1 概述
高鈣血癥腎病（hypercalcemic nephropathy）是指高鈣血癥（血清鈣＞2.8mmol/L） 引起的腎臟器質性損害和功能改變。主要表現爲小管間質病變。腎臟濃縮功能障礙是高鈣血癥腎病最顯著和出現最早的功能異常。
高鈣血癥對腎臟主要的影響是使腎血流量和腎小球濾過率下降，可能是通過兒茶酚胺釋放，使腎小球血管收縮引起；由於鈣能使腎小管對水的通透性降低，抑制髓襻Na-K泵，而使Na重吸收減少，髓質高滲區滲透壓降低，鈣能降低遠曲小管對抗利尿激素的敏感性，因而影響水重吸收，又使腎濃縮功能下降；此外，鈣鹽可沉積於腎臟，並引起腎間質性病變。
高鈣血癥腎病早期表現爲多尿、夜尿、煩渴、尿比重和滲透壓降低，甚至發生腎性尿崩症，抗利尿激素治療無效。病程長者出現氨基酸尿、腎性糖尿、蛋白尿、腎鈣化、尿路結石，常合併腎盂腎炎。晚期出現GFR 下降、氮質血癥及尿毒症。全身表現包括脫水、低血鉀、低血鈉、低血鎂、腎小管酸中毒等症狀，皮膚瘙癢，慢性結膜炎，角膜鈣化環即帶狀角膜病（band keratopathy）是高鈣血癥的特殊體徵。可合併舌肌萎縮、嗅覺減退、聲音嘶啞、吞嚥困難、共濟失調。
高鈣血癥腎病可併發腎性尿崩症，故應與引起多尿症的其他相關疾病相鑑別。
高鈣血癥的治療最好是針對病因，對惡性腫瘤引起的高血鈣須直接降低血鈣。治療方法取決於病因，但受其他因素特別是腎功能的影響。對腸鈣吸收增加者需限鈣攝入，如不成功可用糖皮質類固醇。對原發性甲旁亢，手術切除是最好的治療。對手術禁忌者，目前無更好的辦法。一些無症狀的原發性甲旁亢患者，手術與否結果差異不大。如能隨訪患者，特別是無症狀，血鈣低於110mg/L者，不積極手術是合理的。有症狀，血鈣較高者則需手術治療。絕經期後婦女，雌激素替代治療證明是有用的，作用機制不明。
經積極治療原發病包括切除甲狀旁腺腫瘤或其他部位惡性腫瘤，停用維生素D、鈣製劑和噻嗪類利尿藥等控制高血鈣，病情可以緩解。高鈣血癥腎病預後取決於原發病的程度和性質。
高鈣血癥腎病的治療，以治療原發病和迅速控制高血鈣爲原則，腹膜透析和血液透析可用於高鈣危象和腎功能衰竭患者，注意控制感染和防治併發症可有效預防病情進展。
7 病因
高血鈣常見病因有甲狀旁腺功能亢進，包括原發性和繼發性甲狀旁腺功能亢進、急性和慢性腎功能衰竭，腎移植後，吸收不良性骨軟化；甲狀腺功能亢進或減退，腎上腺皮質功能減退，嗜鉻細胞瘤；惡性腫瘤；鈣攝入過多；維生素D、A中毒；對維生素D敏感性增加如突發性嬰兒高鈣血癥，肉芽腫病，結節病，結核，組織胞漿菌病，球孢子菌病；其他肢端肥大症，巨人症，廣泛性腹膜炎等。
7.1 原發性甲狀旁腺功能亢進
原發性甲狀旁腺功能亢進（簡稱：原發性甲旁亢）是高血鈣最常見的病因，約佔全部高血鈣病例的50%。每年發生原發性甲旁亢患者約爲250/100萬。儘管它可發生於任何年齡，但以老年及婦女最常見。
85%患者是一個甲狀旁腺發生單一良性腺瘤，其他患者則四個甲狀旁腺均有增生。一個腺體發生癌腫極其少見。原發性甲旁亢患者的生化特徵是PTH，1，25（OH）2D3升高及其引起的結果。PTH刺激破骨細胞消融，降低尿鈣排泄而引起高血鈣。PTH增加尿磷排泄及碳酸氫鹽排泄，引起高氯性酸中毒，增加尿cAMP排泄。許多患者血鹼性磷酸酶升高。
