7 疾病概述
腦膜炎球菌性腦膜炎是由腦膜炎球菌(Neisseria meningitis，Nm)引起的化膿性腦膜炎。致病菌由鼻咽部侵入血循環，最後侷限於腦膜和脊髓膜，形成化膿性腦脊髓膜病變。主要臨牀表現爲突起發熱、頭痛、嘔吐、皮膚有瘀斑、瘀點及頸項強直等腦膜刺激徵。
8 疾病描述
腦膜炎球菌性腦膜炎是由腦膜炎球菌(Neisseria meningitis，Nm)引起的化膿性腦膜炎。致病菌由鼻咽部侵入血循環，最後侷限於腦膜和脊髓膜，形成化膿性腦脊髓膜病變。主要臨牀表現爲突起發熱、頭痛、嘔吐、皮膚有瘀斑、瘀點及頸項強直等腦膜刺激徵。腦脊液呈化膿性改變。此外，腦膜炎球菌可不侵犯腦膜而僅表現爲敗血症，其中重者可呈暴發型發作。感染亦可發生於上、下呼吸道，關節，心包及眼等部位。本病遍見於世界各國，呈散發或大、小流行，以兒童發病率爲高。
9 症狀體徵
流腦的病情複雜多變，輕重不一，一般可表現爲叄個臨牀類型，即普通型、暴發型和慢性敗血症。此外，尚有非典型表現者。潛伏期1～7 天，一般爲2～3 天。
1.普通型 約佔全部腦膜炎球菌感染後發病的90%。按本病發展過程，可分爲上呼吸道感染期、敗血症期和腦膜炎期叄個階段，但臨牀上難以劃分。有時病情終止於敗血症期而無腦膜炎發生，而腦膜炎期則同時有敗血症存在。即使普通型的病情亦輕重不一。
(1)上呼吸道感染期：大多數患者並不產生任何症狀，部分患者有咽喉疼痛、鼻咽部黏膜充血及分泌物增多，此時採取鼻咽拭子作培養可以發現腦膜炎球菌，但即使培養陽性，亦不能肯定上呼吸道症狀系由腦膜炎球菌抑或由病毒所引起。
(2)敗血症期：患者常無前驅症狀，有寒戰、高熱、頭痛、嘔吐、全身乏力、肌肉痠痛、食慾缺乏及神志淡漠等毒血癥症狀。幼兒則有啼哭吵鬧、煩躁不安、皮膚感覺過敏及驚厥等。脈搏相應增快，呼吸次數亦輕度增加。結膜可有充血。少數患者有關節痛。此期主要而顯着的體徵是皮疹，可見於70%左右的患者。皮疹在病後不久即出現，主要爲瘀點和瘀斑，見於全身皮膚及黏膜，大小爲1～2mm至1cm。在瘀點、瘀斑出現前偶可見到全身性玫瑰色斑丘疹。病情重者瘀點、瘀斑可迅速擴大，且因血栓形成而發生皮膚大片壞死。此外，皰疹、膿皰疹等亦偶可見到。約10%患者可出現脣周及其他部位單純皰疹，後者常於發病後2 天左右纔出現，而在早期少見。少數患者脾臟亦可腫大。多數患者於1～2 天內發展爲腦膜炎。
(3)腦膜炎期：腦膜炎的症狀可以和敗血症同時出現，有時則出現稍晚，多數於發病後24h 左右即較明顯。患者高熱及毒血癥持續，全身仍有瘀點、瘀斑，但中樞神經系統症狀加重。因顱內壓增高而頭痛欲裂，嘔吐頻繁，血壓可增高而脈搏減慢，常有皮膚感覺過敏、怕光、狂躁及驚厥。腦膜的炎症表現爲頸後疼痛、頸項強直、角弓反張、凱爾尼格(Kernig)徵及布魯津斯基(Brudzinski)徵陽性。1～2 天后患者可進入譫妄昏迷狀態，此時病情已甚嚴重，可出現呼吸或循環衰竭或其他併發症。嬰兒發作常不典型，除高熱、拒食、吐奶、煩躁及啼哭不安外，驚厥、腹瀉及咳嗽較成人爲多見，而腦膜刺激徵可能缺如，前囟未閉者大多突出，對診斷極爲有助。有時因嘔吐頻繁、失水等原因而出現前囟下陷，造成診斷上的困難。
2.暴發型 少數患者起病急驟，病勢兇險，如不及時搶救，常於24h 內甚至在6h 內即可危及生命，稱爲暴發型。
(1)暴發休克型：本型比較多見於兒童，但成人亦非少見。以高熱、頭痛、嘔吐開始，但中毒症狀嚴重，精神極度萎靡，可有輕重不等的意識障礙，有時出現驚厥。常於短期內(12h 內)出現遍及全身的廣泛瘀點、瘀斑，且迅速擴大，融合成大片皮下出血，或繼以壞死。休克是本型的重要表現之一，出現面色蒼灰，脣及指端發紺，四肢厥冷，皮膚花斑，脈搏細速，血壓明顯下降，脈壓縮小，不少患者血壓可下降至零。腦膜刺激徵大多缺如，腦脊液大多澄清，細胞計數正常或輕度增加。血培養多爲陽性。大多數患者實驗室檢查有DIC 的證據。血小板減少、白細胞總數在10×109/L 以下者常提示預後不良。血沉大多正常，後者或系纖維蛋白原並不增加而相反下降所致。
(2)暴發腦膜腦炎型：此型亦多見於兒童。腦實質損害的臨牀症狀明顯，患者迅速陷入昏迷，頻繁驚厥，有陽性錐體束徵及兩側反射不等。眼底檢查可見靜脈迂曲甚或乳頭水腫。血壓持續升高。部分患者發展爲腦疝。枕大孔疝(小腦扁桃體疝)時小腦的扁桃體疝入枕骨大孔內，壓迫延髓，此時患者昏迷加深，瞳孔明顯縮小或散大，或忽大忽小，瞳孔邊緣亦不整齊，雙側肢體肌張力增高或強直，上肢多內旋，下肢呈伸展性強直，呼吸不規則，或快、慢、深、淺不等，或暫停，或爲抽泣樣、點頭樣呼吸，或爲潮式呼吸，常提示呼吸將突然停止。有時患者無呼吸節律改變的先兆，亦可突然停止。天幕裂孔疝(顳葉疝)則因顳葉的鉤回或海馬回疝入天幕裂孔，壓迫間腦和動眼神經，其臨牀表現和上述相似，僅於出現呼吸衰竭前常有同側瞳孔因動眼神經受壓而擴大，光反應消失，眼球固定或外展，對側肢體輕癱。
(3)混合型：此型兼有上述兩種暴發型的臨牀表現，常同時或先後出現，是本病最嚴重的一型。
