3 概述
青黴素是由青黴、麴黴等屬真菌產生的一種抗生素。青黴素是人類發現的第一種能夠治療人類疾病的抗生素。1929年英國細菌學家弗萊明首先從點青黴中獲得青黴素。因其化學結構中側鏈的不同而有許多種。青黴素可人工合成，用化學方法改造其部分結構，能製取一些新型衍生物。目前用人工合成的青黴素約有30種投入臨牀應用。用人工方法製造的青黴素具有毒性低、療效高等優點。如青毒素G僅對革蘭氏陽性細菌有效、對酸不穩定，而氨苄青黴素對酸穩定，抗菌譜廣。
青黴素的發現是20世紀醫學上的重大成就，爲人類健康作出了重要貢獻，同時也推動了整個發酵工業的發展。青黴素對革蘭氏陽性細菌如鏈球菌、葡萄球菌、梭菌、芽孢桿菌等具有活性；而對革蘭氏陰性如大腸桿菌、弧菌、分枝桿菌等無活性或活性低。青黴素對人和大多數動物無害，經肌肉或皮下注射後能迅速擴散到血液中去並幾乎到達所有組織。在臨牀上青黴素用於治療肺炎、膿腫、細菌性腦膜炎、梅毒、牙齒及口腔感染、骨髓炎以及其他對青黴素敏感的細菌引起的各種創傷感染。但青黴素能引起某些受藥者過敏反應，嚴重時可引起休克、甚至死亡，故應用前必須做皮膚試驗。本品最易發生過敏性休克。大劑量可致青黴素腦病。
20世紀40年代初期，青黴素作爲世界上第一種抗生素問世，爲臨牀提供了高效低毒的抗感染藥物。近年來，青黴素耐藥菌株日益增多，同時新的抗菌藥物也不斷被發現，使其的臨牀應用受到一定程度的影響。但由於青黴素G具有殺菌活性強、全身分佈好、毒性低的特點，對敏感菌的感染仍有較好療效。青黴素仍爲主要治療藥物。對於二、三期梅毒或一期較重病例特別是有早期中樞神經系統症狀的病例都應該用青黴素大劑量治療，每天500萬～2000萬U，靜脈滴注，治療3～4周纔有穩定的療效。淋球菌原對青黴素敏感，但近年來耐藥菌明顯增多，有的高度耐藥，因此需根據敏感試驗結果決定是否選用青黴素，治療量也應根據敏感程度來確定。
8 青黴素的發現
青黴素的發現者是英國細菌學家弗萊明。1928年的一天，弗萊明在他的一間簡陋的實驗室裏研究導致人體發熱的葡萄球菌。由於蓋子沒有蓋好，他發覺培養細菌用的瓊脂上附了一層青黴菌。這是從樓上的一位研究青黴菌的學者的窗口飄落進來的。使弗萊明感到驚訝的是，在青黴菌的近旁，葡萄球菌忽然不見了。這個偶然的發現深深吸引了他，他設法培養這種黴菌進行多次試驗，證明青黴素可以在幾小時內將葡萄球菌全部殺死。弗萊明據此發明了葡萄球菌的剋星·青黴素。
1929年，弗萊明發表了學術論文，報告了他的發現，但當時未引起重視，而且青黴素的提純問題也還沒有解決。
1935年，英國牛津大學生物化學家錢恩和物理學家弗羅裏對弗萊明的發現大感興趣。錢恩負責青黴菌的培養和青黴素的分離、提純和強化，使其抗菌力提高了幾千倍，弗羅裏負責對動物觀察試驗。至此，青黴素的功效得到了證明。
由於青黴素的發現和大量生產，拯救了千百萬肺炎、腦膜炎、膿腫、敗血症患者的生命，及時搶救了許多的傷病員
。青黴素的出現，當時曾轟動世界。爲了表彰這一造福人類的貢獻，弗萊明、錢恩、弗羅裏於 1945年共同獲得諾貝爾醫學和生理學獎。
9 藥理作用
