2 註解
風溼病（rheumatism）是一種與A組β溶血性鏈球菌感染有關的的變態反應性疾病。病變主要累及全身結締組織，呈急性或慢性結締組織炎症，膠原纖維發生纖維素樣變性。本病爲結締組織病（connective tissue disease）即膠原病的一種。心臟、關節和血管最常被累及，以心臟病變最爲嚴重。急性期稱爲風溼熱（rheumatic fever），臨牀上，除有心臟和關節症狀外，常伴有發熱、毒血癥、皮疹、皮下結節、舞蹈症等症狀和體徵；血液檢查，抗鏈球菌溶血素O抗體滴度增高，血沉加快等。
本病可發生於任何年齡，但多始發於5～14歲兒童，發病高峯爲6～9歲。常反覆發作，急性期過後，可造成輕重不等的心瓣膜器質性病變。
3 風溼病的病因和發病機制
風溼病的病因和發病機制尚未完全明瞭，但其發生與A組β溶血性鏈球菌的感染有關。本病多發生於寒冷地區，與鏈球菌感染盛行地區一致。冬、春季氣候寒冷而潮溼，易發生急性扁桃體炎、咽峽炎，從而導致風溼病。抗生素的廣泛應用不但能預防和治療咽峽炎、扁桃體炎，而且明顯地減少風溼病的發生和復發。
近來研究證明：A組溶血性鏈球菌胞壁的成分中，M-蛋白和C-多糖具有特異的抗原性。此外，A組溶血性鏈球菌能產生一些酶，亦具有抗原性，並能破壞相應的底物，如鏈球菌溶血素O（能分解血紅蛋白）、鏈激酶能激活血中纖維蛋白溶酶原，使之變爲纖維蛋白溶酶（分解纖維蛋白）、鏈球菌透明質酸酶（分解透明質酸）、鏈道酶（能分解DNA）及鏈球菌煙酰胺腺嘌呤二核苷酸酶。此外，還能產生鏈球菌溶血素S（SLS，爲脂蛋白，抗原性微弱）。在鏈球菌感染時，初次接觸抗原後約7～10天，即有抗體形成。在急性風溼性關節炎時，在咽峽炎初次發作後10～15天，患者血清抗鏈球菌抗體滴度明顯升高。至今，臨牀上仍以檢測抗鏈球菌溶血素O作爲診斷指標（滴度1：500單位以上爲陽性）。
發病機制有以下學說：
①鏈球菌感染學說：認爲本病是鏈球菌直接感染所致，但從病竈中均未能檢測或分離出鏈球菌。
②鏈球菌毒素學說：認爲病變是由鏈球菌毒素（如SLS、SLO、鏈球菌蛋白酶、C-多糖等）所引起。
③變態反應學說：認爲病變是由於機體對鏈球菌抗原產生超敏反應（主要爲Ⅲ型變態反應常伴有血內補體減少，兩者均不見於風溼熱。而且，幾乎不能解釋Aschoff小體的發生。
④自身免疫學說：目前支持者最多。大多數風溼熱患者可證明有對心內膜（或心肌原纖維）、平滑肌（如血管壁）、心內膜等起反應的自身抗體。再者，已證明鏈球菌與組織成分之間存在交叉反應，即M-蛋白與心肌抗原之間（將M-蛋白注射於動物體內，產生的抗體可與心肌內膜起反應）鏈球菌多糖與心肌糖蛋白之間，以及鏈球菌透明質酸與軟骨的蛋白多糖複合物之間的交叉反應。在活動性風溼性全心炎患者，免疫熒光檢查證明，心肌內有瀰漫的免疫球蛋白沉積；心瓣膜（主要在閉鎖緣）有IgG沉積，然而是否有自身抗體性質尚無定論。總之，體液因素（Ⅲ型超敏反應、自身免疫）、細胞介導免疫及毒素作用都可能參與發病環節。
4 風溼病的基本病變
風溼熱時，病變可累及全身結締組織，特別是心臟各層均可被累及；小動脈亦往往被侵犯。病變發展過程大致可分爲三期：
4.1 變質滲出期
開始是結締組織纖維發生粘液樣變性，可見膠原纖維腫脹（原纖維間水腫，intermicrofibrillary edema），結締組織基質內蛋白多糖（主要爲氨基葡聚糖）增多。HE染色呈嗜鹼性，甲苯胺藍染色呈異染性，即呈紅色。繼而腫脹的膠原纖維斷裂、崩解成無結構的顆粒狀物，與基質中的氨基葡聚糖混合在一起，加上免疫球蛋白、有時還有纖維蛋白沉積，致使病竈的染色性狀頗似纖維蛋白，因此稱爲纖維素樣變性（纖維素樣壞死）。此外，病竈中還有少量漿液和炎症細胞（淋巴細胞、個別中性粒細胞和單核細胞）浸潤。此期持續約1個月。