3.慢性腦膜炎球菌敗血症 此型罕見。較多見於成人。病程常遷延數月之久。患者常有間歇性發冷、寒戰、發熱發作，每次發熱歷時約12h 後消退，相隔1～6 天又有發作。體溫曲線和瘧疾頗類似，無熱期一般情況良好，在發熱後常成批出現皮疹，以紅色斑丘疹最爲常見，瘀點、皮下出血、膿皰疹亦可見到，有時可出現結節性紅斑樣皮疹，中心可有出血。皮疹多見於四肢，發熱下降後皮疹亦消退。關節疼痛亦較常見，發熱時加重，可爲遊走性，常累及多數關節，但關節腔滲液少見。少數患者有脾腫大。在慢性敗血症病程中，小部分患者有時可因發生化膿性腦膜炎或心內膜炎而病情急劇惡化，有心內膜炎者大多死亡。其他化膿性併發症如附睾炎等亦可見到。發熱期白細胞和中性粒細胞增高，血沉增快。診斷主要依據發熱期的血培養，常需多次才獲陽性。已有報道，先天性補體組分缺乏可以引起此型臨牀表現。
4.非典型型 原發性腦膜炎球菌肺炎近年來屢有報道，以Y 羣引起爲主。臨牀表現除發熱外，主要爲呼吸道症狀和體徵，如咳嗽、咳痰、囉音等。X 線檢查可見節段性或大葉性炎症陰影，部分患者有少量胸腔積液，皮膚常無瘀點，血培養亦常陰性。痰培養或經氣管吸引的分泌物培養可得腦膜炎球菌。
10 疾病病因
腦膜炎球菌爲奈瑟菌屬之一。革蘭陰性，腎形，直徑約0.6～0.8μm，多成對排列，其鄰近，面扁平，有時四個相連。新鮮分離菌株有多糖莢膜。在電鏡下，本菌有外膜，厚約8nm。外膜與胞質膜之間爲黏肽層，或稱周質間隙，厚約6nm。該菌僅存在於人體，可從帶菌者鼻咽部及患者的血液、腦脊液、皮膚瘀點中檢出。在腦脊液塗片時病菌在中性粒細胞內外均可見到。該菌專性需氧，對培養基要求較高，通常用血液瓊脂或巧克力瓊脂作分離，在5%～10%二氧化碳，濃度下生長較好。最適宜溫度爲35～37℃，超過41℃或低於30℃均不能生長。18～24h 後菌落呈無色半透明、光滑溼潤、有光澤的露滴狀圓形隆起。病菌能形成自溶酶，如不及時轉種，可於數天內死亡。對寒冷及乾燥亦極爲敏感，在體外極易死亡，故採集標本後必須立即送檢接種。對一般消毒劑極爲敏感。糖發酵反應是鑑定奈瑟菌屬種別的重要方法。腦膜炎球菌發酵葡萄糖、麥芽糖，但不發酵乳糖、果糖和蔗糖，可和奈瑟菌屬中的淋球菌、乳糖發酵奈瑟菌等相鑑別。本菌的莢膜多糖是分羣的依據。目前將本菌分爲A，B，C，D，X，Y，Z，29E，W135，H，I，K，L，13 個菌羣。此外，尚有部分菌株不能被上述菌羣抗血清所凝集，稱之爲未定羣，在帶菌者分離的腦膜炎球菌中佔20%～50%，一般無致病力。B 羣和C 羣尚可按菌體外膜的蛋白質抗原分型，引起臨牀發病者多數爲2 型和15 型。不論B 羣或C 羣，其型抗原在化學和血清學方面是相同的。近年來有聯合採用七種胞質酶的多位點凝膠電泳(multi locus electrophoresis，MLEE)和兩種外膜蛋白質的聚丙烯凝膠電泳的方法分析A 羣腦膜炎球菌的克隆型。在此基礎上發展的多位點測序分型(Multilocus sequence typing，MLST)方法具有分辨率高、重複性好、可在網站上比較全球不同實驗室的數據(http：www.mlst.net)等優點，成爲Nm 分型的“黃金標準”。該方法特別適用於流行病學調查，研究不同流行株的遺傳學衍變。Pierre 用MLST 研究發現1988～1999 年在非洲流行的A 羣4 型和P1-9亞型，實際上是ST-5 和ST-7 兩個序列型。
11 病理生理
1.發病機制 病原菌自鼻咽部侵入人體，如人體健康或有免疫力，則可迅速將病原菌消滅，或成爲帶菌狀態。一般估計1000～5000 人次感染可產生一次臨牀感染。免疫力不強，主要是體內缺乏特異性殺菌抗體，是引起臨牀發病的主要因素。細菌的毒力亦是一個重要因素。腦膜炎奈瑟菌主要的毒力因子有莢膜、菌毛和內毒素。莢膜能抗吞噬作用，菌毛可黏附至咽部黏膜上皮細胞表面，利於進一步侵入。病菌侵入機體繁殖後，因自溶或死亡而釋放出內毒素。內毒素作用於小血管和毛細血管，引起壞死、出血，故出現皮膚瘀斑和微循環障礙。嚴重敗血症時，因大量內毒素釋放可造成：DIC 及中毒性休克。A，B，C 羣的致病力就較其他各羣爲強。B 和C 羣中的2 型和15 型亦較其他各型易於致病。研究表明，先天性或獲得性IgM 缺乏或減少，補體C5～C8 的單個先天性缺乏均是引起臨牀發病，甚至是反覆發作或暴發型的原因。由於其他疾病，如系統性紅斑狼瘡、多發性骨髓瘤、腎炎和後期肝病時補體減少，腦膜球菌發病亦有所增多。備解素的先天性缺乏亦可導致暴發型流腦。但這些因素僅在個別病例的發病中起作用。此外，特異性IgA 的異常增多可以和大量病原菌抗原結合，由於IgA 不能激活補體系統，故對IgM 的補體介導溶解殺菌作用起了阻滯抗體的作用，亦可能是引起臨牀發病的一個因素。上呼吸道病毒性感染時亦易於發病。臨牀所見的腦膜炎實際上同時有敗血症存在，故其他臟器亦偶可發生遷徙性化膿性病竈，如心內膜炎、心包炎、化膿性關節炎等。