青黴素通過干擾細菌細胞壁的合成，對繁殖期細菌起殺菌作用。青黴素鈉、鉀不耐酸，口服吸收差，不宜用於口服。對溶血性鏈球菌等鏈球菌屬、肺炎鏈球菌和不產青黴素酶的葡萄球菌具有良好抗菌作用。對腸球菌有中等度抗菌作用。淋病奈瑟菌、腦膜炎奈瑟菌、白喉棒狀桿菌、炭疽芽孢桿菌、牛型放線菌、念珠狀鏈桿菌、李斯特菌、鉤端螺旋體和梅毒螺旋體對本品敏感。本品對流感嗜血桿菌和百日咳鮑特菌亦具一定抗菌活性，其他革蘭陰性需氧或兼性厭氧菌對本品敏感性差。本品對梭狀芽孢桿菌屬、消化鏈球菌厭氧菌以及產黑色素擬桿菌等具良好抗菌作用，對脆弱擬桿菌的抗菌作用差。[1]
革蘭陽性球菌中化膿性鏈球菌、肺炎鏈球菌、敏感金黃色葡萄球菌高度敏感，草綠色鏈球菌中度敏感，糞鏈球菌低度-中度敏感。革蘭陰性球菌中腦膜炎雙球菌高度敏感，淋球菌中度敏感，部分耐藥。革蘭陽性桿菌中破傷風桿菌、白喉桿菌、炭疽桿菌、產氣莢膜桿菌高度或中度敏感，革蘭陰性桿菌中腸道陰性桿菌耐藥，流感桿菌部分菌株中度或低度敏感，產酶流感桿菌耐藥。對梅毒螺旋體、迴歸熱螺旋體、鉤端螺旋體、放線菌等均有效。青黴素的抗菌作用機制爲影響細菌細胞壁的合成。經典的Park學說認爲青黴素與細菌細胞壁黏肽合成過程中所必需的轉肽酶結合，使黏肽不能合成，導致細菌死亡。在Park學說的基礎上，近代研究有了很大的進展，主要有以下幾點：
1.證明Park學說基本正確，但尚不完善，青黴素類的作用機制比已知的要複雜得多。
2.證明交叉連接系統有兩個酶系，轉肽酶與羧肽酶。後者能水解終末D-丙氨酸，但與交叉連接無關。兩個酶對青黴素都敏感，都能降解青黴素，使青黴素滅活。
3.青黴素類的殺菌作用主要是與細胞膜上的靶位蛋白即青黴素結合蛋白PBPs相結合，使細菌不能維持正常形態和正常分裂繁殖，最後溶菌死亡。
10 藥代動力學
青黴素不耐酸，不宜口服。肌內注射後，0.5小時達血藥峯濃度（Cmax），可廣泛分佈於組織、體液中，易透入有炎症的組織，胸、腹腔和關節腔液中濃度約爲血清濃度的50%。本品可通過胎盤，但難以透過血．腦脊液屏障，乳汁中可含有少量青黴素，不易透入眼、骨組織、無血供區域和膿腔中。血漿蛋白結合率爲45%～65%，血消除半衰期（t1/2β）約爲30分鐘，腎功能減退者可延長至2.5～10小時，老年人和新生兒也可延長。本品約19%在肝內代謝，主要通過腎小管分泌排泄，腎功能正常情況下，約75%的給藥量於6小時內自腎臟排出，亦有少量經膽道排泄。血液透析可清除本品，而腹膜透析則不能。[1]
11 適應證
青黴素用於敏感菌或敏感病原體所致的感染。溶血性鏈球菌引起的咽炎、扁桃體炎、猩紅熱、心內膜炎、丹毒、蜂窩織炎和產褥熱等。肺炎球菌引起的肺炎、中耳炎、腦膜炎和菌血症等。梭狀芽孢桿菌引起的破傷風和氣性壞疽等。[1]
1.對由A組β-溶血性鏈球菌引起的咽炎、猩紅熱、蜂窩織炎、化膿性關節炎、肺炎、產褥熱及敗血症，青黴素G有較好療效，爲首選藥物。以上重症感染，靜脈滴注給藥每天4次，每次120萬～160萬U。咽炎的治療至少應給藥10天，以確保致病菌自咽部消除，以免以後發生風溼熱。化膿性鏈球菌引起的急性化膿性腦膜炎（腦膜炎）與心內膜炎應採用大劑量青黴素G（每天1000萬～2000萬U）靜脈給藥。
2.其他鏈球菌引起的感染：包括B組β-溶血性鏈球菌、草綠色鏈球菌和糞鏈球菌引起的呼吸道感染、急性化膿性腦膜炎（腦膜炎）、心內膜炎和敗血症等感染。肺炎鏈球菌對青黴素G高度敏感，可首選青黴素G治療。
