5 疾病概述
下丘腦綜合徵(hypothalamic syndrome，HTS)是由於佔位、外傷、感染等多種病因累及下丘腦區域，導致以內分泌代謝功能紊亂爲主的臨牀特徵，並伴有自主神經功能失調，以及體溫調節、睡眠、飲食、性功能障礙，尿崩症，神經精神異常等表現。起病表現以尿崩症爲最多，其次爲頭痛、視力減退、性功能紊亂(包括性早熟、發育延遲、發育不全及不發育)、肥胖和嗜睡爲多見。少見的首發症狀有發熱、智力減退、攝食異常(多食、厭食)、精神或情緒紊亂、昏迷。
6 疾病描述
下丘腦重約4g，體積小。在功能上下丘腦是神經內分泌和機體自主調節的中樞。從整體上看，下丘腦既是神經中樞，又是內分泌器官，爲神經系統控制內分泌器官和內分泌器官與內外感受器之間相互聯繫的樞紐。下丘腦神經元分泌激素目前至少已確定有11 種存在。下丘腦綜合徵(hypothalamic syndrome，HTS)是由於佔位、外傷、感染等多種病因累及下丘腦區域，導致以內分泌代謝功能紊亂爲主的臨牀特徵，並伴有自主神經功能失調，以及體溫調節、睡眠、飲食、性功能障礙，尿崩症，神經精神異常等表現。依據病因診斷，下丘腦功能試驗，病因治療爲主。在臨牀上出現的症狀和體徵不能用單一的垂體或單靶腺體的損害解釋或其他病因解釋者均應考慮下丘腦綜合徵的診斷。部分患者有視力減退、頭痛或癲癇發作。臨牀上有內分泌功能異常的患者如同時伴有睡眠、進食或體溫調節障礙而不能用其他原因解釋時，應考慮下丘腦綜合徵的診斷。由於此病較少見，臨牀表現多樣，缺乏特異性，目前國內、外尚無統一診斷標準，所以診斷要結合各種檢查，仔細詢問病史，綜合分析，謹慎診斷。
7 症狀體徵
首發症狀與本病病因密切有關。沙松林報道的70 例下丘腦綜合徵中，起病表現以尿崩症爲最多，其次爲頭痛、視力減退、性功能紊亂(包括性早熟、發育延遲、發育不全及不發育)、肥胖和嗜睡爲多見。少見的首發症狀有發熱、智力減退、攝食異常(多食、厭食)、精神或情緒紊亂、昏迷。
(1)下丘腦原發病的表現：與下丘腦綜合徵的病因有關。如鞍上區腫瘤、第三腦室前部腫瘤極易侵及下丘腦，可引起尿崩症、視力減退、頭痛、嘔吐、顱內壓增高徵。如結核性腦膜炎時，則有低熱、盜汗、血沉增快、頸項強直、克氏徵陽性等腦膜刺激徵。
(2)下丘腦功能失常：不同部位的下丘腦核團神經元受損時，表現不同的調節功能障礙。
①睡眠障礙：下丘腦後部病變時，多數患者表現嗜睡，早期可失眠。常見的嗜睡有下列類型
A.發作性睡病(narcolepsy)：患者不分時間和場地隨時睡眠，數分鐘至數小時不等。最常見。多由於腦外傷、腦炎等引起。
B.深睡眠症(parasomnia)：睡眠發作可持續數天至數週，但可喊醒進食、小便，過後又入睡。多見於下丘腦後部、腦幹上端的疾病。
D.週期性嗜睡強食症(kleine-levin syndrome)患者出現不可控制的、發作性睡眠，每次睡眠時間持續數小時、數天，醒後暴飲、暴食，食量增加數倍以上，又稱下丘腦性(中樞性)肥胖症。
②攝食障礙：