此外，腦膜炎球菌可由呼吸道侵入而引起原發性肺炎，尤其是Y 羣。有報道88 例Y 羣腦膜炎球菌中，68 例表現爲肺炎而無敗血症和腦膜炎的表現，由經氣管吸引的分泌物培養證實。迅速發展的暴發型腦膜炎球菌敗血症，即曾稱爲華-弗綜合徵(Waterhouse-Friderichsen syndrome)者，曾認爲是由於雙側腎上腺皮質出血和壞死，引起急性腎上腺皮質功能衰竭。現已證明，腎上腺皮質功能多數並未衰竭，在發病機制中並不起主要作用，因爲：①暴發型腦膜炎球菌敗血症患者在腎上腺皮質無出血時亦時有發生；②血清皮質醇的水平通常顯着升高而並非減低；③暴發型腦膜炎球菌敗血症患者恢復後不會發生艾迪生(Addison)病。某些敗血症患者之所以出現暴發休克型，是由於腦膜炎球菌的脂多糖內毒素可以引起全身性施瓦茨曼反應(Shwartzman reaction)，激活補體系統，並發生微循環障礙和內毒素性休克。血清的腫瘤壞死因子水平亦增高，其程度與病情嚴重程度成正比。內毒素在引起皮膚瘀點、瘀斑方面較革蘭陰性桿菌強5～10 倍，認爲是局部施瓦茨曼反應所致。此外，腦膜炎球菌內毒素較其他內毒素更易激活凝血系統，因此在暴發休克型流腦早期即可出現彌散性血管內凝血(DIC)，從而加重紫癜、出血和休克。暴發腦膜腦炎型的發生和發展亦和內毒素有關。動物實驗證明，腦室內注射腦膜炎球菌內毒素可以引起腦膜腦炎綜合徵。第叄型變態反應可能在發病機制中起某些作用，如在受損的血管壁內可以見到免疫球蛋白、補體及腦膜炎球菌抗原的沉積；本病的併發症如關節炎和心包炎等偶可於敗血症治癒後發作而穿刺培養液陰性，但可發現含有特異抗原的免疫複合物。
2.病理 在敗血症期，主要病變爲血管內皮損害，血管壁有炎症、壞死和血栓形成，同時有血管周圍出血。出現皮膚、皮下組織、黏膜和漿膜等局竈性出血。暴發休克型解剖所見爲皮膚血管內皮細胞內及腔內均可發現大量革蘭陰性雙球菌。皮膚及內臟血管損害更爲嚴重和廣泛，有內皮細胞壞死和脫落，血管腔內有纖維蛋白-白細胞-血小板血栓。皮膚、肺、心、胃腸道和腎上腺均有廣泛出血。心肌炎和肺小膿腫亦頗爲常見。心肌炎的存在和休克的產生有一定因果關係。腦膜炎期的病變以軟腦膜爲主。早期有充血，少量漿液性滲出及局竈性小出血點。後期則有大量纖維蛋白、中性粒細胞及細菌出現。病變主要在顱底和大腦兩半球表面。由於顱底膿液粘連壓迫，以及化膿性病變的直接侵襲，可引起視神經、外展及動眼神經、面神經、聽神經等腦神經損害，甚至爲永久性。腦組織表層有退行性變。此外，炎症可沿着血管侵入腦組織，引起充血、水腫、局竈性中性粒細胞浸潤及出血。在暴發腦膜腦炎型病例中，病變以腦組織爲主，有明顯充血和水腫，顱內壓明顯增高。水腫的腦組織向顱內的裂孔(枕骨大孔和天幕裂孔)突出，可形成腦疝。少數慢性患者由於腦室孔阻塞和腦脊液循環障礙而發生腦積水。
12 診斷檢查
診斷：
1.流行病學資料 本病在冬春季流行，患者主要爲兒童，但在大流行時成人亦不少見，應予注意。如本地區已有本病流行，尤應提高警惕。
2.臨牀資料 突起高熱、頭痛、嘔吐、皮膚黏膜瘀點、瘀斑(尤其在病程中迅速擴大者，其他病少見)、頸項強直及其他腦膜刺激徵。
3.實驗室資料 白細胞總數明顯升高，腦脊液呈化膿性改變，皮膚瘀點和腦脊液沉渣有革蘭陰性雙球菌發現，以及血液和腦脊液的細菌培養陽性，後者爲確診的主要依據。血液和腦脊液用免疫血清檢測抗原陽性，以及PCR 檢測陽性，對早期診斷有助。由於本病病程發展迅速。尤其是暴發型，故在流行期間，患者有突起高熱，中毒症狀嚴重，伴有迅速出現皮膚黏膜瘀點、瘀斑者，不論有無腦膜刺激徵，腦脊液是否有異常發現，均應於採集標本後立即按流腦積極進行治療，對於有上述臨牀症狀而伴有早期休克時，更應分秒必爭，按暴發休克型搶救。
實驗室檢查：
1．血象 白細胞總數明顯增加，一般在20×109/L 左右，高者可達40×109/L。或以上。中性粒細胞在80%～90%。
2.腦脊液檢查 腦脊液檢查是診斷流腦的重要依據。但近年來認爲由於腰椎穿刺後容易並發腦疝，故對流行期間診斷明確者，已趨向儘量不做腰椎穿刺。如有明顯顱內壓增高，或於短期內進入昏迷的患者，尤其疑爲暴發腦膜腦炎型者，更需謹慎。對診斷尚不明確者，應於靜脈推注甘露醇降低顱內壓後再作腰椎穿刺，穿刺時不宜將針心全部拔出，而應緩慢放出少量腦脊液作檢查之用即可。在腰椎穿刺時如壓力明顯增高，則於穿刺後重復甘露醇靜脈推注。腰椎穿刺應在急診時或入院後使用抗菌藥物前施行，以免影響檢查結果。作完腰椎穿刺後，患者應平臥6～8h，不要抬頭起身，以免促使腦疝發生。當疾病初期，或爲暴發休克型，腦脊液往往澄清，細胞數、蛋白質和糖量尚無變化時，壓力往往增高，細胞分類時亦常可見到中性粒細胞。在典型的腦膜炎期，則壓力常明顯增高，外觀呈混濁米湯樣甚或膿樣，白細胞數常明顯增高，絕大多數爲中性粒細胞。蛋白質顯着增高，而含糖量常低於2mmol/L，有時可完全不能測出，已接受葡萄糖靜脈輸液和糖尿病患者的腦脊液糖量可能較高，但此時如同時作血糖測定，則血糖常高出腦脊液糖量1.5 倍以上。流腦經抗菌藥物不規則治療後，腦脊液改變可以不典型。此時腦脊液的外觀清亮或微渾濁，白細胞數常在1000×106/L 以下，分類以中性粒細胞爲主，或以單核細胞爲主，此類改變與結核性腦膜炎或病毒性腦膜腦炎者頗難區別。