3.腦膜炎雙球菌或其他敏感菌引起的腦膜炎：青黴素G不易透過正常血-腦脊液屏障，進入腦脊液的量不多，但在腦膜受炎症損害時通透性增加，因而大劑量治療有效。成人起始劑量每天1000萬～2000萬U，分4次靜脈滴注。
4.淋球菌引起的淋病：淋球菌原對青黴素G敏感，但近年來耐藥菌明顯增多，有的高度耐藥，因此需根據敏感試驗結果決定是否選用青黴素G，治療量也應根據敏感程度來確定。
5.梅毒螺旋體引起的梅毒：青黴素G仍爲主要治療藥物。對於二、三期梅毒或一期較重病例特別是有早期中樞神經系統症狀的病例都應該用大劑量青黴素G治療，每天500萬～2000萬U，靜脈滴注，治療3～4周纔有穩定的療效。
6.革蘭陽性桿菌引起的感染：破傷風桿菌、白喉桿菌、炭疽桿菌引起的感染應該用青黴素G同時加用抗毒素治療。青黴素在皮膚科主要用於以下疾病：（1）梅毒。（2）淋病。（3）其他如猩紅熱、蜂窩織炎、丹毒、類丹毒、膿皮病等。
13 不良反應
青黴素的常見過敏反應，包括嚴重的過敏性休克和血清病型反應、白細胞減少、藥疹、接觸性皮炎和哮喘發作等。低劑量用藥毒性反應少見。肌內注射部位可發生周圍神經炎。鞘內注射超過2萬單位或靜脈大劑量滴注可引起抽搐、肌肉陣攣和昏睡等，也可致短暫的精神失常，停藥或降低劑量可恢復。長期用藥引起二重感染，可出現耐青黴素金黃色葡萄球菌、革蘭陰性桿菌或念珠菌感染。[1]
1.過敏反應爲青黴素類的主要不良反應，包括過敏性休克、血清病、皮疹、接觸性皮炎等，反應程度有很大差別，從輕度皮疹到過敏休克、死亡。過敏反應發生率爲1%～10%，大多爲皮疹，過敏休克發生率爲0.004%～0.04%。值得注意的是儘管青黴素皮膚試驗陰性，仍然會有程度不等的過敏反應，甚至有死亡的病例出現。青黴素過敏休克的防治：①注意詢問過敏史；②必須做皮膚過敏試驗，用500U/ml皮試液皮內注射0.05ml，20min後觀察反應。皮試液需新鮮配製，冰箱中保存不能超過一星期；③注射青黴素後必須觀察30min；④應在有搶救過敏性休克的條件下才能注射青黴素類抗生素。（2）青黴素過敏性休克的搶救原則和方法如下：①分秒必爭，就地搶救，立即使患者頭低位躺下；②立即在上臂皮下注射0.1%腎上腺素0.5ml；③迅速準備好靜脈輸液；④如皮下注射腎上腺素尚未見效應，重複皮下注射一次或輸液內加腎上腺素；⑤靜脈注射氫化可的松25～100mg；⑥有呼吸困難或呼吸窘迫現象時可緩慢注射氨茶鹼0.25～0.5g，同時人工呼吸；⑦出現血管性水腫、蕁麻疹，應給抗組胺藥物，肌內或靜脈注射給藥；⑧保溫，注意維持呼吸與循環功能。
2.中樞神經系統反應：大劑量青黴素（每天2500萬U）治療，可能在治療後3天或稍晚出現抽搐、昏迷等神經系統毒性反應，鞘內注射青黴素也可引起以上反應。大劑量青黴素注射偶可發生精神異常反應。
3.血液異常反應：青黴素類均可引起中性粒細胞減少，原因不明。血小板減少也有發生但較少。青黴素類可引起溶血性貧血，是由於IgM抗體抗青黴素-紅細胞複合物所引起的免疫反應。少數患者可發生庫姆（Coombs）試驗陽性反應。
4.肝、腎功能異常反應：青黴素治療中可發生一過性肝酶升高，也有引起出血性膀胱炎的報道。