4.2 增生期
亦稱爲肉芽腫期（granulomatous phase ），其特點是形成具有疾病特徵性的風溼性肉芽腫，即Aschoff小體（Aschoff body），對本病具有診斷意義。
Aschoff 小體體積頗小，一般顯微鏡下才能看見（圖1），多發生於心肌間質、心內膜下和皮下結締組織；心外膜、關節和血管等處少見。在心肌間質內者多位於小血管旁，略帶圓形或梭形，其中心部爲纖維素樣壞死竈，周圍有各種細胞成分：
①Anitschkow細胞：胞漿豐富，嗜鹼性，核大，呈卵圓形、空泡狀。染色質集中於核的中央，核的橫切面狀似梟眼；縱切面上，染色質狀如毛蟲。
②Aschoff巨細胞（Aschoff giant cell）：含有1～4個泡狀的核，與Anitschkow細胞相似，胞漿嗜鹼性。以上兩種細胞的來源尚有爭論，但現代標記技術證明其爲巨噬細胞源性。
③小體內還有少量淋巴細胞（主要爲T細胞）和個別中性粒細胞。此期經過約2～3個月。
圖1 Aschoff小體
主由Anitschkow細胞、Aschoff巨細胞和淋巴細胞等組成，中心部常有纖維素樣壞死物
4.3 瘢痕期（癒合期）
細胞成分減少，出現纖維母細胞，產生膠原纖維，並變爲纖維細胞。整個小體變爲梭形小瘢痕。此期經過約2～3個月。
本病病變的自然經過爲4～6個月，但常反覆發作，因此，新舊病變常同時並存。
5 各器官的病變
5.1 風溼性心臟病
風溼病時病變常累及心臟各層，故稱爲風溼性全心炎（rheumatic pancarditis）。
1．風溼性心內膜炎
風溼性心內膜炎（rheumatic endocarditis）常侵犯心瓣膜，其中二尖瓣最常被累及，其次爲二尖瓣和主動脈瓣同時受累。三尖瓣和肺動脈瓣一般不被累及。腱索和左心房壁內膜有時也可被侵犯。
病變早期表現爲漿液性心內膜炎，瓣膜腫脹、透亮，但屍檢時這種早期變化幾乎看不到。鏡下，瓣膜因漿液性滲出物而變得疏鬆，伴有巨噬細胞的遊入，膠原纖維發生纖維素樣壞死。其後，壞死竈周圍出現Anitschkow細胞，嚴重病例可有Aschoff小體形成（圖2）。幾周後，在瓣膜閉鎖緣上有單行排列的，直徑爲1～2mm的疣狀贅生物（verrucous vegetation）。此種心內膜炎又稱爲疣狀心內膜炎（verrucous endocarditis）。這些疣贅物呈灰白色半透明，附着牢固，一般不易脫落（圖8-21）。鏡下，疣贅物爲由血小板和纖維素構成的白色血栓。疣贅物主要發生於二尖瓣的心房面和主動脈瓣心室面，其原因：由於瓣膜炎症波及內皮細胞使之受損傷，同時由於心瓣膜不停地關閉和啓開，閉鎖緣處內膜經常受到摩擦和血流衝擊，使受損內皮細胞脫落，內皮下膠原裸露，因而導致血栓形成。有時，左心房壁亦有血栓形成。
圖2 風溼性心內膜炎
心內膜切片上見增生的細胞呈柵狀排列並有Aschoff小體形成
圖8-21 風溼性疣狀心內膜炎
病變後期，心內膜下病竈發生纖維化，疣贅物亦發生機化。由於風溼病常反覆發作，瘢痕形成越來越多。心壁內膜可增厚、粗糙和皺縮，尤以左心房後壁更爲顯著，稱爲McCallum斑（McCallum’s patch）。
心瓣膜由於病變反覆發作和機化，大量結締組織增生，致使瓣膜增厚、捲曲、縮短以及鈣化，瓣葉之間可發生粘連和纖維性愈着，腱索增粗和縮短，終致形成慢性心瓣膜病（圖3）。