(1)塗片檢查：包括皮膚瘀點和腦脊液塗片檢查。皮膚瘀點檢查時，用針尖刺破瘀點上皮膚，儘可能不使出血，擠去少量組織液，塗於載玻片上，染色後鏡檢，陽性率可高達70%。腦脊液沉澱塗片亦較腦脊液培養的陽性率爲高，達60%～70%，因此爲診斷本病的不可缺少的檢查步驟。腦脊液不宜擱置過久，否則病原菌易自溶。有時革蘭染色時脫色過久，或病菌死亡，可將革蘭陽性球菌誤認爲革蘭陰性球菌。除皮膚瘀點和腦脊液外，有時在血沉棕黃層或周圍血塗片的白細胞內亦可發現革蘭陰性球菌。
(2)細菌培養：
①血培養：血培養在流腦時陽性率約爲30%，在敗血症期或暴發型爲50%～75%。必須注意在應用抗菌藥物前採血作細菌培養，並選用良好培養基。
②腦脊液培養：腦脊液培養雖較腦脊液塗片陽性率爲低，但仍屬必要檢查步驟。腦脊液應於無菌試管內離心後，取沉渣直接接種於巧克力瓊脂，同時注入葡萄糖肉湯，在5%～10%二氧化碳濃度下培養。
無論血或腦脊液培養，如得陽性結果，應進一步作生化反應和血清凝集分羣分型以鑑定菌株。A 羣腦膜炎球菌則可作多位點酶電泳法以分型。
③細菌藥物敏感度試驗：培養陽性者應作藥物敏感度試驗以作治療的參考。敏感度試驗應在含有不同濃度的磺胺藥物和抗生素的半固體培養基上操作，同時以不含上述藥物的培養基作對照。以紙片法或試管法作敏感度試驗，其結果常不夠可靠。
(1)測定抗原的免疫學檢查：包括對流免疫電泳、反向間接血凝試驗、酶聯免疫吸附試驗、金黃色葡萄球菌A 蛋白協同凝集反應、放射免疫法等，用以檢測血液、腦脊液或尿中的腦膜炎球菌抗原。一般在病程的3 天以內易獲陽性。國內報告普遍較細菌培養陽性率爲高，認爲有靈敏、特異、快速和簡便等優點。
(2)測定抗體的免疫學檢查：有間接血凝、殺菌抗體測定等。如恢復期血清效價大於急性期4 倍以上，則有診斷價值。此外，抗體測定尚可用於檢測人羣的免疫水平，以及用以檢測疫苗注射後的抗體反應。間接血凝試驗較爲靈敏。殺菌抗體的存在和對本病的保護密切有關，故亦有一定價值。
5.分子生物學診斷方法 PCR 技術以其靈敏、快速、特異的特點，作爲診斷技術已得到較廣泛的應用。此方法可以快速檢測不同種標本中的極少量細菌，其靈敏度可達到10-12DNA/50μl 體系，比血清學檢查靈敏得多，而且抗生素的應用對它的檢出影響不大，並且接到標本後叄四個小時即可做出診斷，可以在疾病的早期輔助臨牀診斷，PCR 擴增Nm 特異基因，不但可將流腦與其他細菌性腦膜炎區分開來，還可將Nm 分羣、分型及進行耐藥性研究。對特定地區的流行菌型進行PCR 分析，亦可爲疫苗研究提供資料。雖然PCR 技術有着諸多遠勝於傳統診斷方法的優勢，不過PCR 的本身亦存在一些問題。這是因爲PCR 對抑制因子、污染、實驗條件的影響比較靈敏。在臨牀標本中存在許多PCR 抑制因子，如血紅素可以結合到Tag 聚合酶上抑制它的活性。擴增基因的選擇和引物的設計直接決定着擴增的靈敏性與特異性。一個PCR 實驗的敏感性和特異性還受標本保存、DNA 提取過程和PCR 產物的檢測方法的影響。
6.其他 血液、尿素氮、肌酐、血氣分析、血pH 值、電解質、血及尿常規，以及休克時的中心靜脈壓和肺動脈楔壓等監護對估計病情和指導治療均有一定幫助，必要時選擇有關項目進行測定。DIC 時血小板、纖維蛋白原含量減少，凝血酶原時間延長，因子Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ含量減少，部分凝血活酶時間延長，而纖維蛋白降解產物濃度增加則可證實DIC 的診斷。腦脊液中的乳酸、乳酸脫氫酶等測定常有增高，對鑑別化膿性腦膜炎和病毒性或結核性腦膜炎有助，但不能鑑別是由哪一種化膿性致病菌引起。血和腦脊液鱟試驗常爲陽性，但其他革蘭陰性細菌腦膜炎亦可陽性。
13 鑑別診斷
2.流行性乙型腦炎 患者以兒童多見。但有嚴格季節性，在7～8 月間流行。突起高熱、驚厥、昏迷，無皮膚黏膜瘀點及口角皰疹。腦脊液澄清，白細胞數很少超過1000×106/L。分類以淋巴細胞爲主。但早期中性粒細胞可稍多於淋巴細胞，糖含量正常或稍高。血液補體結合試驗有診斷價值，血液中特異性．IgM 抗體陽性亦可診斷。
3.虛性腦膜炎 敗血症、傷寒、肺炎、惡性瘧、斑疹傷寒等嚴重全身性感染常因有高度毒血癥而發生腦膜刺激徵。但腦脊液檢查除壓力增高外，一般正常。且以上各病均有其獨特的症狀、體徵和實驗室檢查，可和流腦相鑑別。
4.中毒型細菌性痢疾 主要見於兒童，發病季節主要在夏秋季。短期內有高熱、驚厥、昏迷、休克、呼吸衰竭等症狀，但無瘀點，腦脊液檢查正常。冷鹽水灌腸後排出液或肛拭檢查可有黏液膿血，鏡檢有成堆或大量膿細胞和紅細胞。確診依靠糞便細菌培養。
