1 概述
繼發性甲狀旁腺功能亢進症(secondary hyperparathyroidism,SHPT,簡稱繼發性甲旁亢),是指在慢性腎功能不全、腸吸收不良綜合徵、Fanconi綜合徵和腎小管酸中毒、維生素D缺乏或抵抗以及妊娠、哺乳等情況下,甲狀旁腺長期受到低血鈣、低血鎂或高血磷的刺激而分泌過量的甲狀旁腺激素(PTH),以提高血鈣、血鎂和降低血磷的一種慢性代償性臨牀綜合徵。伴有不同程度的甲狀旁腺增生,但並非甲狀旁腺本身疾病所致。臨牀除原發病外,可出現甲旁亢樣骨病如骨質軟化、骨質硬化、骨質疏鬆、纖維囊性骨炎等,亦可發生腎結石及其他臨牀表現。多數繼發性甲旁亢對藥物治療有效,症狀能夠緩解。部分病人(5%~10%)可因症狀明顯或代謝併發症而需手術治療。
當甲狀旁腺長期受刺激形成自主結節或腺瘤、甲狀旁腺激素(PTH)呈自主性分泌、不受血鈣調節時稱爲三發性甲旁亢(tertiary hyperparathyroidism)。部分長期慢性腎衰的病人可發生三發性甲旁亢。這些病人在去除甲旁亢的刺激(如腎移植)後,甲旁亢症狀仍持續加重,乃因甲狀旁腺已發展成爲功能自主的增生或腫瘤,需要手術治療。
由於血液透析及腎移植的廣泛應用,使慢性腎衰病人的生命明顯延長,對繼發性甲旁亢及骨骼病變也有重要的臨牀意義。
由於繼發性甲狀旁腺功能亢進症的病因不同,處理時也有區別,主要是去除刺激因素如血鈣過低,血鎂過低,血磷過高或低以及降鈣素過高。繼發性甲狀旁腺功能亢進症的治療首先應在確定何種類型甲狀旁腺激素(PTH)增高明顯,然後採取綜合治療措施,控制其在血中積聚,從而減輕尿毒症的症狀,防止腎性骨病的發生。
繼發性甲狀旁腺功能亢進症的預後決定於原發病因的性質、病情經過、治療情況和恢復狀況。其預防措施主要以治療原發病爲主,對於低鈣引起者應積極補充維生素D及鈣劑。對於腎源性誘發因素應針對原發病對徵處理。
7 繼發性甲狀旁腺功能亢進症的病因
7.1 維生素D伴鈣缺乏造成的低血鈣
由於腸鈣吸收減少而使血鈣降低,刺激甲狀旁腺增生而分泌過多激素。
(2)胃、腸道及肝膽、胰臟疾病,引起脂溶性維生素D的吸收不良,其結果和維生素D攝入不足一樣,引起血鈣過低。
①胃切除術後、脂肪瀉、腸吸收不良綜合徵以及影響消化液分泌的肝、膽、胰慢性疾患,均可引起鈣吸收不良。
②慢性肝病或長期服用抗癲癇藥物造成肝內25-羥化酶活性不足,導致體內維生素D活化障礙,腸鈣吸收減少。
③長期服用緩瀉藥或消膽胺造成腸鈣丟失,苯巴比妥可以阻礙維生素D的活化,均能誘發低血鈣。
7.2 慢性腎臟疾病、慢性腎功能不全所致的1,25二羥維生素D3缺乏
(1)慢性腎功能不全:慢性腎臟病、腎功能不全、腎小單位喪失,腎小球濾過率降低後,腎臟排磷減少,血磷增高,導致磷酸鹽瀦留,高磷酸鹽血癥引起血鈣離子降低,從而刺激甲狀旁腺激素分泌,磷在腎小管再吸收減少,以降低血磷。同時由於腎1α-羥化酶缺乏造成腸鈣吸收不足,導致低血鈣;在腎透析過程中補鈣不足,同樣造成低血鈣。但在腎功能不全早期,血清免疫活性甲狀旁腺激素早已有升高,如濾過率降至40ml/分鐘時,血清激素濃度的升高更明顯,如果腎功能不全加重時,血磷持續明顯增高,甲狀旁腺激素也相應更高。此外在腎功能不全時尚有維生素D活化的代謝障礙,1,25-(OH)2D3形成減少,影響腸鈣吸收而加重血鈣過低傾向。