許多原發性甲旁亢患者是在常規化驗中被發現的，大部分患者沒有症狀。有症狀患者多以高尿鈣引起反覆發作的腎結石就診；患者偶有手骨膜下消融和顱骨彌散性骨質減少，囊性骨炎；一些患者出現Ⅱ型肌萎縮引起的肌無力；偶爾發生急性胰腺炎。
原發性甲旁亢也可作爲多發性內分泌病綜合徵之一表現出來。該綜合徵Ⅰ型包括甲旁亢，分泌催乳素或生長激素的垂體腺瘤，分泌胰島素或促胃酸激素的胰島細胞瘤。Ⅱ型包括甲旁亢，甲狀腺髓癌，嗜鉻細胞瘤。此兩型均爲常染色體顯性遺傳。
7.2 惡性腫瘤引起的高血鈣
是高血鈣的第二大原因。癌性腫瘤患者的高血鈣可能與大多數應激症狀有關，如噁心、嘔吐、精神錯亂，建議用強化手段降低血鈣以改善症狀。
一些腫瘤較易引起高血鈣。最常見的是肺鱗狀細胞癌和乳癌。乳癌患者只有當癌腫廣泛轉移至骨時，才常發生高血鈣。其他癌腫包括骨髓瘤，T細胞淋巴瘤，頭頸部鱗狀細胞癌，腎細胞和卵巢細胞癌。較少發生高血鈣的腫瘤如肺燕狀細胞癌，胃、結腸、女性生殖瘤癌腫。
7.3 甲狀腺毒症
過去的調查結果發生率爲10%～20%，測定離子鈣後，可能性更高。通常是中度高血鈣，無症狀。一些患者可能同時存在甲旁亢。甲狀腺毒症患者血磷通常會升高，而有甲旁亢者血磷降低。經針對甲狀腺毒症的治療後，高血鈣會恢復正常。
7.4 不運動
常見於骨翻新迅速而又完全不動的青少年，如截癱、四肢癱瘓、骨折後需臥牀者。高尿鈣比高血鈣更常見。高血鈣可維持數月。需靜脈給藥，加強治療，二碳磷酸鹽（Bisphosphonates）、糖皮質激素或CT是有益的。
7.5 類肉瘤病和其他肉芽腫病
高血鈣偶可見於類肉瘤病、結核、組織胞漿菌病、球菌樣真菌病、念珠菌病和鈹中毒。其中以類肉瘤病最常見。高血鈣常爲中度，低於120mg/L。高尿鈣更常見。常發生腎鈣質沉着和軟組織鈣化。病因與肉芽腫組織產生1，25（0H）2D3有關。類肉瘤巨噬細胞、肉芽腫細胞能使25（OH）D3轉變成1，25（OH）2D3。由獲得性免疫缺陷綜合徵（簡稱：AIDS）引起的散發性鉅細胞病毒感染也可出現高血鈣，與肉芽腫病變有關。治療可採取擴容、限鈣，必要時用類固醇。
7.6 維生素D中毒
可引起高血鈣、高尿鈣。與類肉瘤病引起的高血鈣一樣，患者可出現高血磷、腎功能損害、腎鈣質沉着、軟組織鈣沉着。維生素D引起的高血鈣持續時間比用其活性產物引起的時間長，可持續數月。因此，如高血鈣嚴重，維生素D中毒需用類固醇治療。對維生素D敏感性增加：突發性嬰兒高鈣血癥，肉芽腫病，結節病，結核，組織胞漿菌病，球孢子菌病。
7.7 維生素A中毒
維生素A很少引起高血鈣。常見於濫用維生素者。維生素A中毒可引起脊椎韌帶鈣化、骨贅生成、骨質稀疏。去除維生素A和用皮質激素可有效治療高鈣血癥。
7.8 藥物
（1）噻嗪類利尿藥：偶爾引起中度高血鈣。血鈣幾乎總低於110mg/L。但噻嗪類藥物作用可疊加於原發性甲旁亢或其他原因的高血鈣。
（2）碳酸鋰：佔用藥引起高血鈣的5%，機制不明。PTH水平不適當地升高，提示抑制PTH分泌的鈣調定點改變。停止鋰治療，可使血鈣恢復。
7.9 奶鹼綜合徵