5.流行性出血熱 在11～12 月爲流行高峯，但終年均有散發。患者以成人爲主，病前1 個月內可有疫區野外作業史。病初出血現象較輕，皮膚上有線條狀出血點，主要見於腋下。有酒醉貌。結膜有充血水腫。周圍血出現異常淋巴細胞。尿常規有大量蛋白尿和紅、白細胞。隨着體溫下降，患者病情加重，可進入休克期和少尿期，此時出血現象加重，腎功能明顯受損。腦膜刺激徵不明顯，腦脊液檢查亦陰性。確診有賴於病人血液中的抗體檢查。
6.其他 其他需要鑑別診斷的有腸道病毒和其他病毒引起的病毒性腦膜炎或腦炎、斑疹傷寒、恙蟲病等。慢性腦膜炎球菌敗血症則應與過敏性紫癜、血管炎、風溼病、亞急性細菌性心內膜炎相鑑別。
14 治療方案
本病過去以磺胺藥治療爲主。20 世紀60 年代起，腦膜炎球菌先是B 羣，繼而A 羣和C 羣，均有耐磺胺菌株引起流行的報道，且耐藥率不斷增高。在歐洲有48.3%的Nm 對磺胺類藥物耐藥，其中羅馬尼亞、西班牙和法國等有70%以上的菌株對磺胺類藥物耐藥。在歐洲對青黴素和利福平耐藥的菌株不多，分別佔0.8%和0.2%。我國監測的結果也是對磺胺類藥物耐藥的菌株較多；10%～29.8%的菌株對磺胺甲噁唑耐藥，個別地區高達50%。其次是對乙酰螺旋黴素耐藥的菌株佔22.9%。未發現對氯黴素耐藥的菌株，對青黴素耐藥的菌株也少見，故對腦膜炎球菌感染，應以青黴素爲首選。
1.普通型的治療
(1)一般療法：病室力求安靜，空氣流通。飲食以流質爲宜，並給予適當的液體輸入，急性期早期液體量應限制在1200～1500ml/d。必要時可鼻管飼食。密切觀察病情變化。神志不清者應加強護理，如保護角膜以防潰瘍形成，保持皮膚清潔及經常改換體位及拍背以防止褥瘡和呼吸道感染。嘔吐時防止吸入。驚厥時防止舌咬傷。呼吸困難時給氧。
(2)病原治療
①青黴素：青黴素在腦脊液中的濃度一般爲血濃度的10%～30%，注射普通劑量不能使腦脊液內含量達到有效殺菌濃度，但注射大劑量能使腦脊液內藥物達到有效濃度，治療效果滿意。青黴素的劑量成人爲20 萬～30 萬U/(kg·d)，兒童爲10 萬～25 萬U/(kg·d)。應將分次劑量每2～3h 推注(青黴素G)或快速靜脈滴注。如以青黴素緩慢靜脈滴注，則其峯濃度較間歇快速注射者爲低，故不宜緩慢滴注。如診斷確定，則不需加用其他抗生素，單用青黴素已足夠控制感染。青黴素鞘內注射可能招致發熱、驚厥、蛛網膜下腔粘連阻塞、脊髓炎及下肢疼痛等嚴重反應，故不應採用。
腦膜炎球菌一般對青黴素保持高度敏感，最低抑菌濃度＜0.03mg/L。但近數年來，B 羣和C 羣腦膜炎球菌開始對青黴素產生低水平耐藥，最低抑菌濃度在0.25～1.0mg/L 之間。這是由於青黴素結合蛋白-2 發生了結構改變，使青黴素的靶位親和力降低，這種相對耐藥性的產生尚不致影響大劑量青黴素的療效，但值得注意今後腦膜炎球菌的耐藥動態變化。
②氯黴素：氯黴素較易透過血腦屏障到達腦脊液中，爲血濃度的30%～50%，且腦膜炎球菌對之亦很敏感，因此當患者對青黴素過敏時，可改用氯黴素治療。劑量成人爲50～100mg/(kg·d)，兒童爲50～75mg/(kg·d)，根據病情分次口服、肌內注射或靜脈滴注。使用氯黴素時，應嚴密注意其副作用，尤其是對骨髓的抑制。在越南和法國已分離出對氯黴素高度耐藥菌株(MIC＞64mg/L)，這些耐藥株均爲B 羣，其耐藥基因與轉座子Tn4451 部分插入序列高度同源，轉座子Tn4451攜帶有catP 基因。
③氨苄西林：成人劑量爲12g/d，每2～3h 分次快速靜脈滴注。本品對流感桿菌和肺炎球菌所致腦膜炎亦有效。
④頭孢菌素類：第一代頭孢菌素因不易透過血腦屏障，故不宜應用。第叄代頭孢菌素研究應用較多者爲頭孢噻肟和頭孢曲松，療效良好。這類藥物毒性低，抗菌譜廣，對β內酰胺酶穩定，且腦脊液內濃度較高，故對病原診斷尚不明確者可以應用。頭孢噻肟成人劑量爲4～6g/d，兒童劑量爲150mg/(kg·d)，分四次靜脈快速滴注。頭孢曲松成人劑量爲2～4g/d，兒童爲100mg/(kg·d)，1 次/d靜脈滴注。
⑤磺胺藥：在耐磺胺率低於10%的地區仍可應用。成人採用磺胺甲噁唑/甲氧苄啶(複方磺胺甲基異噁唑)片或針劑(含磺胺甲噁唑0.4g，甲氧苄啶0.08g)，3片/次或3 支/次，2 次/d。兒童按磺胺甲噁唑(磺胺甲基異噁唑)50～80mg/(kg·d)計算，分2 次口服、肌內或靜脈注射。亦可採用磺胺嘧啶加甲氧苄啶治療。有肝、腎疾病，對磺胺藥過敏或有毒性反應者均不宜應用。磺胺耐藥的機制是由於Nm染色體上編碼二氫核黃素的基因突變所致。
以上各種抗菌劑的療程均爲5～7 天。
(3)對症治療：頭痛可酌用可待因、阿司匹林，或用高滲葡萄糖注射液靜脈注射。高熱時可用乙醇擦浴；或小劑量安乃近肌內注射。驚厥時可用副醛0.2mL/kg肌內注射，或用10%水合氯醛灌腸，成人5～15ml/次，兒童每次20～30mg/kg。鎮靜劑劑量不宜過大，以免影響病情變化的觀察。