(2)腎小管性酸中毒(如Fanconi綜合徵):與遺傳有關的低磷血癥或長期服用氫氧化鋁。維生素D活化代謝障礙和血磷過低均可造成骨軟化症和血鈣過低從而刺激甲狀旁腺。尿中排出大量磷酸鹽,致骨質中羥磷灰石含量不足,骨的鈣庫虧損,導致低血鈣,間接刺激甲狀旁腺,導致繼發性甲旁亢。
(3)自身免疫性腎小管受損:許多自身免疫性疾病均可導致腎小管受損,活性維生素D缺乏,導致腸鈣吸收障礙和骨礦化不良,誘發繼發性甲旁亢。
7.3 假性甲狀旁腺功能亢進症
假性甲狀旁腺功能亢進症是異位性內分泌綜合徵的一種。甲狀旁腺外的器官,尤其是肺、腎、肝及胰腺等組織的惡性腫瘤分泌一種或幾種不同的升血鈣活性物質(如PTHrP),引發高血鈣、低血磷和骨病變。
7.4 三發性甲狀旁腺功能亢進症
由於血鈣過低和血磷過高刺激甲狀旁腺增生肥大,過多的甲狀旁腺激素作用於骨骼,發生骨質吸收,作用於腎臟,促進磷排泄,因此在原發病變如骨軟化症基礎上尚可出現纖維骨炎。血磷則視病因而異,在一般維生素D缺乏及腎小管病變時血磷過低,在腎小球病變時血磷過高,而鹼性磷酸酶則均增高。在病理上繼發性和原發性增生肥大不易區別,如長期過度活躍或受刺激,均可形成腺瘤,如在繼發性增生基礎上轉變爲腺瘤,稱之爲三發性甲狀旁腺功能亢進症。
對病理因素的刺激反應過度,繼發性甲旁亢時間過長,甲狀旁腺由代償性功能亢進發展成自主性功能亢進,形成的腺瘤分泌過多的甲狀旁腺激素(PTH)。
7.5 其他內分泌疾病
各種原因所致的皮質醇增多增多症、降鈣素分泌過多,均能引起繼發性甲旁亢;絕經後骨質疏後骨質疏鬆症婦女機體內維生素D活化及腸鈣吸收能力減弱,或由於腎臟清除甲狀旁腺激素(PTH)的速度減慢,導致血漿PTH升高。
7.6 嚴重低血鎂和鋰鹽治療
8 發病機制
8.1 慢性腎衰竭
在慢性腎衰竭的病人和實驗性腎功能衰竭的動物中,均可測得無生物活性PTH35~84的羧基端片斷(iPTH)及生物活性完整的PTH增高,甲狀旁腺增生。
其發病機制是由於:
(1)慢性腎衰竭所致的低鈣血癥及高磷酸鹽血癥,引起甲狀旁腺的代償性增生及高分泌狀態。當腎小球濾過率降至25ml/min時,腎排磷降低、血磷酸鹽瀦留,遂導致細胞外液中的離子鈣降低,血中總鈣降低。
(2)高血磷還可直接抑制腎1α-羥化酶,加之腎組織本身的破壞,遂使腎1,25-(OH)2D3的生成障礙,致使腸鈣吸收減少、血鈣降低。
(3)1,25-(0H)2D3減少又可使骨對PTH發生不同程度的抵抗,甲狀旁腺因之代償性分泌增高。
(4)腎衰竭時不僅PTH及其降解片斷(尤其是PTH35~84的羧基端片斷)的半衰期大大延長,而且兒茶酚胺及維生素A的清除率亦降低;兒茶酚胺及維生素A均有促使甲狀旁腺激素(PTH)釋放的作用。
(5)對腎衰竭用低鈣及低鎂透析液作透析治療時,更易加重低血鈣及對甲狀旁腺激素(PTH)的抵抗及由此而繼發的甲旁亢。
8.2 三發性甲旁亢(tertiary hyperthyroidism)
長期的低血鈣(最多見於慢性腎功能不全,偶見於軟骨病)可引起繼發性甲狀旁腺功能亢進,使血鈣正常或超過正常水平,而又不能反饋抑制甲狀旁腺的自主性分泌時,稱爲三發性甲旁亢。患者常有嚴重的腎性骨營養不良。
8.3 維生素D缺乏或抵抗