A.病變累及腹內側核或結節部，常致多食而肥胖，常伴性器官發育不良，稱肥胖-生殖無能綜合徵。肥胖以面、頸及軀幹部最顯著，肢體近端次之，手指纖細，皮膚細膩，骨骼過長，智力減退，性器官發育障礙，可併發尿崩症。
B.病變累及下丘腦外側，腹外側核，常出現厭食、消瘦、毛髮脫落、皮膚萎縮、肌肉軟弱、心動過緩、畏寒、基礎代謝率降低，甚至惡病質。
③體溫調節失常：
B.低熱：通常在37.0℃上下。
C.高熱：呈弛張型或不規則型高熱，可達41.0℃以上，晝夜多變，高熱時軀幹熱，而肢體冰涼，呼吸及心率正常，一般退熱藥無效，但氯丙嗪和大劑量的氨基比林可退熱。(用藥時注意藥物的副作用)物理降溫如酒精擦浴、冰水灌腸、冰袋冷敷也有效。
A.急性病變時，常表現激動、哭笑無常、定向缺失、幻覺、易怒、抽搐等。
B.兩側乳頭體受損時，可出現柯薩可夫綜合徵又稱遺忘綜合徵(amnestic syndrome)爲近事遺忘、虛構症和定向障礙，意識尚清楚，偶在夜間可出現短暫譫妄狀態。
C.下丘腦前部受損時，亦可引起躁狂症，可見於顱腦手術、外傷。
D.腦炎後也可出現病態人格，精神異常，多由於病變侵及下丘腦部。
⑤心血管症狀：臨牀表現多種多樣，而且是波動性的，與病因及病變部位有關。
A.下丘腦病變：週期性低血壓，陣發性高血壓，陣發性室上性心動過速，竇性心動過速，心動過緩等。
C.下丘腦及腦幹急性病變時，可出現心肌梗死樣心電圖改變，T 波低平、倒置，Q-T 間期延長，U 波明顯。以上心電圖改變與體溫、血電解質水平無明顯關係。
⑥胃及十二指腸潰瘍：下丘腦急性病變時常發生胃及十二指腸潰瘍並出血，穿孔或腹膜炎。
⑦顱部外傷、下丘腦部畸胎瘤、大腦膠質瘤患者，可發生間腦性癲癇。發作時，顏面及胸上部皮膚潮紅、大量出汗、流涎、溢淚、排尿感、排便感、抽搐、震顫，有或無意識障礙，數分鐘至1～2h 不等。發作過後覺全身乏力。
2.下丘腦-垂體-靶腺內分泌功能紊亂下丘腦綜合徵時可引起下丘腦釋放(抑制)激素分泌障礙、垂體及靶腺內分泌功能紊亂。
①生長激素釋放激素(生長釋放素)分泌缺乏，引起垂體生長激素分泌減少，發生垂體侏儒症；分泌亢進時，發生巨人症、肢端肥大症。
②催乳素釋放激素和催乳素釋放抑制激素分泌缺乏，可引起催乳素分泌減少；分泌亢進時，可引起溢乳或溢乳-閉經綜合徵：男子乳房發育徵。
③促性腺激素釋放激素(GnRH)分泌缺乏時：女性閉經、男性性慾減退、陽痿、第二性徵及性器官不發育、Kallmann 綜合徵；分泌亢進時發生性早熟。
④促甲狀腺激素釋放激素分泌缺乏時，引起下丘腦性甲狀腺功能減退症；分泌亢進時，引起下丘腦性甲狀腺功能亢進症。
⑤促腎上腺皮質激素釋放激素分泌缺乏時，引起腎上腺皮質功能減退症；分泌亢進時引起腎上腺皮質增生型皮質醇增多症。
3.視力、視野障礙 下丘腦綜合徵發生於下丘腦前部腫瘤時，可引起視力減退、視野障礙(顳側偏盲、同向偏盲、管狀視野)複視，視神經不同程度的萎縮，視盤水腫，甚至失明。