使用過量不吸收的含鈣抗酸藥並用牛奶所引起的高血鈣稱奶鹼綜合徵。常伴鹼中毒與腎功能損傷。因目前不常使用這類抗酸藥，該綜合徵變得少見。治療是去除病因、強烈擴容，必要時用CT和皮質激素。
7.10 家族性低尿鈣性高血鈣
臨牀上以高血鈣伴低血磷，腎排泄鈣、鎂降低爲特徵。必須認識到這類患者對甲狀旁腺切除不敏感。該病爲常染色體顯性遺傳。iPTH在正常範圍。大部分患者無需治療。
7.11 Addison病
很少引起高血鈣。該類患者出現高血鈣時，可能與體液丟失或糖皮質激素生成減少有關。
7.12 Paget病
少見。如有高血鈣，常與原發性甲旁亢並存。
7.13 腎功能衰竭
大部分腎衰患者有低血鈣。高血鈣本身能引起腎衰，特別是類肉瘤病、奶鹼綜合徵、維生素D中毒或骨髓瘤患者。急性腎衰引起的高血鈣出現在多尿期，大多數患者有橫紋肌溶解，原因不明。高血鈣偶出現於慢性腎衰患者，與繼發性甲旁亢或鋁中毒有關。鋁中毒常伴低運轉類型的骨軟化。以iPTH沒有顯著升高、鹼性磷酸酶較低爲特點。
8 發病機制
高鈣血癥對腎臟主要的影響是使腎血流量和腎小球濾過率下降，可能是通過兒茶酚胺釋放，使腎小球血管收縮引起；由於鈣能使腎小管對水的通透性降低，抑制髓襻Na-K泵，而使Na重吸收減少，髓質高滲區滲透壓降低，鈣能降低遠曲小管對抗利尿激素的敏感性，因而影響水重吸收，又使腎濃縮功能下降；此外，鈣鹽可沉積於腎臟，並引起腎間質性病變。
高鈣血癥腎病的病理生理改變是：
8.1 水的重吸收障礙
高鈣血癥時腎小管上皮細胞膜結構緊密化，使得遠曲小管對水的通透性降低，水重吸收減少。同時髓襻Na-K-ATP酶活性受抑制，Na的重吸收減少，髓質高滲區滲透壓降低，水重吸收減少。
8.2 酸鹼平衡失調
甲狀旁腺功能亢進所致的高鈣血癥常出現代謝性酸中毒，而甲狀旁腺素不增多的高鈣血癥常引起代謝性鹼中毒。由於高鈣血癥引起遠端小管損傷，使得遠端小管泌H、產氨能力減低，可導致代謝性酸中毒。高鈣血癥也可刺激胃酸分泌和骨溶解，使鹼性物質被釋放進入細胞外液，同時還促進重碳酸鹽重吸收，因此造成代謝性鹼中毒。
8.3 氮質血癥及腎功能不全
高鈣血癥直接使腎微血管收縮，或增加兒茶酚胺釋放，導致腎血流量減少，出現氮質血癥。長期高鈣血癥腎腎病由於腎實質損害出現CRF。
8.4 高血壓
9 高鈣血癥腎病的臨牀表現
早期表現爲多尿、夜尿、煩渴、尿比重和滲透壓降低，甚至發生腎性尿崩症，抗利尿激素治療無效。病程長者出現氨基酸尿、腎性糖尿、蛋白尿、腎鈣化、尿路結石，常合併腎盂腎炎。晚期出現GFR下降、氮質血癥及尿毒症。
全身表現包括脫水、低血鉀、低血鈉、低血鎂、腎小管酸中毒等症狀，皮膚瘙癢，慢性結膜炎，角膜鈣化環即帶狀角膜病（band keratopathy）是高鈣血癥的特殊體徵。可合併舌肌萎縮、嗅覺減退、聲音嘶啞、吞嚥困難、共濟失調。高鈣血癥可興奮胃腺分泌而發生潰瘍病，可致胃出血和穿孔。本病如由甲狀旁腺激素分泌增多引起可同時伴有多發性結石、消化性潰瘍、胰腺炎等。
血鈣濃度迅速增高超過3.7mmol/L時，可出現高鈣血癥危象（hypercalcemic crisis），病死率達60%。患者嚴重多尿，脫水，血壓急劇升高，腎功能急劇惡化，出現頭痛、噁心、嘔吐、腹絞痛、抽搐、嗜睡、譫妄、木僵、昏迷、室性心動過速或室顫。