維生素D缺乏或其羥化活性產物的形成發生障礙(後者如肝臟病或使用抗痙攣藥時)、假性維生素D缺乏症(又稱遺傳性1α-羥化酶缺陷症或遺傳性維生素D依賴性佝僂依賴性佝僂病)、腎性骨營養不良等,均可因腸鈣吸收障礙導致低鈣血癥而引起繼發性甲旁亢。
家族性抗維生素D性佝僂病(又稱磷酸鹽性多尿症)時,多數病人因爲缺磷而非缺鈣,雖可引起佝僂病,但罕見低血鈣及繼發性甲旁亢,僅於磷酸鹽治療後可能出現低血鈣而繼發甲旁亢;然本病部分患者因兼有1,25-(OH)2D3生成障礙,可發生繼發性甲旁亢。
範可尼(Fanconi)綜合徵爲又一類腎重吸收磷障礙引起的軟骨病,但本病同時有糖、“全”氨基酸重吸收障礙及高尿鈣,少數重症患者可引起低血鈣及繼發性甲旁亢;還有一種伴胱氨酸儲積症(cystinosis)的Lignac-Fanconi綜合徵,由於胱氨酸儲積於多個臟器,尤其是腎臟,易引起腎衰竭而繼發甲旁亢。
8.4 腎小管性酸中毒
腎小管性酸中毒有鹼丟失,伴排鈣增多而引起低血鈣,而繼發甲旁亢症後,血鈣可恢復正常。
8.5 吸收不良綜合徵
9 繼發性甲狀旁腺功能亢進症的臨牀表現
9.1 骨骼症狀
骨骼疼痛呈自發性或在加壓後促發,骨痛多見於脊柱、髖、膝等負重關節,且在活動時加重,疼痛呈發作性或持續性,還可伴病理性骨折和骨畸形。此與PTH促進骨質溶解、破骨細胞增多、骨細胞骨質分解亢進、骨皮質變薄、全身骨骼普遍脫鈣有關。骨折多見於肋骨、脊柱等部位,骨折爲自發性或輕微外力所致;關節畸形可見脊柱側凸、胸廓變形,兒童可出現骨生長延遲、骨骺脫離和股骨變形;PTH是甲旁亢骨病的重要決定因素,其升高程度與甲旁亢骨病嚴重程度相一致。
9.2 神經毒性和神經肌肉症狀
PTH的神經毒性作用,可引起精神失常、腦電圖紊亂和周圍神經病變,也可出現近端肌力減退和肌萎縮。四肢近端肌力進行性下降,影響上肢抬舉和走路。
9.3 與PTH過高、血鈣過高或轉移性鈣化有關的其他症狀
不同程度的皮膚瘙癢與皮膚內鈣沉着,PTH過剩引起軟組織、血管鈣化,導致缺血性壞死,出現皮膚缺血性潰瘍和肌肉壞死,多發生於指趾尖端。異位性鈣化發生鈣化的部位有眼角膜、關節周圍、血管等。有的可表現爲關節痛、假性痛風綜合徵,偶見缺血性肌痛。
10 繼發性甲狀旁腺功能亢進症的併發症
12 輔助檢查
1.影像學檢查:X線與核素骨掃描對腎性骨病的診斷和分型有幫助,甲狀旁腺的影像學檢查不但能發現腫大的甲狀旁腺,確定4個甲狀旁腺的部位,還可發現異位的甲狀旁腺,此項檢查可以幫助確定SHPT的診斷。反複檢查還可以評定非手術治療的效果。
13 繼發性甲狀旁腺功能亢進症的診斷
常見CRF所致的繼發性甲狀旁腺功能亢進,依靠相應的症狀和體徵以及實驗室檢查結果可做出臨牀診斷。
1.有引起低鈣血癥的原發疾病所致的症狀,如慢性腎衰竭、腎性骨營養不良症或軟骨病的綜合徵及其實驗室異常。
2.有低鈣血癥的症狀和體徵,如肢體麻木、搐搦、四肢近端肌力進行性下降,等。
3.嚴重患者可有原發性甲旁亢的症狀,如近端肌無力、骨痛、骨病(可有纖維性骨炎、骨軟化症、骨硬化及骨質疏鬆),唯骨囊腫少見。據研究,腎性骨營養不良早期的骨病,多以PTH過多所致的骨炎及骨質疏鬆爲主,後期因1,25-(OH)2D3生成障礙,而以軟骨病爲多見,也可見到骨硬化。近年來由於慢性腎功能衰竭患者用透析療法使壽命延長,腎性骨病的發生率大大增多且呈進行性加劇,還可能與血液透析使用肝素及動靜脈分流去除了血中骨生長因子有關。此外,繼發性甲旁亢時,還可出現與腎鈣漏有關的亞型尿路結石,此類患者常伴有輕度的低血磷及尿中cAMP增高。部分繼發性甲旁亢也可有輕度的代謝性酸中毒。
