6 疾病概述
髓母細胞瘤（medulloblastoma）好發於兒童，僅次於星形膠質細胞瘤而佔第2位，其發生率佔兒童顱內腫瘤的25％，發病年齡75％爲15歲以下，偶見於成人，男性較女性爲多（2～3：1）。首發症狀爲頭痛(68.75%)、嘔吐(53.75%)、走路不穩(36.25%)。以後可出現複視、共濟失調、視力減退。
7 疾病描述
髓母細胞瘤（medulloblastoma）好發於兒童，僅次於星形膠質細胞瘤而佔第2位，其發生率佔兒童顱內腫瘤的25％，發病年齡75％爲15歲以下，偶見於成人，男性較女性爲多（2～3：1）。
8 症狀體徵
髓母細胞瘤的病程較短，這是由腫瘤的生物學特性所決定的。近一半患者病程在1 個月內，少數可達數年，文獻報道一般病程4～5 個月，隨着病人年齡的增大病程變長。由於髓母細胞瘤生長隱蔽，早期症狀缺乏特徵，常被病人、親屬和醫生所忽略。首發症狀爲頭痛(68.75%)、嘔吐(53.75%)、走路不穩(36.25%)。以後可出現複視、共濟失調、視力減退。
1.顱內壓增高表現 由於小腦蚓部的腫瘤不斷增長，使得第四腦室和(或)中腦導水管受壓，導致梗阻性腦積水，形成顱內壓增高。臨牀表現爲頭痛、嘔吐和眼底視盤水腫等。其中嘔吐最爲多見，可爲早期的惟一臨牀表現。除顱內壓增高外，腫瘤直接刺激第四腦室底的迷走神經核也是產生嘔吐的重要原因之一。嘔吐多見於早晨，同時常伴有過度換氣。兒童病人出現視盤水腫者較成人爲少，這可能因爲兒童期的顱內壓增高可通過顱縫分離得以部分代償，在成人幾乎皆有視盤水腫。
2.小腦損害表現 主要表現爲軀幹性共濟失調。病人輕重不同地表現步態蹣跚，步行足間距離增寬，甚至站坐不穩。因腫瘤的侵犯部位不同而表現有所不同，腫瘤侵犯小腦上蚓部時病人向前傾倒，位於小腦下蚓部的腫瘤則多向後傾倒。由於腫瘤侵犯下蚓部者較常見，向後傾倒亦相應較多。腫瘤偏一側發展可造成不同程度的小腦半球症狀，主要表現爲患側肢體共濟運動障礙。原發於小腦半球者可表現小腦性語言，約一半以上的病人表現眼肌共濟失調，多爲水平性眼震。
3.其他表現
(1)複視：因顱內壓增高導致雙側展神經不全麻痹，表現爲雙眼球內斜視，外展運動受限。出現單側展神經麻痹伴同側周圍性面癱者，常提示腫瘤已侵犯第四腦室底的面神經丘。
(3)強迫頭位：當腫瘤或下疝的小腦扁桃體深入椎管內時，刺激及壓迫頸神經根，造成病人的保護性位置反應。
(4)頭顱增大及McCewen 徵：多見於年齡較小的病兒，因顱內壓增高，顱縫分離所致。
(5)錐體束徵：由於腫瘤體積增大，向前壓迫推擠腦幹所致，以雙下肢出現病理反射較爲多見。
(6)嗆咳：腫瘤壓迫腦幹和(或)第Ⅸ、Ⅹ對腦神經時出現，臨牀檢查呈咽反射減弱或消失。
(7)小腦危象：由於腦脊液循環障礙，小腦扁桃體下疝或腫瘤直接對腦幹壓迫的加重，造成意識喪失、呼吸變慢和血壓升高，伴有雙側病理反射陽性，甚至去皮質強直等。可在短時間內呼吸迅速停止而死亡。
(8)蛛網膜下腔出血：髓母細胞瘤的腫瘤出血，是兒童非創傷性後顱凹蛛網膜下腔出血的主要出血來源之一。
4.腦瘤的轉移症狀 腫瘤轉移是髓母細胞瘤的主要特徵。腫瘤細胞發生脫落後，可通過腦脊液循環沿蛛網膜下腔發生播散性種植。脊髓尤其馬尾神經是常見受累部位，前顱凹底也是常見的種植轉移部位，少數轉移至大腦各部位，極少數可因血行播散發生遠隔轉移，亦可隨分流而發生腹腔種植。轉移在術前、術後均可發生，但後者明顯增多。遠隔轉移的常見部位是肺和骨骼，也有報道發生於傷口局部的轉移病竈。
9 疾病病因
