6 疾病分類
呼吸內科
7 疾病概述
韋格納(Wegener granulomatosis，WG)肉芽腫是一種臨牀表現複雜、預後不良的系統性壞死性血管炎疾病，其特徵爲全呼吸道都發生肉芽腫性病變，有系統性壞死性血管炎和腎小球-腎炎。男女發病之比爲3∶2，發病高峯年齡爲30～50 歲。本病起病緩慢，全身症狀有周身不適、疲乏無力、厭食、消瘦和發熱。發熱常與上呼吸道感染有關，尤其與鼻旁竇繼發性感染有關，也可發生在無明顯活動性感染的患者，而以本病的一個原發症狀出現。約2/3 以上的患者以鼻、咽、口腔症狀和發熱爲首發症狀。
8 疾病描述
韋格納(Wegener granulomatosis，WG)肉芽腫是一種臨牀表現複雜、預後不良的系統性壞死性血管炎疾病，其特徵爲全呼吸道都發生肉芽腫性病變，有系統性壞死性血管炎和腎小球-腎炎。Klinger(1931)首次報告一例，解剖爲“結節性多動脈炎的界限型”。Wegner 於1936 年報告3 例，1939 年又報告18 例，並根據活檢和屍檢資料將本病命名爲“鼻源性肉芽腫”，主要累及動脈和腎臟，命名爲韋格納肉芽腫。至1950 年Godman 和Churg 從病理學方面詳細系統地闡述了本病。1973 年Fauci 和Wolff 進一步觀察了WG 的治療和預後。
9 症狀體徵
男女發病之比爲3∶2，發病高峯年齡爲30～50 歲。本病起病緩慢，全身症狀有周身不適、疲乏無力、厭食、消瘦和發熱。發熱常與上呼吸道感染有關，尤其與鼻旁竇繼發性感染有關，也可發生在無明顯活動性感染的患者，而以本病的一個原發症狀出現。約2/3 以上的患者以鼻、咽、口腔症狀和發熱爲首發症狀，以關節痛、眶內腫物、皮膚、肺、耳受累症狀發病較少，偶爾以腎炎爲早期表現而無其他系統受累症狀，個別患者以原因不明高熱爲首發症狀。2/3 以上患者病變原發部位在鼻咽、口腔。原發於關節、皮膚、肺及眼者少見。根據病理特點、發病形式及臨牀表現，本病可分爲周身型和侷限型(不完全型)，後者又分爲3 個亞型。
1.周身型
(1)呼吸系統：多數患者以頑固性上呼吸道症狀起病。典型臨牀表現是鼻腔分泌物持續性增多或長期有膿鼻涕，可同時出現鼻黏膜潰瘍及鼻旁竇疼痛。典型起病方式以持續性上呼吸道感染或副鼻竇炎爲特徵，可持續數週到數月。也可表現爲嚴重鼻塞、鼻出血和鼻部疼痛。鼻黏膜破壞後可出現壞疽性鼻炎。此外還可發生鼻腔黏膜糜爛、壞死，軟骨和骨質破壞，常引起鼻中隔穿孔或由於鼻骨及軟骨破壞塌陷而致鞍鼻。有些患者開始無上呼吸道症狀，而表現爲咳嗽多痰、咯血、氣短、胸痛及胸部不適等下呼吸道症狀。個別患者表現爲肋間肌疼痛、嚴重哮喘，伴有嗜酸粒細胞增多症、一過性肺浸潤，聽診時兩肺有幹、溼性囉音，呈遊走性。
(2)皮膚：約半數患者出現皮膚損害，也是本病的早期表現之一。臨牀表現不一，可爲過敏性血管炎引起的紫癜、瘀斑，也可爲丘疹、水皰、缺血性潰瘍和皮下結節。皮下結節爲壞死性肉芽腫性血管炎的典型特徵。有時皮膚損害表現爲滲出性多形性紅斑、毛細血管擴張及出血點。上述病變多位於顏面、四肢，尤以關節伸側多見。病程長者可有色素沉着和瘢痕形成。