6.吉赫反應：青黴素治療梅毒時可能發生吉赫反應。這是因爲大量梅毒螺旋體被殺死後釋放的內毒素所致。用藥前口服潑尼松可防止發生吉赫反應。
14 注意事項
（1）首先詳細詢問過敏史，有過敏史者一般不宜做皮試。
（2）用藥前要按規定方法進行皮試（濃度爲500單位/ml，皮內注射0.05～0.1ml）。
（3）一旦出現過敏性休克症狀，應立即肌內注射0.1%的腎上腺素0.5～1ml，臨牀表現無改善者，半小時後重復1次，同時配合其他對症治療。
（4）本品不宜鞘內注射，可經肌內或靜脈給藥，當成人一日劑量超過500萬單位時宜靜脈繪藥。靜脈給藥時速度不能超過每分鐘50萬單位，且宜分次快速滴入，一般每6小時1次，以避免發生中樞神經系統反應。
（5）有哮喘、溼疹、花粉症、蕁麻疹等過敏性疾病史者慎用，嚴重腎功能損害者應調整劑量或延長給藥間隔。
（6）大劑量給藥時，應考慮到帶入的鈉離子或鉀離子，可引起高鈉血癥或高鉀血癥。青黴素鈉100萬單位含鈉離子1.7mmol（39mg）；青黴素G鉀100萬單位含鉀離子1.5mmol （65mg）。
15 藥物相互作用
（1）與丙磺舒、阿司匹林、吲哚美辛和磺胺類藥物合用，可減少青黴素類藥物的排泄，使青黴素類血藥濃度升高，作用增強，但毒性反應也可能增加。[1]
丙磺舒（Probenecid）能抑制腎小管分泌，因而可延長青黴素血藥濃度維持時間，對青黴素有增效作用。
（2）與四環素類、紅黴素、氯黴素和磺胺類等抑菌藥合用，可能降低本品抗菌作用[1]。
青黴素類與四環素、氯黴素、大環內酯類等抑菌藥呈拮抗作用。因青黴素爲繁殖期殺菌藥，在抑菌藥作用下，細菌繁殖受阻抑，可能使青黴素類藥物作用發揮不充分。
16 用法用量
（1）肌內注射：①成人，一日80萬～200萬單位，分3～4次給藥。②小兒，2.5萬單位/kg，每12小時給藥一次，③新生兒（足月產）：每次按體重5萬單位/kg，出生第一週每12小時1次，一週以上者每8小時1次，嚴重感染每6小時1次。[1]
（2）靜脈滴注：適用於重症感染。①成人，一日200萬～2000萬單位，分2～4次靜脈滴注。給藥速度不能超過每分鐘50萬單位。②兒童，一日5萬～20萬單位/kg，分2～4次靜脈滴注。③新生兒（足月產）：用量同肌內注射。[1]
17 劑型和規格
（1）（鉀鹽）注射用無菌粉末：①0.25g （40萬單位）；②0.5g （80萬單位）。[1]
（2）（鈉鹽）注射用無菌粉末：①0.24g （40萬單位）；②0.48g （80萬單位）；③0.96g（160萬單位）。[1]
19 青黴素中毒
青黴素（青黴素G、苄青黴素）迄今仍爲臨牀廣泛應用的抗菌藥物之一，高效低毒。口服吸收差，血漿蛋白結合率45%～65%，半衰期爲30min，腎功能減退者可延長至2
.5～10h。老年人和新生兒也較長。爲治療A組和B組溶血性鏈球菌感染、敏感葡萄球菌感染、破傷風、白喉、炭疽、氣性壞疽、梅毒、雅司和草綠色鏈球菌心內膜炎等疾病的首選藥物。可肌肉注射或靜脈滴注。常用量：肌注80萬～200萬U/d，均分3～4次；靜滴200萬～1000萬U， 均分2～4次。本品最易發生過敏性休克。大劑量可致青黴素腦病，青黴素用量不宜超過4000萬U/d。[2]
19.1 臨牀表現