(4)抗內毒素治療：內毒素是本病主要的致病因子，清除或使內毒素失活可能減輕症狀。常用的方法有血液濾過、特異性抗內毒素抗體(J5，HA-1A，BPI，rBPI21 等)，但使用這些治療後，病死率無顯着下降。
2.暴發休克型的治療
(1)抗菌治療：以青黴素治療，劑量20 萬～40 萬U/(kg·d)，用法同前。
(2)抗休克治療
①擴充血容量：可採用生理鹽水、平衡鹽液、葡萄糖注射液、右旋糖酐40或血漿等快速輸入，並根據中心靜脈壓、肺動脈楔嵌壓、休克糾正程度、尿量等調節液體量和速度。一般休克糾正前輸液需要量較大，速度亦較快。待休克糾正後立即減少，以免引起肺水腫。
②糾正酸中毒：應根據血二氧化碳結合力、pH 值等補充鹼性溶液如碳酸氫鈉。
③給氧：充分供氧對休克患者十分重要。可經鼻導管或面罩輸予。必要時應插入氣管導管並以呼吸器輔助呼吸，使動脈氧分壓維持在10.7～16.0kPa(80～120mmHg)。
④選用血管活性藥物：在經過上述處理後，如休克仍未糾正，可應用血管活性藥物。一般首先選用多巴胺，劑量爲2～6μg/(kg·min)，根據治療反應調整速度和濃度。本藥可擴張內臟血管，增強心肌收縮力，但不致引起心律失常等副作用。如休克仍未糾正，且中心靜脈壓反有升高，或肺底出現囉音等淤血體徵時，可考慮應用酚妥拉明(苄胺唑啉)治療。此藥爲α受體阻滯劑，可擴張全身小血管，改善微循環，尤其是體循環張力降低後，肺內血液可大量向體循環轉移，從而解除肺部淤血和微動脈痙攣，防止休克肺的發生。此時中心靜脈壓可有所下降，肺內淤血解除，可以繼續輸液以糾正休克。劑量爲5～10mg/L，靜脈滴注，直至休克糾正。節後膽鹼能阻滯劑，包括山莨菪鹼、阿托品、東莨菪鹼等亦可應用。山莨菪鹼的副作用較阿托品小。劑量爲每次0.3～0.5mg/kg，重症可用至1mg/kg，每15min 靜脈注射1 次。有效時出現面色和指甲變紅，四肢轉暖，血壓回升。此時可延長給藥時間並逐漸停藥。如應用8～10 次後無效，則應改用其他血管活性藥物。
⑤強心藥物：流腦暴發休克型時，心肌炎並非少見。心肌收縮不良是引起休克的一個重要因素，故可適量給予去乙酰毛花苷(deslanoside)等快速洋地黃化製劑。
⑥腎上腺皮質激素：曾有研究顯示大劑量皮質激素的應用認爲對糾正休克有助；但也有相反的報道。氫化可的松劑量爲300～500mg/d，靜脈滴注。休克糾正後應迅速減量及停藥，一般用藥不超過2 天。
⑦抗凝治療：近年來對肝素治療的效果評價不一。目前認爲，除有實驗室DIC 的依據外，且有深部組織出血或血栓形成的表現時，纔開始用肝素治療。劑量爲每次0.5～1mg/kg，加於10%葡萄糖注射液靜脈滴注，並根據情況4～6h 重複1 次，多數用1 次或2 次。在開始應用肝素後，應給予新鮮血漿，以補充消耗的凝血因子。
3.暴發腦膜腦炎型的治療 抗生素的應用如暴發休克型。治療重點應爲減輕腦水腫，防止腦疝和呼吸衰竭。
(1)脫水劑：20%甘露醇1～2g/(kg·次)，靜脈推注或快速滴注，1 次/4～6h，直至呼吸恢復正常，瞳孔兩側大小相等，血壓恢復正常及其他顱內高壓症狀好轉爲止。甘露醇亦可和高滲葡萄糖交替應用，後者爲50%溶液，40～60ml/次。腎上腺皮質激素亦可同時應用，以降低顱內壓。
(2)亞冬眠療法：主要用於高熱及頻繁驚厥以及有明顯腦水腫和腦疝者。用法爲氯丙嗪和異丙嗪各1～2mg/kg 體重，肌內注射或靜脈注射。安靜後放冰袋於枕後、頸部、腋下及腹股溝，使體溫迅速下降至36℃左右。第一次注射後，4～6h 再肌內注射1 次，共3 次或4 次。
(3)呼吸衰竭的處理：如出現呼吸衰竭的先兆，則除給予洛貝林或尼可剎米等中樞神經興奮劑外，應立即作氣管插管。插管後，儘量吸出痰液和分泌物，然後應用呼吸器輔助呼吸，並進行心肺監護。
15 併發症
1.併發症 包括繼發感染，在敗血症期播散至其他臟器而造成的化膿性病變，腦膜炎本身對腦及其周圍組織造成的損害，以及變態反應性疾病。
(1)繼發感染：以肺炎最爲常見，尤多見於老年和嬰幼兒。其他有褥瘡、角膜潰瘍，因小便瀦留而引起的尿路感染等。
(2)化膿性遷徙性病變：有化膿性關節炎(常爲單關節性)、全眼炎、中耳炎、肺炎、膿胸、心包炎、心內膜炎、心肌炎、睾丸炎、附睾炎等。
(3)腦及周圍組織因炎症或粘連而引起的損害：有動眼肌麻痹、視神經炎、聽神經及面神經損害、肢體運動障礙、失語、大腦功能不全、癲癇、腦膿腫等。在慢性患者，尤其是嬰幼兒，因腦室間孔或蛛網膜下腔粘連以及腦膜炎引起橋靜脈發生栓塞性靜脈炎，可分別發生腦積水或硬膜下積液，可借CT 或MRI 等檢查以證實。
(4)變態反應疾病：在病程後期可出現血管炎、關節炎及心包炎等。關節炎分爲早期與後期。早期(2～3 天)變態反應性關節炎常見，爲多關節性，關節有急性炎症，但關節腔滲液則較少或缺如，常隨治療而迅速好轉。後期(4～10 天)常表現爲亞急性單關節炎，且有關節腔滲液，伴再起發熱、胸膜心包炎。滲液爲血清血液樣。治療包括抽液及抗炎症藥物。