(3)泌尿系統有不同程度的腎臟損害，是本病周身型的常見表現。雖然有些患者可無明顯腎病症狀，然而一旦出現腎臟損害，且未及時給予妥當治療，通常可很快發展爲急進型腎功能衰竭。臨牀及尿液檢查均無腎炎特徵的患者，經腎穿刺活檢發現有局竈性腎炎的組織學改變。腎臟損害表現爲血尿、蛋白尿，有些患者表現有腎病綜合徵的特徵，同時伴有大量紅細胞管型、透明管型及顆粒管型。繼這些改變之後，可出現少尿或無尿，同時伴有肌酐清除率急劇下降及其他腎功能不全的實驗室改變。
(4)神經系統：約1/3 的患者可出現神經系統表現，系血管炎或肉芽腫損傷所引起的症狀，如昏迷、偏癱、蛛網膜下腔出血、腦神經麻痹、腦脊髓膜炎、運動失調和腦幹病變等。周圍神經受累的表現與典型結節性多動脈炎相同，也是非對稱性複合性單神經炎，出現運動和感覺障礙，這是由於神經血管營養障礙所致。
(5)五官：約2/3 的患者有眼部症狀，其臨牀特徵爲自輕度角膜炎到嚴重鞏膜炎不等。有些患者表現爲肉芽腫性鞏膜、葡萄膜炎，從而可引起鞏膜軟化竅孔。也可發生繼發性眼瞼下垂，這是由於鼻旁竇炎症擴散或原發性眶內肉芽腫性血管炎所造成的。還可出現視網膜動脈血栓形成、鼻淚管阻塞、角膜潰瘍及眼部劇痛。漿液性中耳炎也屬本病的常見表現，通常是繼發於歐氏管阻塞，但也可發生耳結構如鼓膜肉芽腫性破壞。部分患者耳聾可爲本病的始發症狀。
(6)其他：部分患者可有胃、十二指腸潰瘍，肉芽腫形成，出現不定位的腹痛、嘔血和血便。可有肝、脾腫大，伴有肝功能異常。約15%的患者可出現心臟受累，表現爲心包炎、全心炎和冠狀動脈炎，並可伴有心力衰竭、心肌梗死和頑固性心律失常等。多數患者可有關節疼痛，可伴有關節腔積液。關節症狀反映了病變的活動性。少數患者還可出現腮腺炎、睾丸炎和前列腺炎。
2.侷限型
(1)Ⅰ型以上呼吸道與肺部病變爲主。以咽部腫痛發病，後咽部可出現多個腫物，表現吞嚥困難、疼痛，有不同程度的出血。兩肺可先後出現塊狀陰影或結節狀陰影，表現爲咳嗽、多痰、咯血和胸痛。此型無腎臟病。
(2)Ⅱ型以鼻、咽、口腔或眼病變爲主。常以上呼吸道症狀、鼻竇炎或眼部病變爲首發症狀。眼部病變表現爲眶內腫物、突眼和角膜潰瘍。臨牀和病理均易誤診爲“眶內炎性假瘤”。眼部病變分爲兩型：①鄰接型：多由上呼吸道病變蔓延至眶內形成肉芽腫所致，突眼較重，可有視旁水腫、眼底出血及靜脈擴張。②竈型：雙側角膜周緣較典型的潛掘性潰瘍，由壞死性血管炎所致的睫狀血管閉鎖而引起，常有角膜病變。
(3)Ⅲ型：此型以中樞神經系統、皮膚損害或網狀內皮系統增生爲首發症狀，表現爲昏迷、尿失禁、皮疹、高熱、肝脾腫大、全身淋巴結腫大，心臟症狀或單純性腎炎症狀。
10 疾病病因
病因不明。在HLA-DRI 和HLA-DQW7 羽盯陽性的患者中WG 有較高的發生率：由於大多患者的發病常在冬春季節，並伴有呼吸道改變，本病可能與細菌、病毒、支原體等感染有關，但尚未找到證據。