1.過敏性反應 在各種藥物中佔首位。嚴重的過敏性休克發生率爲0.004%～0.04%，其病死率可達10%。過敏性休克的發生極爲迅速，甚至在針頭尚未被拔出即可發生，也可在皮試時出現。約50%患者在注射5min內發生，20～30min內發生者佔90%。個別於注射後數小時後或在連續用藥中發生。青黴素皮膚試驗陰性者，並不能排除青黴素過敏發生的可能。
（1）過敏性休克的表現如下：
1）呼吸道阻塞症狀：由喉頭水腫、支氣管痙攣和肺水腫所致。患者出現胸悶、心悸、喉頭堵塞感、呼吸困難、臉色潮紅等，伴有瀕危感、口乾、頭昏、臉和四肢麻木。
2）微循環障礙表現：由微血管擴張引起血容量不足。患者臉色蒼白、煩躁不安、畏寒、冷汗、脈搏微弱、血壓下降等。
3）中樞神經系統症狀：由腦部缺氧引起。意識喪失、昏迷、抽搐、大小便失禁等。
（2）皮膚過敏反應：瘙癢、蕁麻疹及各種皮疹。其他尚可有噁心、嘔吐、腹痛、腹瀉、噴嚏和咳嗽等。
（3）其他過敏性表現：有藥物熱、哮喘發作、過敏性紫癜、嗜伊紅細胞增多，偶出現溶血性貧血，粒細胞減少、血小板減少和間質性腎炎等。
2.青黴素腦病 表現爲反射亢進、意識喪失、噁心、嘔吐、頭痛、驚厥、癱瘓、昏迷、大小便失禁、肌肉痙攣和呼吸困難等症候羣。一般應用常用劑量青黴素不易透過血腦脊液屏障， 當中樞神經系統感染時，血腦脊液屏障通透性增加，進入腦組織的青黴素可增加數倍，當腦脊液濃度超過8～12U/ml時；當腎功能不良時，青黴素的半衰期延長而積蓄，血濃度增高；青黴素用量每天超過2500萬U，可引起腦病。鞘內注射大於2萬U也可致肌肉痙攣、抽搐和昏迷。
3.赫氏反應 主要見於青黴素治療梅毒過程中。如果開始即用大劑量，在第一次注射後2～12h內患者突然出現發熱、寒戰、頭痛、關節痛等反應。
5.電解質和酸鹼平衡紊亂 青黴素鉀鹽靜脈大量給藥，可發生高鉀血癥；青黴素鈉鹽大量給藥，尤其在腎功能減退或心功能不全者，可造成高鈉血癥、急性心功能不全，少數患者伴有低鉀血癥和代謝性鹼中毒。
19.2 治療
1.發生過敏反應，立即停用青黴素，不進行藥物治療也可自愈。較重者應給予藥物治療。
（1）維生素C1～2g加入5%葡萄糖500～1000ml中靜脈滴注l/d；10%葡萄糖酸鈣10ml靜脈注射，l/d。
（2）抗組胺藥物應用；苯海拉明25～50mg，3～4/d，口服；去氯羥嗪25mg，3/d，口服；阿司咪唑10mg，l/d，口服；必要時可應用腎上腺皮質激素。
（1）立即停藥。讓患者平臥，保暖，吸氧。
（2）立即皮下注射腎上腺素0.5mg，症狀如不緩解，可每20～30min注射1次，直至緩解。
（3）同時靜脈注射地塞米松5mg或氫化可的松200～300mg加入5%～10%葡萄糖200～300ml，靜脈滴注。
（4）抗組胺藥物應用。
（5）擴充血容量，可用10%低分子右旋糖酐100～250ml靜脈滴注。
（6）上述處理後如血壓仍不回升者，可給予血管活性藥物，抗休克治療。
（7）對症、支持治療。如心跳停止者予以心臟復甦；呼吸衰竭者給予吸氧，人工呼吸；喉頭水腫者及時做氣管切開。
3.青黴素腦病發生時，則應停用青黴素，停藥後症狀可迅速消退。同時予以對症支持治療，但抗驚厥治療效果不佳。
6.對症、支持治療。