實驗室檢查可發現高鈣血癥、低磷血癥、高氯血癥、BUN和血肌酐增加，肌酐清除率降低。尿鈣增加（高鈣尿症），高於0.1mmol/（kg·24h），男性高於7.49mmol/24h，女性高於6.24mmol/24h。蛋白尿多爲輕度，以低分子蛋白尿爲主，有時可見紅細胞、白細胞、細胞管型，偶見鈣管型。
10 高鈣血癥腎病的併發症
高鈣血癥腎病抗利尿激素治療無效，可併發腎性尿崩症，病程長者出現氨基酸尿、腎性糖尿、蛋白尿、腎鈣化、尿路結石，常合併腎盂腎炎。晚期出現GFR下降、氮質血癥及尿毒症。全身表現的特殊體徵是慢性結膜炎，角膜鈣化環即帶狀角膜病（band keratopathy）。可合併舌肌萎縮、嗅覺減退、聲音嘶啞、吞嚥困難、共濟失調。高鈣血癥可興奮胃腺分泌而發生潰瘍病，可致胃出血和穿孔。血鈣濃度迅速增高超過3.7mmol/L時，可併發高鈣血癥危象。
11 實驗室檢查
1.血液檢查：可發現高鈣血癥、低磷血癥、高氯血癥、低血鉀、低血鈉、低血鎂、腎小管酸中毒及BUN和血肌酐增加，肌酐清除率降低，血清鹼性磷酸酶水平增高、血清PTH增高。
2.尿液檢查：尿鈣增加（高鈣尿症），高於0.1mmol/（kg·24h），男性高於7.49mmol/24h，女性高於6. 24mmol/24h。蛋白尿多爲輕度，以低分子蛋白尿爲主，有時可見紅細胞、白細胞、細胞管型，偶見鈣管型。
12 輔助檢查
影像學檢查可發現腎結石或腎鈣化。高鈣血癥腎病急性期病理變化主要在髓質。在短期的持續高鈣血癥後，迅速發生髓襻升支、遠端小管和集合管上皮細胞腫脹、變性、壞死、脫落，小管上皮細胞基底膜鈣化，壞死組織阻塞腎小管。其發生機制是細胞內和線粒體內鈣濃度異常增高。小管基底膜鈣化和結構破壞引起鄰近間質炎症浸潤和增殖。壞死細胞的脫落導致小管萎縮、阻塞，繼發擴張，並對受損部位近端的小管節段造成壓力性損傷。壞死和損傷區域的鈣沉積引起放射線檢查可見的特徵性腎鈣化。病程長者腎小球亦受累，可見腎小球及血管鈣化，腎小球玻璃樣變伴小球周圍纖維化。鈣在小球毛細血管和間質血管的沉積與腎臟的進行性損害有關。慢性期可見慢性小管間質腎病的典型改變，腎小管萎縮、間質纖維化和單個核細胞浸潤。腎結石的形成及其造成的阻塞性腎病進一步加劇小管間質損害，腎活檢可見上述特徵性改變。
13 診斷
根據臨牀表現和實驗室檢查所見如血鈣濃度增高、尿鈣增加（高鈣尿症） 尿中有時可見紅細胞、白細胞、細胞管型，偶見鈣管型等以及腎功能損害的臨牀特徵多尿、夜尿、氨基酸尿、腎性糖尿、蛋白尿、腎鈣化、尿路結石，常合併腎盂腎炎。晚期出現GFR下降、氮質血癥及尿毒症；或有全身特殊體徵的表現即慢性結膜炎，角膜鈣化環即帶狀角膜病（band keratopathy）；還有舌肌萎縮、嗅覺減退、聲音嘶啞、吞嚥困難、共濟失調、胃出血和穿孔。血鈣濃度迅速增高而出現高鈣血癥危象（hypercalcemic crisis），患者表現嚴重多尿，脫水，血壓急劇升高，腎功能急劇惡化，出現頭痛、噁心、嘔吐、腹絞痛、抽搐、嗜睡、譫妄、木僵、昏迷、室性心動過速或室顫；此時本病一般可作出診斷。發生腎功能衰竭的患者，可因血鈣已有所降低而難於診斷。