11 病理生理
抗中性粒細胞胞漿抗體(ANCA)的發現與免疫病理學研究證明本病系自身免疫性疾病。2/3 以上患者類風溼因子陽性也提示，系自身免疫反應形成的免疫複合物，激活補體介導的一系列炎症反應所致。ANCA 的相對應抗原有蛋白激酶-3(PR-3)和過氧化物酶，依照細胞染色的表現型前者稱爲C-ANCA，後者稱爲P-ANCA，在WG 中C-ANCA 具有高度的特異性。C-ANCA 對血管內皮細胞、多型核細胞、CD4+淋巴細胞的細胞內或細胞表面物質也可發生相應的反應，並且可通過TNF-a 和可溶性IL-2 受體刺激以上細胞，進一步說明了本病系免疫病理過程造成的血管炎。主要病理特徵爲全呼吸道壞死性肉芽腫、系統性壞死性血管炎和局竈性腎炎。肉芽腫的組織學改變爲巨核細胞、類上皮細胞、淋巴細胞、中性粒細胞和嗜酸粒細胞浸潤，無結核病竈所見的乾酪樣壞死或肉芽腫層狀結構。但肉眼觀察卻有病竈中心壞死，與結核竈相似。非特異性肉芽腫病變爲泛發性，伴有壞死性或肉芽腫性血管炎，此種血管炎多累及小動脈、微動脈和靜脈。在血管炎的急性期，可出現病變血管全層性、類纖維蛋白樣壞死，伴有中性粒細胞浸潤；在恢復期，壞死的血管壁機化和血管腔栓塞，可出現代償性管腔重建現象。腎臟的病理改變爲局竈性腎炎，腎臟免疫病理學發現，腎小球病竈有IgG 和補體沉着，肉芽腫病變出現淋巴細胞和巨核細胞浸潤。幾乎所有患者氣管、支氣管內均出現廣泛淺表性潰瘍；鼻咽部、鼻旁竇、軟齶、聲門處可發生廣泛的淺表性潰瘍和肉芽腫。病變常波及周圍軟骨和骨組織，並使其破壞腐蝕。中耳和眶內也可發生肉芽腫，同樣可破壞病變周圍的骨組織。肺內有持續性肉芽腫病變，爲單側或雙側性，常出現中心壞死液化，有時肺內肉芽腫爲粟粒狀，多位於支氣管周圍。各系統病變的發生率如下：鼻咽部90%，鼻旁竇95%，肺95%，腎80%，關節57%，皮膚47%，眼60%，耳35%，心臟29%，神經24%。中醫認爲本病爲素體氣血虛弱，肝腎陰虛，熱毒入侵機體，脈絡血道受阻，瘀血凝滯而致病。
12 診斷檢查
診斷：本病診斷依賴於臨牀和組織病理學發現：①全呼吸道有典型壞死性肉芽腫性血管炎；②肺及皮膚的壞死性血管炎；③竈性壞死性腎小球腎炎。侷限型韋格納肉芽腫不能單靠組織活檢確診，因容易誤診爲慢性炎症，必須結合臨牀表現綜合判斷。對可疑病例可進行如下病理學檢查：①慢性鼻炎及鼻竇炎伴有黏膜糜爛或肉芽組織增生；②眼、口腔黏膜有潰瘍、壞死或肉芽腫；③肺內可見遊走性陰影或空洞；④皮膚有紫癜、紅斑、壞死或潰瘍；⑤腎臟活檢陽性。由此可以明確診斷。1990 年美國風溼病學會分類診斷標準具有較高的應用價值(表1)。
實驗室檢查：
1.血常規及血沉 1/3 的患者有中度貧血；輕度到中度白細胞增多，有時白細胞總數可達(10～20)×109/L，分類計數中性粒細胞明顯升高，偶見白細胞減少。可有血小板減少。但在病情活動期血小板增多。偶可出現嗜酸粒細胞增多。所有患者血沉均有不同程度的增快。