來的研究認爲髓母細胞瘤由原始神經幹細胞演化而成，此類細胞有向神經元及神經膠質細胞等多種細胞分化的潛能，屬原始神經外胚葉腫瘤(PNETs)，是一種神經母細胞瘤，其位於後顱窩者又專稱爲髓母細胞瘤。後顱窩中線處的髓母細胞瘤來源於後髓帆中向外顆粒層分化的室管膜增殖中心的原始細胞，這些細胞可能在出生後數年仍然存在。而偏於一側生長的髓母細胞瘤則發生於小腦皮質的胚胎顆粒層，這層細胞位於軟膜下小腦分子層表層，此層細胞在正常情況下於出生後1 年內消失，這可能是髓母細胞瘤多見於兒童的原因之一。有人認爲在大齡兒童及成人腫瘤主要來源於前者，而小齡兒童髓母細胞瘤則來源於後者。
10 病理生理
細胞及分子生物學研究表明，26%～45%髓母細胞瘤中有17 號染色體短臂(17p)的丟失。然而，儘管在17p 上有抑癌基因p53，進一步研究表明髓母細胞瘤與p53 基因的突變或丟失無明顯相關性，與髓母細胞瘤相關的癌基因及抑癌基因的改變仍不明確。病理學方面，髓母細胞瘤多爲實質性，呈灰紫色或粉紅色，質地較脆軟，呈浸潤性生長，多數有假包膜，瘤內有時可有壞死和出血，有鈣化或囊變者罕見。大齡組腫瘤發生在小腦半球者明顯多於小齡組，髓母細胞瘤可生長於一側小腦半球內。腫瘤絕大部分發生在小腦蚓部並充滿第四腦室，多數對第四腦室底形成壓迫，僅少數腫瘤侵入第四腦室底部。腫瘤向上發展可梗阻導水管，極少數病例可突入導水管而達第叄腦室後部。腫瘤向下可充滿枕大池，少數經枕大孔延伸進入椎管。顯微鏡下觀察，細胞密集排列，常呈圓形、橢圓形、長橢圓形或近錐體形，細胞間有神經纖維。腫瘤細胞胞質極少，大多數成裸核細胞，細胞大小一致，少量可呈菊花形結構，但多數細胞無特殊排列。細胞核呈圓形或卵圓形，染色質極爲豐富，着色濃染，核分裂像多見。腫瘤內只含有散在於腫瘤細胞間的毛細血管，纖維成分極少，可看到單個瘤細胞壞死，而很少見到火片壞死和出血病竈。腫瘤內不同程度地形成假玫瑰花結節。形成假玫瑰花結節的瘤細胞呈長形，結節中無血管或真正的管腔，周圍爲環行嗜酸性的纖維突觸，爲成神經細胞分化的標誌。腫瘤血管基質由管壁很薄的血管組成，有時可有內皮細胞的增生。髓母細胞瘤發生在小腦半球內者，細胞間含有多量網狀纖維，比較硬韌，邊界亦較清楚，稱之爲“促纖維增生型髓母細胞瘤”，也稱爲“硬纖維型髓母細胞瘤”，此種預後較通常的髓母細胞瘤稍好。髓母細胞瘤可向神經元、星形膠質細胞、少枝膠質細胞分化，少數可多向分化，部分成爲多纖維型。髓母細胞瘤中約20%爲成結締組織性變異型，常見於大齡兒童或成人。曾有報道髓母細胞瘤治療後分化爲成熟的星形細胞瘤和室管膜瘤。由於髓母細胞瘤呈多能分化的特性，文獻中甚至有向髓肌母細胞瘤分化的報道。電鏡下腫瘤細胞之間有交錯的細胞突起鑲嵌排列，稱爲“神經氈樣綠洲排列”。瘤細胞呈圓形、多角形，相鄰細胞相互緊密壓擠、扭曲，呈特徵性壓鑄模式。突起小而少，成疏電子性，細胞小器缺乏，但縱向的20mm 微管常見。有時可見胞體排列成外環狀，中心爲實性，被交錯的突起充填，微絨毛和纖毛缺乏。細胞罕見有連接結構，部分胞質的侷限性緻密增厚。胞核大，可出現深陷溝裂，使核呈特殊的多葉狀。染色質爲細顆粒，偶有外周位的核仁。髓母細胞瘤可表現神經節細胞性分化和神經膠質分化傾向，前者電鏡下有軸突雛形形成，微管結構顯着，偶見空心或實心小泡，個別可見突觸樣小泡形成；後者在覈周圍和突起內有成束的短股膠質絲組成。神經元和膠質細胞分化被看成是腫瘤細胞保持正常髓母細胞雙向分化潛能的表現。
11 診斷檢查