4.其他具有下丘腦症狀的一些疾病 己公認有肥胖、性發育不全、智能低下、骨發育異常、糖耐量異常(或糖尿病)與下丘腦病有關。如：①普拉德-威利綜合徵 (Prader-Willi syndrome)又稱低肌張力-低智能-性腺發育底下-肥胖綜合徵；②奧爾布賴特綜合徵又稱奧爾布賴特骨營養不良徵、骨纖維異常增殖徵、多發性骨纖維營養不良徵；③週期性嗜睡-飢餓綜合徵(periodic somnolence andmorbid hunger syndrome)又稱克萊恩-萊文綜合徵(kleine-Levin syndrome)；④肥胖-生殖無能綜合徵(adiposogenital syndrome)又稱弗勒利希綜合徵(Fr?lich
syndrome)。
8 疾病病因
1.感染和炎症 結核性腦膜炎、化膿性腦膜炎、流行性腦炎、病毒性腦炎、腦脊髓膜炎、腦膿腫，天花、麻疹、水痘、狂犬病疫苗接種、組織胞漿病等。
2.腫瘤 常見顱咽管瘤及其變形(室管膜瘤和表皮樣囊腫)、松果體瘤與異位松果體瘤、星形細胞瘤、漏斗瘤、垂體瘤向鞍上擴展(發展、生長、伸長)、神經纖維瘤、神經節細胞瘤、漿細胞瘤，髓母細胞瘤、生殖細胞瘤、血管瘤、惡性血管內皮瘤、第三腦室囊腫、腦膜瘤、脂肪瘤、轉移性癌腫、白血病、淋巴瘤及錯構瘤、畸胎瘤等。
5.血管性病變 腦動脈硬化、腦動脈瘤、腦栓塞、腦出血、系統性紅斑狼瘡和其他病因所致的腦內脈管炎、垂體卒中、血管瘤、動靜脈畸形等。
6.物理因素 顱腦外傷或腦外科手術使垂體柄斷裂或損害下丘腦，頭頸部腫瘤的放射治療引起下丘腦神經組織的壞死。
7.藥物 長期(大量)服用多潘立酮、利舍平、氯丙嗪及避孕藥等類藥物可引起溢乳-閉經綜合徵(gactorrhea-amenorrhea syndrome)。
8.肉芽腫性損傷 結核瘤、結節病、嗜酸性肉芽腫、網狀內皮細胞增生等。
9.功能性障礙 精神創傷、環境變遷等原因可發生神經源性閉經或陽痿伴有甲狀腺功能和(或)腎上腺皮質功能低下。
(1)性發育不全和嗅覺喪失徵羣：卡爾曼綜合徵(Kallmanns syndrome)，家族性嗅神經-性發育不全綜合徵，伴性早熟的骨纖維結構不良症(先天性多骨纖維性增生不良，又稱AIbright 綜合徵)。
(2)肥胖-生殖無能綜合徵(又稱Frohlich 綜合徵)。
(3)性幼稚-多指畸形綜合徵(又稱laurence-moon-biedl 綜合徵)
11.其他 最近有報告歌舞化妝綜合徵(kabuki make-up syndrome)患者可伴有中樞性尿崩症及生長激素分泌功能減退。MRI 顯示垂體腺及頭顱異常。給予外源性生長激素之後，體格發育達到正常水平。
9 病理生理
下丘腦的生理功能複雜，可以概括爲下列3 個方面：合成和分泌調節垂體功能的釋放激素、釋放抑制激素以及調節水鹽代謝的抗利尿激素等；下丘腦是交感神經和副交感神經的最高調節中樞；下丘腦是人體重要生命活動(如：能量平衡和營養物的攝取、覺醒與睡眠、體溫調節、情感行爲、性功能、生物鐘等)的中樞之一。因此，上述各種病因累及下丘腦，導致下丘腦功能紊亂，繼發垂體及靶腺功能障礙，必將出現一組以內分泌代謝障礙、體溫及睡眠等調節異常、自主神經功能紊亂等爲主要表現的臨牀綜合徵。
10 診斷檢查