2.尿常規 可見有蛋白尿、血尿、管型尿。
4.生化學檢查 部分患者有肝功能異常，當出現尿毒症時，血BUN 升高，並有尿毒症的其他血生化異常。蛋白電泳示7 球蛋白升高。
5.免疫學檢查 半數以上患者類風溼因子陽性。多見有IgA 升高，可有IgE升高。補體正常或輕度升高，可測得免疫複合物和C-反應蛋白陽性。近1/3 的患者HBsAg 陽性。狼瘡細胞陰性。少數患者抗核抗體爲陽性和抗SS-A、SS-B 抗體陽性。抗中性粒細胞漿抗體(ANCA)對WG 的診斷具有特異性，其中C-ANCA 尤其如此。90%以上的活動期WG 可爲陽性。經治療後的緩解期可使ANCA 轉爲陰性，由此可通過ANCA 的檢測以作爲病情活動性和療效的觀察指標。
其他輔助檢查：
線檢查起病階段肺部通常無異常，部分病例肺部始終無X 線改變。半數以上患者由於肺部血管炎和肉芽腫形成可有肺間質紋理增強及單個或多個大小不等的結節和腫塊，直徑可爲數毫米和數釐米不等。腫塊的輪廓可清楚規則，形似轉移性腫瘤，也可因周圍炎症而表現輪廓模糊和不規則。空洞相當常見，甚至可見於1/3～1/2 的病例，空洞可隨病情好轉而縮小，病情復發時又可繼續增大。空洞開始形成時壁厚，內壁不規則，之後可發展爲薄壁空洞，形似薄壁囊腫，這些表現較有診斷參考價值。CT 檢查：典型表現爲兩側大小不等的多發結節，邊緣光滑或稍模糊，約1/3～1/2 呈厚壁空洞，內壁粗糙不規則，經治療後空洞可變薄，甚至完全消失。約20%的患者呈單發結節，可呈現巨大空洞之改變，支氣管內病變可引起阻塞性肺炎或肺不張。此外，可出現少量胸腔積液，也可因壞死病竈破裂而引起血氣胸。有肺動脈高壓者，肺門血管擴大。少數病例肺門淋巴結增大。有心肌病變或心包積液者，心影呈普遍性擴大，與其他風溼病一樣，均無特徵性。其他X 線表現爲鼻部軟組織腫塊、鼻旁竇炎性改變和附近骨質破壞。體層攝影可顯示有喉、氣管肉芽腫。
13 鑑別診斷
1.肺出血-腎炎綜合徵 病理學檢查示體內存在抗腎小球基底膜抗體及熒光抗體檢查有線狀排列的IgG，這與韋格納肉芽腫不同。
2.淋巴瘤樣肉芽腫 除無上呼吸道受累外，尚有腎穿刺活檢示腎小球淋巴樣浸潤，這些都可與本病鑑別。
3.特發性中線肉芽腫 是一種面部和上呼吸道局部破壞疾病，通過腎臟穿刺活檢可與本病鑑別。
4.其他韋格納肉芽腫 伴有嗜酸粒細胞增多症時，還應注意與引起嗜酸粒細胞增多的許多原發病相鑑別，尤其應與過敏性肉芽腫相鑑別，後者以發熱、發作性哮喘、嗜酸粒細胞增多爲特徵，其組織病理改變主要爲嗜酸粒細胞浸潤，病竈周圍類上皮細胞呈放射狀排列，受累的血管爲中、小動脈，微動脈，靜脈與毛細血管，無副鼻竇炎的臨牀表現和X 線特徵。另外，韋格納肉芽腫的肺部症狀及X線特徵也與過敏性肉芽腫有顯着不同。
14 治療方案