診斷：對於兒童，特別是4～10 歲的男孩，出現原因不明的頭痛、嘔吐及走路不穩，首先應考慮髓母細胞瘤的可能性。若發現眼底視盤水腫、軀幹性共濟失調、眼球震顫或強迫頭位，則應高度懷疑本病，需進一步行神經影像學檢查。
實驗室檢查：因多數髓母細胞瘤病人顱內壓增高，故術前腰椎穿刺宜慎用，腦脊液除常規化驗外可尋找脫落細胞。通常腰穿多提示顱內壓增高，而腦脊液蛋白和白細胞增高者僅佔1/5。術後腰椎穿刺行瘤細胞檢查有重要意義，提示了術後需進行全腦及脊髓放療的必要性。
其他輔助檢查：
1.頭顱X 線檢查 頭顱X 線可見有顱縫增寬等顱內高壓徵。
2.CT 檢查 典型髓母細胞瘤一般直徑大於3.5cm，位於後顱凹中線之小腦蚓部。累及上蚓部的腫瘤延伸到小腦幕切跡之上，在頭顱CT 上87%呈現爲均勻一致的高密度影，10%爲等密度病竈，病竈中有小壞死時，平掃亦可呈不均勻之混雜密度，少數有鈣化，偶可呈低密度囊性變。病竈邊界均較清晰，多位於小腦蚓部，成人患者可多見於小腦半球。增強檢查呈均勻一致的強化。有時病竈周圍環繞有一條薄的低密度水腫帶。第四腦室常被推移向前，可伴有梗阻性腦積水徵。當出現腦室室管膜下轉移時，可在腦室周邊出現完全或不完全略高密度影像，成帶狀，可有明顯強化。與室管膜瘤的鑑別主要是髓母細胞瘤的鈣化及囊性變少見，病竈密度比較均勻。
3.MRI 檢查 在MRI T1 圖像上，腫瘤一般信號強度均勻，發生壞死或囊變時，腫瘤內部可見到較腫瘤更長T1、更長T2的病竈區。在T2圖像中67%腫瘤呈高信號，另33%例呈等信號，97%瘤周有明顯水腫。由於髓母細胞瘤的實質部分信號強度的特點不甚突出，故腫瘤所在部位及由此而產生的間接徵象則顯得較爲重要，可瞭解與腦幹之間關係，因此正中矢狀掃描圖像尤爲關鍵，冠狀掃描可作爲叄維影像參考。在MRI 矢狀位圖像上74%可見腫瘤與第四腦室底間有一極細長的低信號分隔帶。與室管膜瘤不同，髓母細胞瘤很少向第四腦室側隱窩及橋小腦角伸展。少數患者MRI 可見腫瘤沿蛛網膜下腔轉移，顯示小腦葉的邊界模糊，MRI 矢狀位或冠狀位掃描更有價值，同時種植病竈亦可被Gd-DTPA 顯着增強。97.5%伴有中至重度腦積水。髓母細胞瘤Gd-DTPA 增強掃描，腫瘤的實質部分呈顯着異常增強，而囊變或壞死區在非延遲掃描狀態下不表現增強。髓母細胞瘤很少有囊性變，腫物位於上蚓部可經小腦幕切跡孔伸入松果體區。位於小腦上蚓部的腫瘤常使中腦導水管受壓、前移或變窄。位於第四腦室頂部的腫瘤，四迭體板、前髓帆由原來正常時的直立位置變爲近乎水平位，導水管擴張且上移。髓母細胞瘤可在T1像顯示腫瘤的前方和(或)上方在瘤體周邊新月形的腦脊液殘留影，系沒有被腫瘤完全佔據的第四腦室剩餘部分。
12 鑑別診斷
髓母細胞瘤主要與下列疾病相鑑別：
1.第四腦室室管膜瘤 起源於第四腦室室管膜，早期因刺激第四腦室而引起嘔吐，病程較髓母細胞瘤長，小腦的實質性損害不如髓母細胞瘤嚴重，部分病例甚至無明顯的小腦體徵。
2.小腦星形細胞瘤 多見於小腦半球，病程可以很長，主要表現爲顱內壓增高及肢體共濟運動障礙。顱骨X 線平片鈣化者較多見，在較小的兒童可有腫瘤側的枕骨鱗部隆起和骨質變薄；腫瘤多爲囊性，壁上有腫瘤結節，第四腦室向側方移位。
3.脈絡從乳突狀瘤 好發於第四腦室及側腦室，年齡一般在50 歲以下，10歲以下兒童約佔1/3。病程長短不一，以顱內壓增高表現爲主症，後期可出現共濟運動障礙。眼球震顫及強迫頭位。CT 顯示高密度的邊緣不規則的腫塊，多見鈣化，增強明顯。
13 治療方案