14 鑑別診斷
高鈣血癥腎病可併發腎性尿崩症，故應與引起多尿症的其他相關疾病相鑑別。
14.1 尿崩症
尿崩症是由於ADH缺乏所引起。ADH能增加遠曲小管與集合管對水的通透性，從而促進水的重吸收。如果由於某些原因ADH分泌不足，遠曲小管與集合管水分不能被吸收，因而尿量大增，24h總尿量爲4～8L，最多可達40L，臨牀上稱爲尿崩症。
尿崩症可分爲特發性和繼發性二類，前者臨牀上無明顯病因可尋，其中部分病人可能與遺傳有關；後者50%以上常由蝶鞍內或附近腫瘤（顱咽管瘤、嫌色細胞瘤、神經膠質瘤、松果體瘤、黃脂瘤等）、炎症（腦炎、腦膜炎、結核、梅毒等）、腦血管病變、肉芽腫（如嗜酸性肉芽腫、黃脂瘤病、結節病等）、顱腦外傷（腦震盪、顱底骨折）、下丘腦-神經垂體系統手術等所引起，臨牀上可伴有視力障礙、偏盲、顱內壓增高或其他神經系統表現。
根據典型表現，一般診斷不難。但須與精神性多尿症、腎性尿崩症相鑑別（表1）。
14.2 糖尿病
多尿是糖尿病的主要症狀之一。糖尿病時由於血糖升高，腎小球濾過糖增多，原尿含糖增高，腎小管腔內滲透濃度增高，限制了水分的重吸收，因而出現多尿。多飲也是多尿的重要原因之一。除多尿外常伴有煩渴、多飲、多食、體重減輕、乏力，女性病人可有外陰瘙癢。其尿量每天一般不超過5000ml，以尿比重高和尿糖陽性爲其特徵。有症狀者，隨機血糖≥11.1mmol/L，或兩次以上空腹血糖≥7.77mmol/L，即可確診爲糖尿病。而本病無血糖升高，可資鑑別。
14.3 原發性醛固酮增多症
原發性醛固酮增多症是由於腎上腺皮質的腫瘤、增生引起醛固酮分泌增多，作用於遠端腎小管，而起瀦鈉排鉀作用，血鈉增高刺激口渴中樞致煩渴、多飲引起多尿；另一方面也可因腎性丟鉀，致失鉀性腎炎，影響腎小管濃縮功能而致多尿。臨牀表現爲多飲、多尿及夜尿，高血壓，低血鉀，肌肉疲乏無力，重症者可致弛緩性癱瘓。血鉀常低於3mmol/L，血鈉輕度升高，血pH偏高，血及尿24h醛固酮排出量增高，腎素活性下降。影像學檢查可對腺瘤等作出定位診斷。
15 高鈣血癥腎病的治療
高鈣血癥的治療最好是針對病因，對惡性腫瘤引起的高血鈣須直接降低血鈣。治療方法取決於病因，但受其他因素特別是腎功能的影響。對腸鈣吸收增加者需限鈣攝入，如不成功可用糖皮質類固醇。大多數患者可限鈣至每天約400mg。對類肉瘤患者，該濃度足夠維持正常血鈣。如不能糾正，糖皮質類固醇極爲有效。糖皮質激素直接作用於腸上皮，抑制其鈣吸收，並干擾維生素D代謝。最初每天40mg潑尼松，然後減量至能維持正常血鈣的最低量。皮質類固醇可能需7～10天才產生有益作用。類固醇無效可用氯喹或酮康唑（Ketoconazole）。患者儘可能多攝入鈉，每天攝入鈉不少於150mmol。在多攝入鈉的同時使用速尿利尿（注意勿使用噻嗪類利尿藥）。應用速尿可利用尿鈣和尿鈉廓清率之間的線性函數關係增加尿鈣排泄。依地酸鈣鈉（EDTA）可螯合鈣而增加尿鈣排出。多飲水每天不少於3000ml，或擴容糾正脫水，聯合利尿，使尿量達到100ml/h、2000ml/d以上，促進鈣的排泄。