病變原發部位在上呼吸道時，利用X 線局部照射可控制局部損害。糖皮質激素可緩解症狀及延長患者壽命，其劑量、給藥方式和藥物品種與典型結節性多動脈炎相同。近年來，利用免疫抑制劑治療本病取得了較好效果，尤其是腎功能衰竭時，每天聯合應用硫唑嘌呤200mg 和環孢素(環孢黴素A) 0.5mg/d，據報道效果更好。也有人應用甲氧苄啶(複方新諾明)治療伴有上呼吸道炎症的WG 取得了較好的療效。用生物鹼如長春新鹼與烷化劑環磷酰胺聯合化療，較單用糖皮質激素緩解症狀快，而且停藥後復發也慢。另外，在病情活動期聯合應用糖皮質激素與環磷酰胺，也較單用糖皮質激素效果好得多。還可用其他抗風溼藥物如阿司匹林、保泰松、抗風溼靈等，以作爲激素或細胞毒類藥物的輔助治療。必須注意在化療過程中所造成的繼發感染。當鼻旁竇有繼發感染時，應及時進行上頷竇穿刺，並給予有效的抗生素控制感染。
1.西醫治療
(1)皮質類固醇激素：常用潑尼松(強的松)每天1～2mg/kg，症狀緩解後改爲隔日早晨頓服方法維持，適用於局竈型WG 病例，如合併腎炎，或單純激素治療不敏感者，改用或加用免疫抑制劑。
(2)免疫抑制劑：①環磷酰胺：每天1～2mg/kg；②硫唑嘌呤：每天2mg/kg；③聯合用藥：潑尼松+環磷酰胺+硫唑嘌呤聯合序貫應用。免疫抑制劑的治療注意點：①定期檢查血象，如白細胞＜3×109/L，應停藥；②免疫抑制劑需在出現腎功能衰竭前應用，一旦出現腎功能衰竭，治療仍需藉助血液透析與腎移植；③免疫抑制劑有效病例需維持治療1 年以上方可逐漸停藥。
(3)甲氧苄啶：據個別作者報道甲氧苄啶可使WG 病情長期緩解，可能是有助控制感染因素，但有人認爲，可在選擇的病例中應用而不應普遍推薦。
2.中醫治療
治則：熱毒阻絡，宜清熱解毒，活血化瘀；氣血虛弱，血瘀阻絡，宜益氣養血，祛邪通絡；氣滯血瘀，行氣活血通絡；肝腎陰虛，肝陽上亢，宜滋陰潛陽，活血化瘀。常用方劑：①四妙勇安湯加味；②參芪桂枝五物湯加昧；③血府逐瘀湯加減；④鎮肝熄風湯加減辨證診治經驗方如下。①回陽建中方：主藥有附子(先煎)，當歸，白芍，丹蔘，蒼朮，茯苓，川芎，陳皮，雞血藤，枸杞，厚朴，獨活，木香；②溫陽益氣方：主藥有附子，肉桂，黨蔘，菟絲子，山萸肉，太子參，炙甘草，當歸，川芎，紅花，懷山藥，玄蔘，紅花，桃仁，丹蔘，沙蔘，麥冬，磁石英，白芍，香附，乾薑，五味子，細辛，黃芪。臨牀不少報道認爲，WG 在應用皮質類固醇激素和(或)免疫抑制劑的同時，辨證加用中藥治療療效顯着提高。
3.護理
(1)護理問題：
②眼部損害。
③其他系統損害。
(2)護理目標：
②防止及減輕眼部不適。
④預防其他系統損害。
(3)護理措施：
②根據感染情況，採用不同的抗生素，以控制感染。受損部位可用理療方法如局部熱敷、超短波、紅外線等促使炎症消退，改善症狀。緩解鼻竇炎症狀，可用頭低體位引流法，促進分泌物引流，控制感染。其方法：先用1%麻黃素生理鹽水滴入鼻內，使其黏膜收縮，竇口通暢，以利引流；病人取坐位，下肢分開，上身下俯，頭垂近膝，便於竇內膿液排入鼻腔。