髓母細胞瘤的治療主要是手術切除與術後放射治療，部分病例可輔以化療。由於腫瘤屬高度惡性，加之腫瘤邊界不十分清楚，故手術後易復發。多數神經外科醫生主張手術儘可能多切除腫瘤至少做到使腦脊液循環梗阻恢復通暢，術後再予以放療。早年的手術死亡率高達17%～26.5%，隨着手術技術和設備條件的不斷進步，髓母細胞瘤病人的手術死亡率已明顯下降。手術切除是治療本病的主要方法。在切除腫瘤時儘可能沿腫瘤表面蛛網膜界面分離腫瘤，操作輕柔。在分離腫瘤下極時往往可發現雙側小腦後下動脈位於腫瘤後外側。因其常有供應腦幹的分支，術中應嚴格將其保護，避免損傷。在處理腫瘤的供血動脈前應先排除所處理的血管並非小腦後下動脈或小腦上動脈進入腦幹的返動脈，以免誤傷後引起腦幹缺血和功能衰竭。在處理腫瘤上極時，關鍵要打通中腦導水管出口，但一般此步操作宜放在其他部位腫瘤已切除乾淨之後進行，以免術野血液逆流堵塞導水管和第叄腦室。若腫瘤與腦幹粘連嚴重，應避免勉強分離，以免損傷腦幹，造成不良後果。若腫瘤爲大部切除，導水管未能打通，應術中留置腦室外引流，待日後做腦室腹腔分流術或術中做分流術，以解除幕上腦積水。有研究報道腦脊液分流術易使髓母細胞瘤患者出現脊髓或全身轉移，從而降低生存率，但此尚有爭論。由於髓母細胞瘤生長迅速，細胞分裂指數較高，並且位置接近腦室和蛛網膜下腔，存在許多有利於放療的條件初發的髓母細胞瘤對放療敏感。放療設備由早年的深部X 線變爲60 鈷(60Co)和直線加速器，放療劑量增大，大大改善了放療的效果。針對髓母細胞瘤易轉移的特點，放療應包括全中樞神經系統(全腦、後顱窩和脊髓)。放療劑量根據患者年齡而定，劑量要足，4 歲以上全腦放射劑量在35～40Gy，後顱劑量50～55Gy。2～4 歲適當減量，2 歲以內暫不放療。放療一般應於術後4 周內進行。有研究提出全腦全脊髓低劑量照射與高劑量照射的生存率無差異，髓母細胞瘤放療的關鍵是後顱窩高劑量照射。因此，目前推薦全腦劑量30～35Gy，後顱窩50Gy，脊髓30Gy。放療時也要注意遠期併發症(如兒童因內分泌功能低下所致發育遲滯等)的發生。
髓母細胞瘤對化療有效，但療效不長久，尤其採用單一藥物的化療一般療效不明顯，故目前多采用聯合用藥。近來，劉英華(2003)報道單純多元聯合化療(VM26＋平陽黴素PYM＋甲氨蝶呤MTX-鞘內)治療術後復發髓母細胞瘤19 例，1 個療程(1.5 個月)後複查，17 例(17/19)腫瘤完全消失，2 例患者腫瘤有縮小，腫瘤體積縮小＜40%，認爲化療對復發髓母細胞瘤十分有效。Gentet 認爲放療前行Beyer 提出的“同日內8 種藥物”化療方案(甲潑尼松龍、長春新鹼、洛莫司汀、丙卡巴肼(甲基苄肼)、羥基脲、順鉑、胞嘧啶、阿拉伯糖苷、環磷酰胺)對不能進行放療或放療劑量受限制的幼兒髓母細胞瘤患者有一定療效。也有作者認爲於術後行完整的叄期化療對預後有重要意義，即術後1 周內用VM26、甲氨蝶呤和丙卡巴肼，3～4 周後用長春新鹼，術後8 周再用洛莫司汀和長春新鹼1 次。
