有抗血栓、改善腎小球微循環作用,可常規使用。

(1)溶解血栓:血栓溶解藥能完全迅速地使血栓溶解發生腎靜脈血栓時,可先給予華法林(苄丙酮香豆素鈉),然後給予肝素靜脈治療

(2)感染免疫:應用激素前必須做PPD(結核菌素)試驗。如果患者血漿中沒有水痘抗體,應在接受大劑量潑尼松(>20mg/m2)或烷化藥治療前96h 注射水痘帶狀皰疹免疫球蛋白劑量爲125~625U/10kg。如果患者正在使用大劑量激素烷化劑發生水痘帶狀皰疹,應給予阿昔洛韋(acyclovir)治療。如果患者接觸了麻疹患者,應該檢查NS 患者免疫狀態,並給予隔離,注射γ-球蛋白。如懷疑有腹膜炎,應給予青黴素或頭孢菌素治療。有人認爲預防接種可促進疾病的緩解,例如給予凍幹卡介苗。但關於這方面的治療尚需進一步研究。每天大劑量應用潑尼松(>20mg/m2)或烷化藥的患兒,不應接種活疫苗。對於患兒的兄弟或家庭成員,也不應該給予脊髓灰質炎活疫苗接種。成人和>2 歲的MCN 患者,在不用激素期間,可給予肺炎雙球菌和流杆嗜血桿菌疫苗。因爲,儘管開始時肺炎雙球菌抗體是高的,但50%的患者1 年後抗體下降到不足以發揮其保護作用的水平。靜脈使用免疫球蛋白沒有標準。當成人IgG 低於6g/L、低天然抗體、對預防接種反應不良、對感染病原菌無保護作用時,可以使用人血丙種球蛋白靜脈注射。

15 併發症

長期的低蛋白血症,患者多出現營養不良、繼發感染等;高凝狀態可導致血栓形成;不適宜的利尿和禁鹽可出現低鈉或低鉀血癥

1.感染抗生素問世之前,感染是本病特別是小兒患者的常見死因,病原菌主要爲肺炎雙球菌溶血鏈球菌等引起腹膜炎胸膜炎、皮下感染、呼吸道感染等,也可引起泌尿系統感染。尤其是在接受腎上腺皮質激素和(或)免疫抑制藥治療者,常加重細菌感染,對病毒感染敏感性亦增加,如對皰疹病毒麻疹病毒易感。本病易於發生感染的機制:①尿中丟失大量IgG;②免疫異常:本病可出現體液免疫細胞免疫功能的異常,淋巴細胞合成IgG 下降,T 細胞介導IgM轉化合成IgG 下降,B 因子(補體替代途徑成分)的缺乏伴有免疫調理作用異常,T 細胞活性受抑制;③營養不良;④低轉鐵蛋白及低鋅血癥:有試驗證轉鐵蛋白攜帶鋅對於淋巴細胞功能有重要作用,低鋅血癥可引起鋅依賴胸腺激素產生不充分,均可致機體抵抗力下降。

2.血栓、栓塞性合併症 動脈靜脈血栓形成常見於腎病綜合徵患者,如肺動脈血栓栓塞血栓形成、周圍動脈靜脈血栓形成腎靜脈血栓大多數爲亞臨牀型,但也可發生嚴重的蛋白尿、血尿甚至腎功能衰竭。股動脈血栓栓塞是本症的急症狀態之一,如不及時溶栓治療,可導致肢端壞死。此症的發生與低容量血液濃縮、血黏度增加、強利尿藥及長期應用大量糖皮質激素等加重了高凝狀態有關。

3.高脂血症 長期高脂血症,特別是LDH 升高而HDL 降低。可能會引起冠心病動脈硬化。研究證實系膜細胞上存在低密度脂蛋白受體低密度脂蛋白受體可引起系膜細胞增生和系膜基質增加,從而加重腎小球進行性硬化

4.腎功能損傷

(1)急性腎功能損傷:本症患者出現嚴重血容量下降時臨牀表現出少尿、無尿、尿鈉減少、四肢厥冷、血壓下降、脈壓小、血細胞比容上升等急性腎功能衰竭的特徵,此屬腎前性少尿,易於用血漿血漿蛋白糾正。有時在有大量蛋白尿而無血容量減少的患者,也可以發生急性腎功能衰竭,與腎小球濾過率顯着下降、間質水腫壓迫腎小管、蛋白尿管型阻塞腎小管等因素有關。

(2)腎小管功能損害:引起腎病綜合徵的基礎疾病均可出現腎小管損傷,大量尿蛋白腎小管萎縮和間質纖維化,尤以近曲小管功能障礙爲主,表現爲低鉀血癥腎性糖尿氨基酸尿、酸中毒等。

16 預後及預防

預後:本病以自然緩解和反覆發作爲特點,在激素抗生素使用前病死率很高。目前10 年存活率可達95%,但激素不能改變其病變發展過程,僅接受一般支持療法的患者自然緩解率爲10%~75%,而抗生素有效減低了患者的殘廢率,激素治療則誘導緩解、防治復發。少數患兒死於MCN 本身或死於治療併發症,本病大多預後良好,60 歲以上的老年患者預後較差,死因包括血栓形成敗血症、無尿和心血管疾病。本病隨着年齡的增大,復發概率減少。6 歲前患病的兒童,10 歲前的複發率爲5.5%,成人復發的頻率有所下降,接受CTX 治療的成人患者複發率較低,其中部分患者能緩解10 年以上,大約5%的病例進入終末期腎病

預防:本病預防的關鍵是加強鍛鍊,增強體質,提高機體免疫力,兒童注意減少去公共場所,避免交叉感染。如有感染要及時選用有效的、敏感的且腎毒性小的抗生素治療,如有明顯感染竈要抓緊去除,以免感染擴散。同時,要避免接觸各類有毒有害物品,減少變態反應性疾病的發生。已患病人應積極治療原發病,控制併發症的發生和發展,對已出現的併發症要積極治療,力爭使病情逆轉或減緩發展。

17 流行病學

MCN 發病年齡以兒童和青少年多見,常發生於1~6 歲兒童,高峯在2歲。本病約佔5 歲以下兒童原發腎病綜合徵病因的90%,成人只佔30%。MCN 發病率隨年齡增加而降低。國外資料表明,人羣的發病率約爲15/10 萬,而每年出現兒童患者爲2/10 萬~7/10 萬。MCN 男女均可發病,男女比例兒童約爲2∶1,成年人爲1∶1。除一部分病例一直持續到成年外,大多數兒童青春期病情完全緩解。

本病亞裔人羣發病率高。黑色人種發病少見,但腎病綜合徵的臨牀症狀嚴重,且對糖皮質激素治療敏感性差,可能與遺傳環境有關。在糖皮質激素敏感的MCN 患者中,HLA-A1、B8、DR3、DR7、DRw52 出現的頻率明顯增高並有家族性的表現。在歐洲除外先天性腎病綜合徵,人們發現有3.35%兒童患者,其家族成員的患病機率高於整體人羣,且絕大多數是同胞患病。

治療微小病變型腎病的穴位

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