③定期檢查視力，瞭解對眼部累及情況。注意眼部清潔，及時清除內眥分泌物。眼球突出者，應注意避免角膜乾燥、受損和感染。室外活動需戴防護眼鏡，避免風沙刺激。經常沖洗結膜囊和滴眼藥水，睡前應塗眼膏、帶眼罩防護。
④做好臨牀觀察，防止其他系統發生損害。
15 併發症
可發生鼻腔黏膜糜爛、壞死，軟骨和骨質破壞，常引起鼻中隔穿孔或由於鼻骨及軟骨破壞塌陷而致鞍鼻。也可爲丘疹、水皰、缺血性潰瘍和皮下結節。皮下結節爲壞死性肉芽腫性血管炎。還可伴有關節腔積液。少數患者還可出現腮
16 預後及預防
預後：過去病死率很高，自從聯合應用糖皮質激素和環磷酰胺，緩解率在90%以上，4 年存活率爲85%，我們經治的1 例患者至今存活16 年仍然生活正常。患者多死於腎功能衰竭，也可死於繼發感染與咯血。是否早期診斷、早期治療對預後有重大影響，報告本病如不治療多呈惡性經過，82%的患者在1 年內死亡，平均存活期5 個月。也有報道75%的病人生存期達5～8 年，最長10 餘年。
預防：
1.一級預防
(3)避免風寒溼，避免過累，忌菸酒，忌喫辛辣食物。
(4)室外活動時保護眼用眼罩防護及鼻部的保護。
2.二級預防 早期診斷，瞭解眼、鼻感染情況，做好臨牀觀察，早期發現各個系統的損害，早期治療，主要控制眼、鼻的感染。
3.叄級預防 注意肺、腎、心及皮膚病變，並注意繼發性金黃色葡萄球菌感染的發生。此外，神經系統、消化系統亦可能被累及，應用中藥可有調節免疫，清熱解毒，活血化瘀的功效。
17 流行病學
20 世紀50 年代以前人們對韋格納肉芽腫所知甚少，1931 年柏林大學的醫學生Heinz Klinger 首次報道兩例因血管壁的炎症累及全身導致敗血症而死亡的患者。1936 年和1939 年Friederich Wegener 醫生分別描述了3 例以累及上下呼吸道的壞死性肉芽腫爲突出症狀症候羣的患者。1954 年Godman 和Churg醫生又報道了7 例類似患者並詳細報道了這種疾病的臨牀及病理。從而使得人們對這一綜合徵有了初步的認識，此病也因Friederich Wegener 醫生而得名。1973年，美國國立衛生院(NIH)的Fauci 和Wolff 報道了18 例韋格納肉芽腫患者用激素加環磷酰胺治療後得到緩解，標誌着人們對韋格納肉芽腫的治療進入新時期。1990 年美國風溼病學會(ACR)制定了韋格納肉芽腫的診斷標準。典型的韋格納肉芽腫叄聯徵是指累及上呼吸道、肺及腎的病變，無腎臟受累者被稱爲侷限性韋格納肉芽腫。該病男性略多於女性，可見於從兒童到老年人的任何年齡段，但通常以中年人多發，85%的患者大於15 歲，40～50 歲是本病的發病高峯，患者的平均年齡是41 歲。最近報道的年齡範圍在5～91 歲之間。各種人種均可發生韋格納肉芽腫，根據美國Gary Hoffman 的研究，WG 的發病率爲每3 萬～5 萬人中有1 人發病，其中97%的患者是白種人，2%爲黑人，1%爲其他種族。韋格納肉芽腫在我國的發病情況目前尚無統計資料。男女發病之比爲3∶2，發病高峯年齡爲30～50 歲。