16 預後及預防
預後：過去病死率在70%左右。在使用抗菌藥物治療以來，病死率降低至5%～15%，甚至低於5%。以下因素與預後有關：①暴發型的病程兇險，預後較差。②2 歲以下嬰幼兒及高齡患者預後較差。③在流行高峯時發病的預後較差，末期較佳。④有反覆驚厥、持續昏迷者預後較差。⑤治療較晚或治療不徹底者預後不良，且易有併發症及後遺症發生。因腦膜炎球菌感染而病死者，大多數屬暴發型。自應用血管活性藥物如山莨菪鹼等治療，病死率有所下降。近年來對本病休克發病原理、DIC 等認識加深，在治療上採取抗菌藥物、補充血容量，血管活性藥物、強心劑以及重症監護等綜合措施搶救，病死率進一步有所下降。應用抗菌藥物治療後，後遺症已較過去大爲減少。失明、失聽、智能減退，腦積水等都已少見，且多數發生於嬰幼兒或高齡者而治療不夠及時。
預防：流行期間做好宣傳工作，開展衛生運動，搞好室內衛生，注意個人及環境衛生，兒童避免到擁擠的公共場所。提倡少開會、少走親訪友。
1.早期發現和隔離患者 做好本病的預測和預報工作，以防止疫情傳播和擴大。對患者應進行呼吸道隔離。在某一局部地區有暴發流行時，可對該區及其周圍地區人羣作緊急菌苗預防注射。
2.流腦菌苗免疫注射 A 羣多糖菌苗接種後保護率達90%左右，副作用極小，注射後2 星期左右大多數受種者的體內即可測出殺菌抗體，且持續2 年以上。劑量爲30μg。最佳免疫方案是在預測流行到來之前，對易感人羣進行一次普種，要求覆蓋率達85%～90%以上，以後對6 個月～2 歲的嬰幼兒每年基礎免疫1 針，共2 針，間隔1 年，可以降低低年齡組的發病率，提高人羣的免疫反應性，起到延長流行間歇期的作用。國外已研製成C 羣單價、A+C 羣和A+C+Y+W135 羣(CPS)的多糖菌苗。A 羣與C 羣菌苗對4 歲以上兒童具有90%左右的免疫效果，免疫保護作用的時間約3 年。但是它對幼兒免疫效果較差，保護時間較短。可能由於該菌苗在該年齡組只能引起特異。IgM 抗體反應而不能引起特異IgG 抗體反應。至今國內外尚未獲得滿意的B 羣Nm 疫苗，以外膜蛋白(0MP)爲基礎的B 羣Nm 疫苗在古巴、智利、挪威和巴西等國進行了現場觀察。所試的B 羣OMP 疫苗對5～21歲人羣有70%左右的免疫保護效果，對1～4 歲兒童無明顯的保護效果，對2 歲以下的兒童無預防作用。我國也篩選獲得了一種B 羣Nm 外膜蛋白複合物(OMPC)。現在已經將它與國產的A 羣腦膜炎球菌多糖疫苗偶聯到一起，構建了一種ACPS-BOMPC 的偶聯物，初步試驗證明瞭此偶聯物既增強了A 羣腦膜炎球菌多糖的免疫原性，還具有B 羣NmOMPC 的免疫原性，而且它的安全性和穩定性也比較好。
3.藥物預防 由於至今國內外尚未獲得滿意的B 羣Nm 菌苗，A 羣菌苗對其又無預防作用，當監測發現由B 羣Nm 引起的病例增多時，可以對患者的密切接觸者進行藥物預防。由於首發病例發病後4 天內密切接觸者即可發病，故必須及早進行藥物預防。可應用利福平或米諾環素。利福平成人劑量爲600mg，兒童爲10mg/kg 體重，2 次/d，共服2 天。米諾環素亦有效，但有眩暈等副作用。對磺胺藥敏感的地區，仍可用磺胺嘧啶預防，成人4～6g/d，兒童100～200mg/(kg?d)，分2 次口服，共服3 天。在流行期間，不論是否接受藥物預防，均應對密切接觸者作醫學觀察，早期發現病例，積極治療。
17 流行病學
本病遍見世界各國，呈流行性或散發性發作，尤以赤道以北的中部非洲國家爲甚，呈地方性流行，稱“腦膜炎地帶”。在我國，1896 年首次在武昌報道有檢驗證實的病例，以後在許多省市均有大小流行。新中國成立後，發病率開始下降，本病有週期性流行特點，每隔10 年左右可有一次較大流行。我國在1957、1967 和1977 年均有較大流行發生。從1985 年爲兒童普遍接種A 羣腦膜炎球菌多糖疫苗以後，發病率已明顯降低。如今全國的發病率已降到0.25/10 萬以下。不過，近5 年來疫情下降的幅度逐漸減小，與過去同期比較，到2001 年4 月下降的幅度只有6.5%。由此看來疫情可能降到谷底了。但應引起注意的是，出現疫情上升的地區逐漸增多，到2001 年4 月底已有11 個省的疫情較2000 年同期上升，而且出現流腦局部暴發的地方也較以前增多，其中多數暴發點以15 歲以上的病例居多。