術後治療方案的選擇上，目前常規的做法是根據患者的年齡、手術切除程度以及有無轉移等因素將患兒分爲高危和低危兩組，針對不同的分組採取相應的措施。對於低危組(年齡＞3 歲，腫瘤全切除，無轉移者)，術後主要的治療目的是預防腫瘤的復發和蛛網膜下腔的播散轉移。傳統的放療採用全腦36Gy，脊髓軸36Gy 和後顱凹加強54Gy，爲了防止大劑量放療對患兒的副作用，目前的研究多希望能降低脊髓軸放療劑量到23.4Gy 也取得相同的效果，但近期的研究資料顯示，減量放療將使遠期療效下降，增加復發和轉移。相比之下，採用全量全腦脊髓放療(CSI)聯合多元化療(順鉑、長春新鹼、洛莫司汀)的方案卻顯着減少了術後的復發和轉移，提高生存率。對於高危患兒(年齡＜3 歲、殘餘腫瘤＞1.5cm 或有轉移播散者)，術後對殘餘腫瘤及轉移竈的局部放療和預防性CSI 是必不可少的。但多數患兒＜3 歲，神經和內分泌系統容易受損，因此如何利用早期大劑量化療來延遲正規放療開始的時間而不影響整體治療效果的研究成爲現在的研究重點，但也有人認爲在化療的過程中已經有74%患兒出現復發和轉移，隨後的CSI 並不能對病情的惡化進行完全補救，而且化療導致的血象抑制，也使後期的放療得以進行，建議早期開始正規化療。
14 併發症
如進行手術治療，可能發生以下併發症：
1.出血 四腦室及小腦蚓部腫瘤手術後出血易造成急性梗阻性腦積水或直接壓迫延髓呼吸中樞致呼吸停止。如術前有側腦室外引流，可幫助識別是否有術後出血。少量滲血可通過腦室外引流緩解；如出血量較大，則必須二次手術予以止血。
2.呼吸停止 手術中牽拉或直接損傷延髓呼吸中樞，或手術後出血、水腫壓迫延髓，均可致呼吸停止。小腦前下或後下動脈主幹損傷，造成逆行性栓塞致腦幹梗死，亦可造成呼吸停止。
3.顱內積氣 與腦脊液丟失過多、術中頭位過高有關。重者可形成張力性氣顱。氣體可位於硬腦膜下、縱裂、腦底池或側腦室內。輕者可自行吸收，重者則需行穿刺放氣。
4.腦積水 多因腫瘤切除不徹底，術後導水管粘連，手術區粘連、積液，術後感染，腦組織水腫等因素造成。可針對引起腦積水的原因，採取措施，解除梗阻或行側腦室-腹腔分流術。
15 預後及預防
預後：髓母細胞瘤預後欠佳，但近十餘年來髓母細胞瘤患者的治療效果有較明顯的改善，目前髓母細胞瘤的5 年生存率爲50%～60%，10 年生存率爲28%～33%。在某些報道中，5 年生存率甚至達到80%～100%。治療效果的大幅度提高歸因於叄方面：顯微外科技術使腫瘤切除程度進一步提高；正規放射治療(局部＋全腦＋脊髓)；對化學治療作用的重新認識。目前認爲術後全腦和脊髓的充分放療＋多元聯合化學治療是延長生存期、減少復發、轉移的必要手段。患者的發病年齡、腫瘤的臨牀分期與治療措施與患者的預後有關。年齡愈小，預後愈差。兒童患者的5 年生存率明顯低於成人患者，分別爲34%與79%，而10 年生存率則較爲接近，爲25%～28%，無顯着差別。腫瘤的手術切除程度直接影響患者預後。腫瘤的全切除與次全切除對患者的5 年生存率無顯着性差異，爲82%～100%，而大部切除則明顯降低生存率，僅42%。髓母細胞瘤對放療較爲敏感，尤其對於次全切除腫瘤的患者，一個療程後複查MRI 或CT 可發現殘餘腫瘤消失。有研究資料表明全腦脊髓放療與全腦放療患者的5 年生存率爲64.29%和46.61%，10 年生存率爲41.84%和27.01%。脊髓放療對提高近期生存率有意義，但脊髓放療可引起脊髓放射性損傷，出現新的神經系統症狀。2～3 歲以下的患兒術後應先行化療，待4 歲後再行全腦脊髓放療。復發和轉移是影響預後的重要因素，一般認爲髓母細胞瘤10 年之內無復發，應當列爲“治癒”，但亦有手術後近30 年才異位復發者(轉移)。局部復發時間往往在治療後2～4 年時發生。對於復發髓母細胞瘤手術及放療效果均不如首發腫瘤。復發後除個別患者可生存5 年以上外，一般不超過2 年。手術加放療後第一個5 年內應每年複查1 次CT 或MRI，這樣可早期發現復發或轉移的病例。
預防：無特殊。