圖3 風溼性二尖瓣瓣膜病
瓣膜增厚、變形，瓣葉粘連，腱索增粗、縮短。左心房顯著擴張
風溼性心肌炎（rheumatic myocarditis）主要累及心肌間質結締組織。心肌小動脈近旁的結締組織發生纖維素樣壞死，繼而形成Aschoff小體（圖4）。小體呈瀰漫性或侷限性分佈，大小不一，多呈梭形，最常見於左心室後壁、室間隔、左心房及左心耳等處。後期，小體發生纖維化，形成梭形小瘢痕。
心肌間質中血管旁可見羣集的Anitschkow細胞（Aschoff小體），小體已有部分纖維化。右下角爲Anitschkow細胞的高倍放大照片，其核狀似梟眼
有時在兒童，滲出性病變特別明顯，心肌間質發生明顯水腫及瀰漫性炎性細胞浸潤。嚴重者常引起心功能不全。
風溼性心肌炎常可影響心肌收縮力，臨牀上表現爲心搏加快，第一心間低鈍，嚴重者可導致心功能不全。心電圖常見P－R間期延長，可能是由於病變波及房室結或迷走神經興奮所致。
風溼病時，心包幾乎總被累及，但臨牀上，僅15％的風溼性心包炎（rheumatic pericarditis）病例被確診。病變主要累及心包髒層，呈漿液性或漿液纖維素性炎症，心外膜結締組織可發生纖維素樣變性。心包腔內可有大量漿液滲出（心包積液）。叩診心界向左、右擴大，聽診時心音遙遠，X線檢查，心臟呈梨形。當有大量纖維蛋白滲出時，心外膜表面的纖維素因心臟的不停搏動而成絨毛狀，稱爲絨毛心（cor villosum）（圖5）。恢復期，漿液逐漸被吸收，纖維素亦大部被溶解吸收，少部分發生機化，致使心包的髒、壁兩層發生部分粘連，極少數病例可完全愈着，形成縮窄性心包炎（consrictive pericarditis）。
5.2 風溼性關節炎
約75％風溼熱患者早期出現風溼性關節炎（rheumatic arthritis）。常累及大關節，最常見於膝和踝關節，其次是肩、腕、肘等關節。各關節常先後受累，反覆發作，局部出現紅、腫、熱、痛和功能障礙。鏡下，病變主要爲漿液性炎，並有少量淋巴細胞和纖維素滲出，有時在關節周圍結締組織內可有少數Aschoff小體形成。愈復時，漿液性滲出物被完全吸收，一般不留後遺症。
5.3 風溼性動脈炎
風溼性動脈炎（rheumatic arteritis）可發生於冠狀動脈、腎動脈、腸繫膜動脈、腦動脈、主動脈和肺動脈等。急性期，血管壁發生粘液樣變性和纖維素樣壞死，伴有炎症細胞浸潤，可有Aschoff小體形成，並可繼發血栓形成。後期，血管壁因瘢痕形成而呈不規則增厚，管腔狹窄。
5.4 皮膚病變
滲出性病變：軀幹和四肢皮膚出現環形紅斑（erythema annulare），爲環形或半環形淡紅色斑，1～2日可消退，發生於風溼熱的急性期，對急性風溼病有診斷意義。鏡下，紅斑處真皮淺層血管充血，血管周圍水腫及炎性細胞浸潤。
增生性病變：皮下結節（subcutaneous nodules）多見於肘、腕、膝、踝關節附近伸側麪皮下，直徑0.5～2cm，圓形或橢圓形，質地較硬，活動，壓之不痛。鏡下，結節中心爲大片纖維素樣壞死物質，其周圍可見增生的纖維母細胞和Anitschkow細胞呈柵狀排列，伴有炎性細胞（主要爲淋巴細胞）浸潤。數週後，結節逐漸纖維化而變爲瘢痕組織。風溼熱時，皮下結節並不經常出現，但有診斷意義。
5.5 中樞神經系統病變
多見於5～12歲兒童，女孩多於男孩。主要病變爲風溼性動脈炎，可有神細胞變性、膠質細胞增生及膠質結節形成。病變主要累及大腦皮質、基底節、丘腦及小腦皮層。當錐體外系統受累較重時，患兒出現肢體的不自主運動，稱爲小舞蹈症（chorea minor）。