診斷：下丘腦綜合徵的一個重大特點就是症狀的多樣性和複雜性，因而不易確診。此病的完整診斷應包括幾個方面，即初步診斷、病因診斷、損傷部位和病理診斷。
1.初步診斷
(1)診斷下丘腦綜合徵的前提是：已排除單一靶器官或垂體自身的病變以及全身性疾病後，才能考慮下丘腦。
(2)據國內外資料表明，下丘腦疾病最常見的臨牀表現有：性功能紊亂、尿崩症、多食肥胖、精神失常，因而若有其中3 項共存時，應高度懷疑此病。
(3)一般而言，內分泌功能及代謝障礙是下丘腦綜合徵的最主要表現，對診斷的意義也最大。當患者同時合併其他症狀(如神經系統的表現、精神失常、頭痛、發熱)時，就應高度懷疑此病。反之，當患者以上述症狀求診時，應檢查其內分泌功能是否有異常。MRI 和CT 的蝶鞍薄分層片有時可顯示病變的部位和性
質。
2.病因診斷
(1)就發病率而言，以腫瘤居首位，其中最常見的爲顱咽管瘤和異位松果體瘤；其次是外傷和先天性疾病；再次是炎症、肉芽腫和物理因素等。
(2)當出現顱內壓增高症狀如頭痛，且伴視力或視野異常，以及漸進性尿崩症和性功能紊亂者，應首先考慮腫瘤因素。MRI、CT 有時幫助很大。
(3)某些先天性病變可有連鎖症狀：如嗅覺消失、畸形、發育遲滯，可能是
Kallmann 綜合徵。
(4)有創傷、藥物和放射因素的診斷，需靠詳細詢問病史。儘管如此，很多患者仍不能查明病因，這時醫生的經驗非常重要。
3.損傷部位 患者的臨牀表現有時可反映下丘腦病變的部位，可供參考者如下：
下丘腦前部：攝食障礙。
下丘腦腹內側延向正中隆起受損：性功能低下、ACTH，GH，PRL 的分泌異常、尿崩症。
4.病理診斷 腫瘤手術或屍檢後應有明確的病理診斷。
實驗室檢查：
1.腦脊液 腫瘤引起本病時，腦脊液中蛋白含量可增高，腦脊液壓力可升高。炎症所致者，細胞數可增加。胚組織瘤位於鞍上者，瘤細胞可脫落至腦室及蛛網膜下隙，腦脊液超速離心後可找到瘤細胞，血清和腦脊液中α-FP 及hHCG-β可升高。結核瘤、結核性腦膜炎時，腦脊液中蛋白含量增高，亦可能找到抗酸桿菌，或腦脊液培養結核桿菌陽性。
2.垂體及靶腺內分泌功能測定 藉以瞭解有無垂體功能減退及性腺、甲狀腺、腎上腺皮質繼發性功能減退。可分別測定血清激素水平。
(2)甲狀腺：可測定TSH、TT3、TT4。
(3)腎上腺皮質：可測定ACTH、皮質醇，及24h 尿-17 羥皮質類固醇(170HCS)、尿遊離皮質醇及17 酮類固醇(17-KS)。
(1)TRH 興奮試驗：應用TRH 200～500μg 靜脈注射前及後15，30，60，90，120min 測定血清TSH 水平。結果判斷可根據： ①如病變在垂體，則TSH 無升高反應。②如病變在下丘腦，可出現延遲升高反應。
(2)LH-RH 興奮試驗：應用LH-RH 100μg(溶於5ml 生理鹽水內)，靜脈注射前及後15，30，60min，測定血LH(或HCG-LH)。再隔天靜脈注射或肌內注射LH 100μg，共3 次後，重複上述抽血測定LH。結果判斷：①病變在垂體時，HCG-LH 基值低，注射LH-RH 後呈低弱反應或無反應。②病變在下丘腦時，HCG-LH 基值低，注射LH-RH 後呈正常或延遲反應。