對原發性甲旁亢，手術切除是最好的治療。對手術禁忌者，目前無更好的辦法。一些無症狀的原發性甲旁亢患者，手術與否結果差異不大。如能隨訪患者，特別是無症狀，血鈣低於110mg/L者，不積極手術是合理的。有症狀，血鈣較高者則需手術治療。絕經期後婦女，雌激素替代治療證明是有用的，作用機制不明。常用己烯雌酚、炔雌醇（己炔雌二醇）。雌激素禁忌者，可口服含3g元素磷的鹽，3次/d或4次/d。口服磷降低血鈣，減少腎結石發生。但PTH水平會升高，偶可引起較麻煩的腹瀉，軟組織鈣沉着。腎功能損害者不能用。糾正高鈣血癥後血壓可恢復正常。早期腎功能損害可於高鈣血癥糾正後逐漸恢復，病程長者由於腎實質嚴重損害，糾正高鈣血癥後腎功能衰竭仍存在。甲狀旁腺功能亢進所致瘙癢，可於甲狀旁腺次全切除後消失。
認識惡性腫瘤高血鈣的危害很重要。因其能引起應激性症狀與體徵，適當治療容易逆轉。對無症狀且血鈣低於130mg/L者，是否治療還有爭議。由於腫瘤引起的高血鈣具有進展性，主動治療可能有益。對排出前列腺素PG-E2增多的腫瘤患者可使用吲哚美辛（消炎痛）和阿司匹林。惡性腫瘤或其他療法無效者可用絲裂黴素（自力黴素）和光輝黴素。
15.1 惡性腫瘤引起的高血鈣的緊急處理
如患者有症狀且血鈣高於130mg/L，需緊急處理。這些患者需滴注生理鹽水，每天需給予3～5L。即使血容量正常，滴注生理鹽水將增加尿鈣排泄。可能需要呋塞米20～40mg，以防止體液過量負荷。
因高血鈣腫瘤患者幾乎總有破骨細胞骨消融增加，爲維持正常血鈣，需給予患者抑制破骨消融藥物。正常腎功能者，靜脈滴注帕米磷酸二鈉（二碳磷酸鹽）製劑30mg，時間長於4h；皮下用降鈣素（CT）每6小時200單位。腎功能損害者，避免用帕米磷酸二鈉（二碳磷酸鹽），每12小時用降鈣素（CT）200單位。或降鈣素（CT）與糖皮質激素合用，每6小時 200單位；降鈣素（CT）加半琥珀氫化可的松，每6小時靜滴100mg。降鈣素（CT）在12h內產生有效作用。
15.2 腫瘤引起高血鈣的慢性處理
如血鈣低於130mg/L且無症狀者，無需緊急處理。然而，因高血鈣是進展性的，可能在幾天內加重，所有患者都需主動治療。理想的藥物能有效降低血鈣，口服且無副作用。因大多數這類患者，在今後6個月將有廣泛轉移，治療目的應是減輕症狀。
帕米膦酸二二鈉（二碳磷酸鹽）：是最有效的藥物。能抑制破骨消融，降低血鈣，緩減疼痛，增加骨吸收。現在只有依替膦酸（羥乙二磷酸二鈉）（Etidronate）和Pamidronate兩種，後者更有效，較少引起骨礦化損害。服用磷酸鹽合劑 20～60ml，3次/d，腎功能不全者不宜超過60ml/d。其配方爲：無水磷酸氫二鈉（Na2HPO4）3.66g，二水磷酸二氫鈉（NaH2PO4·2H2O）1g，橙皮糖漿適量，加水至60ml。降鈣素可抑制溶骨過程，與磷酸鹽有協同作用。腎功能正常和血磷低於37mg/L者可用。
糖皮質激素：對30%的腫瘤性高血鈣有效，其中對血液系統的腫瘤最有效。糖皮質激素對固體瘤引起的高血鈣難以奏效。
光輝黴素（普卡黴素）：抑制依賴RNA的DNA合成，能使80%的該類患者血鈣降至滿意程度。但它有直接的腎毒性作用，引起肝、凝血功能異常。必須每天靜注25μg/kg。患者用該藥後能維持正常血鈣5～14天。