1.傳染源 人是惟一的傳染源。病菌存在於患者或帶菌者的鼻咽分泌物中，借飛沫傳播。直接由現症患者傳染者較少見。據調查，家庭中一人發病時，多數其他家庭成員均攜帶同一羣型的腦膜炎球菌，但在流行期間一家有2 人或以上發病者僅佔2%～4%。因此，大多數患者均由帶菌者作爲傳染源而受染。帶菌者的帶菌期限或爲短期數星期間歇帶菌，或爲慢性長期帶菌，可長達數月至數年。一般在流行期間人羣中鼻咽部帶菌率常顯着增高，有高達50%或以上者。而在非流行期間則人羣帶菌率較低。過去認爲人羣帶菌率超過20%時，則提示有發生流行的可能。但根據近年來調查，即使在非流行期間，人羣帶菌率亦相當高。此外，各菌羣的致病性亦有明顯差異。例如某調查指出：B，C，Y 羣帶菌者中，每600，3800，13000 人中各有1 例發病。我國大量調查表明，帶菌者以B 和C 羣佔大多數，而引起流行者主要爲A 羣。因此，人羣帶菌率的高低和流行之間並不呈平行關係。而A 羣的帶菌率升高則常預示有流腦流行的可能。20 世紀90 年代初10個省檢查了9217 人，其中78 人(0.85%)攜帶A 羣Nm。2001 年江蘇、四川、湖北3 個省檢查了2140 人；僅檢出7 人(0.33%)攜帶A 羣Nm。由此可見，健康人羣中A 羣Nm 的帶菌率不高，而且還比過去有所降低。A 羣Nm 帶菌率低，流腦傳染源較少；羣體免疫水平較高，人羣不容易被Nm 感染。因此，我國流腦發病率比較低。腦膜炎球菌的血清羣雖多，但90%以上的病例均由A，B，C 叄羣引起。以往大流行均由A 羣引起，B 羣和C 羣僅引起散發和小流行。近20 餘年來，在美國和歐洲一些國家，引起流行者主要爲B 羣和C 羣，Y 羣和W135 羣引起的病例亦有所增多。但在世界其他各地如非洲等則仍以A 羣爲主。我國各地引起發病和流行者仍以A 羣爲主，如中國醫學科學院收集1969～1977 年全國各地從患者血液和腦脊液所分離的778 株，A 羣佔97.30%，B 羣佔1.93%，C 羣佔0.39%。20 世紀80 年代我國七省市協作組監測結果，全國流行菌羣仍爲A 羣，佔患者菌株的95%。我國從1975～1982 年所收集的患者Nm 菌株中，A 羣佔96.9%，B 羣佔2.3%；1984～1989 年是A 羣佔89.8%，B 羣佔10.2%；1990 年以後，A 羣佔61.7%，B 羣佔38.3%。在A 羣Nm 中是4 型，P1-9 與P1，P7，P10 亞型，脂寡糖(LOS)免疫型L10和L11 型多見。在B 羣菌株中以15，2a 和14 型，P1-1 與P1-2 型，LOS 的L3-7-9。複合免疫型爲主要的菌型。
2.傳播途徑 病原菌借咳嗽、噴嚏、說話等由飛沫直接從空氣中傳播。因病原菌在體外的生活力極弱，故間接傳播機會很少。密切接觸，如同睡、懷抱、餵乳、接吻等對2 歲以下嬰幼兒傳播本病有重要意義。新兵服役集中時，亦易因密切接觸而使該人羣的帶菌率和發病率升高。無論散發或流行，發病率隨冬季的來臨而增加。從11 月開始上升，至2～4 月達高峯，5 月起下降。在流行年，流行前期逐月發病率遞增的幅度較非流行年明顯爲大，對預測流腦是否發生流行，有一定意義。較多的室內生活、空氣不流通、居住擁擠、人口流動、上呼吸道病毒性感染等均爲造成流行的有利條件。
3.人羣易感性 本病在新生兒少見。發病年齡從2～3 個月開始，以6 個月至2 歲的嬰幼兒發病率最高，以後則逐漸下降。現已公認，體液免疫是抵抗病菌發生全身性感染的主要因素。細胞免疫、鼻咽部局部抵抗力以及補體等亦起一定作用。新生兒出生時自母體接受抗體。在血液中大多可測到可預防全身性感染的殺菌抗體。該殺菌抗體在6～24 個月時降至最低點，以後又逐漸升高，至20 歲左右達到成人水平。這種免疫力的增強是由於人在一生不斷間歇帶菌和發生隱性感染，帶菌後90%以上在2 周內出現同羣抗體升高，包括特異性免疫抗體IgG，IgM 及IgA，此係對同羣病原菌莢膜多糖抗原決定簇的反應。除對同羣病菌有殺菌抗體外，對異羣腦膜炎球菌亦可產生殺菌抗體，這是由於各菌羣細菌的外膜存在共同的蛋白質抗原。人體可攜帶致病性很弱的奈瑟菌，包括腦膜炎球菌未定羣和乳糖發酵奈瑟菌等而獲得主動免疫。據調查，兒童期鼻咽部帶乳糖發酵奈瑟菌的百分率較高，隨年齡增長，免疫力亦逐漸增強，攜帶該菌的帶菌率亦逐漸下降。B 羣腦膜炎球菌感染則在新生兒較爲多見。這是由於B 羣的莢膜多糖爲Ⅳ-乙酰神經氨酸僅α-(2→8)連接的涎酸多聚體，其結構和人體內若干個糖蛋白的寡糖相同，故人體可對該莢膜多糖產生免疫耐受，IgM 產生後不再轉爲產生IgG。由於IgM 不能通過胎盤，故嬰兒出生時缺乏對B 羣腦膜炎球菌的抗體。各地區由於各年齡組的免疫力不同，而有發病率的差異。大城市發病分散，以2 歲以下發病率最高；中小城市則以2～4 歲或5～9 歲年齡組爲最高；而偏僻山區則一旦傳染源介入，常引起點狀暴發流行，15 歲以上發病者可佔總發病率的一半以上。且一戶2 人或以上發病者亦不少。新兵營、新建廠礦、水利工地等亦較易發生流行，其中來自農村的新成員亦較久居城市者爲高。此外，在發生大流行時，發病年齡亦有所上升。男女發病率大致相等。一般地區非流行年發病率在3～10/10 萬或以下；小流行年爲30～50/10 萬；大流行年爲100～500/10 萬或更高。平均每10 年有一次流行高峯，這是因爲相隔一定時間後人羣免疫力下降，新的易感者逐漸累積增加之故。此外，引入新的有毒力的克隆型，由於多數人對其表面抗原缺乏免疫力，亦是產生流行的原因之一。近年來，由於A 羣腦膜炎菌苗的廣泛應用，已有效地控制了20 世紀80 年代的流腦流行。