(3)CRH 興奮試驗：先作靜脈插管，45min 後每15min 抽血1 次，每次2ml，共2 次，作爲基礎值。後用100μg CRH 溶於1ml 酸性鹽水(pH 值7.0，防止CRH在注射器和管壁吸附)，在1min 內靜脈滴入。在滴入後第1h 內每15min 抽血一次；在第2 小時內，每30min 抽血1 次，測定血漿ACTH 及皮質醇。結果判斷：
①病變在垂體，ACTH、皮質醇均無升高反應；②病變在下丘腦，則均呈延遲升高反應。
(4)胰島素低血糖試驗(胰島素耐量試驗)：胰島素可引起低血糖反應，以刺激ACTH，GH 的釋放，藉以觀察注射胰島素前後ACTH、GH 水平的變化。
(5)直接測定下丘腦釋放激素水平：如CRH、TRH、LH-RH。
其他輔助檢查：
1.腦電圖 腦電圖可見每秒14 次的單向正相棘波瀰漫性異常，陣發性發放，左右交替的高幅波等。
2.影像學檢查 可行顱骨X 線平片、腦血管造影、腦室造影、氣腦造影、CT掃描、MRI 檢查，內鏡立體定向技術、經顱多普勒彩色超聲等以探知顱內病變的部位和性質。
11 鑑別診斷
1.下丘腦綜合徵(hypothalamus syndrome,HTS) 內分泌代謝功能紊亂爲主的臨牀特徵，並伴有自主神經功能失調。它的病因和臨牀表現差異很大。在臨牀上出現的症狀和體徵不能用單一的垂體或單靶腺體的損害解釋或其他病因解釋。所以要結合具體症狀和檢查結果相鑑別。
2.下丘腦促甲狀腺釋放激素、黃體生成激素釋放激素的標準試驗幫助與垂體疾患鑑別。
3.嗜鉻細胞瘤時測血尿兒茶酚胺及其代謝產物增高，組織胺激發試驗陽性、酚妥拉明抑制試驗陽性。均可與此徵相鑑別。
4.下丘腦綜合徵的一些症狀還可以和神經官能症、低血糖狀態、顳葉癲癇鑑別。
5.垂體原發疾病 不具有下丘腦自主神經功能紊亂的症狀，失眠、沒有食慾和體溫的特殊異常，多無尿崩症。
6.下丘腦功能性紊亂 精神創傷、環境變遷時也可伴厭食、消瘦及腺垂體功能不足的表現，如閉經、陽痿等，但無器質性損害，改變環境等可使其恢復。下丘腦急性功能紊亂見於低溫、麻醉、燒傷、創傷、膿毒血癥等緊急應激狀態時，此時常伴高血糖，應激過後可恢復，高血糖的嚴重程度和持續時間與預後相關，偶爾亦有發生低血糖者。
7.攝食障礙 貪食伴肥胖者應與低血糖症相區別，厭食伴消瘦應注意與慢性消耗性疾病所致的消瘦相鑑別，如慢性傳染病(結核病等)，惡性腫瘤(原發性肝癌、胃癌)或血液病等。
12 治療方案
1.病因治療 如切除腫瘤、控制炎症、停用致病藥物、進行精神治療等。
(1)功能亢進的治療：對此類患者去除病因最爲重要，藥物的療效非常有限。
①溢乳者：溴隱亭1.25～15mg/d，輔以大劑量的維生素B6。②性早熟：甲羥孕酮(安宮黃體酮，medroxyprogesterone，DMPA)10～20mg/d，獲得療效後可適當減量；預後差。③皮質醇增多症：賽庚啶(cyproheptadine)12～24mg/d 偶爾有效。④肢端肥大症：有時可用溴隱亭。
(2)功能減退的治療：無論病因能否去除，藥物的替代治療極其重要，用藥應根據靶腺激素降低的程度：①皮質醇減少症：可的松25～50mg/d。②甲狀腺功能減退：甲狀腺片15～60mg/d，或左甲狀腺素鈉(左旋甲狀腺素) 15～150μg/d；碘賽羅寧(liothyronine，T3)10～80μg/d。③性功能減退：性幼稚者可試用黃體生成素釋放激素(LHRH)間歇性治療；每60～90 分鐘泵入小量的LHRH；成年女性用人工週期(己烯雌酚0.5～1.0mg，每晚1 次，共20 天，最後5 天加黃體酮10mg肌內注射)；成年男性用丙酸睾酮替代，50mg 每週肌內注射2 次。④垂體性侏儒：首先需去除病因，用生長激素0.1U/(kg?d)，每晚皮下注射，對10 歲以下的患者有一定療效；也可用生長激素釋放激素(GHRH)、人絨促性素(HCG)、苯丙酸諾龍等。⑤全垂體功能減退：用藥的原則是先改善腎上腺系統，其次甲狀腺系統，最後是性腺系統。⑥尿崩症。輕者可服用氫氯噻嗪75mg/d，重者肌內注射鞣酸加壓素0.1mg，每1～2 周1 次。
3.對症治療 發熱者用物理降溫、氯丙嗪、苯巴比妥(魯米那)，甚至人工冬眠；肥胖者應節食、運動和適量服用芬氟拉明(fenfluramine)。用法：第1 周40mg/d，早、晚餐前0.5～1.0h 服用；第2、3 周30～60mg/d，早、中、晚餐前0.5～1.0h 服，以後視療效與耐受程度增減劑量，最多不宜超過100mg/d，8～12周爲1 療程。
13 併發症
大量低比重尿，尿量超過3L/d，比重低於1.006。煩渴多飲，尤善冷飲，除倦怠、乏力、影響睡眠外，一般不影響生長發育。根據病情的輕重，可分爲部分性尿崩症和完全性尿崩症。由鞍區腫瘤、外傷、手術所致者，如同時影響腺垂體的功能，則可伴有部分或完全性腺垂體功能減退症。先天性尿崩症以及外傷、手術、鞍區腫瘤時，可以影響渴覺中樞，使患者多尿但不伴口渴，易脫水導致出現高鈉血癥、高滲狀態，此時可伴發熱、抽搐甚至腦血管意外。
部分性垂體性尿崩症可給予氫氯噻嗪(雙氫克尿塞)25～50mg，口服，3 次/d。同時忌飲咖啡等。氯貝丁酯(安妥明)0.25～0.5g，口服，3 次/d。卡馬西平0.1g，口服，3 次/d，可有白細胞降低、肝損傷、嗜睡、眩暈、皮疹等不良反應。完全性垂體性尿崩症應補充抗利尿激素，常用有油劑鞣酸加壓素(長效尿崩停)(5U/ml)，從0.1ml 開始，深部肌注，一般用0.3～0.5ml，以維持5 天左右爲宜。不良反應有頭痛、血壓升高、腹痛等。粉劑垂體後葉粉(50U/ml)5～10U，鼻吸，每4～6 小時1 次，可引起慢性鼻炎而影響療效。1-半胱氨酸-8-右旋精氨酸加壓素增加抗利尿活性，減少不良反應。從0.1mg/d 開始，根據尿量逐漸增加劑量，調整至尿量在2000ml/d 左右的劑量爲維持量，一般爲0.1～0.2mg，口服，2～3 次/d，或4mg/ml，肌注，2～3 次/d，警惕過量引起水中毒，如面色蒼白、腹痛、血壓升高。因腫瘤引起者，宜手術或放射治療。腎性尿崩症也可試用氫氯噻嗪，劑量同前。