4.血生化檢查血鈣濃度降低,血磷升高,血鹼性磷酸酶異常改變,血1,25-(OH)2D3下降,血中三種形式的PTH均升高。影像學檢查如能發現腫大的甲狀旁腺,可以確定2-HPT的診斷。
14 鑑別診斷
繼發性甲狀旁腺功能亢進症主要是原發性、繼發性和三發性甲狀旁腺功能亢進相鑑別。原發性和繼發性甲狀旁腺功能亢進均能致腎小管性酸中毒,其發生可能是甲狀旁腺激素(PTH)直接作用於腎小管,使碳酸氫鹽重吸收減少。磷酸鹽缺乏也抑制了碳酸氫鹽的重吸收。甲狀旁腺功能亢進的高鈣尿症損傷腎小管,可發生遠端和近端腎小管性酸中毒。而未經治療的腎小管性酸中毒由於尿鈣排出過多,低鈣常使甲狀旁腺激素(PTH)增高。此時雖有腎小管性酸中毒和PTH升高,但早期的低血鈣可資鑑別。近端腎小管重吸收氨基酸的功能受甲狀旁腺激素(PTH)調節,當甲狀旁腺激素(PTH)增多時氨基酸的重吸收減少,因此甲狀旁腺功能亢進常有氨基酸尿。原發性、繼發性和三發性甲狀旁腺功能亢進鑑別(表1)。
15 繼發性甲狀旁腺功能亢進症的治療
由於繼發性甲狀旁腺功能亢進症的病因不同,處理時也有區別,主要是去除刺激因素如血鈣過低,血鎂過低,血磷過高或低以及降鈣素過高。
1.主要是治療原發疾病。
2.在單純維生素D缺乏和假性甲狀旁腺功能亢進症,一般僅需補充適量維生素D,糾正血鈣、磷異常。
3.在腎小管病變所致的低磷血癥和維生素D代謝磷障礙時,宜補充中性磷酸鹽,每日2~4g,並聯合應用維生素D每日50000~400000單位不等,或用1a(OH)D,每日0.5~2.0μg。
4. 慢性腎功能不全或衰竭時:①口服氫氧化鋁或碳酸鋁能結合大量無機磷,可有效地減少磷吸收,如骨病輕微者,有時可見效;②口服鈣鹽或增加透析液含鈣量,以補充缺鈣和抑制甲狀旁腺分泌,腎性骨營養不良症僅見於所用透析液含鈣量低於5.6mg%的患者;③然後小心使用維生素D,可自每日口服50000~60000單位開始,3~4周後,如需要可漸增加劑量,每日40萬單位左右,或使用其活化製劑;④患者如擬作腎移植者則作甲狀旁腺次全切除,因甲狀旁腺功能亢進症可在腎移植後持續數月甚而數年,血鈣過高對移植的腎臟和機體不利。
治療腎性骨營養不良所致的繼發性甲旁亢,關鍵是要糾正低血鈣與高血磷。應給予高鈣低磷飲食,口服制酸劑以減少磷的吸收,最常應用碳酸鈣,但有人認爲,不宜用含氫氧化化鋁的制酸劑,因爲鋁中毒可發生抗維生素D的骨軟化,並加重骨對PTH的抵抗。近年來還推崇口服1,25-(OH)2D3或1α-(OH)D3,0.25~0.5µg/d,能提高腸鈣的吸收,而且由於1,25-(OH)2D3與PTH之間存在反饋調節關係,PTH可激活1α-羥化酶,促使1,25-(OH) 2D3的形成,而1,25-(OH) 2D3則可反饋抑制PTH的合成和分泌。新近還發現,其人工合成的同類物22-氧-1,25(OH) 2D3也能明顯地降低實驗性腎功能衰竭的大鼠發生繼發性甲旁亢時PTH的mRNA水平,然無引起高鈣血癥之虞,可望成爲治療繼發性甲旁亢的又一有前途的藥物。
成功的腎移植能有效地糾正1,25-(OH) 2D3的生成障礙、高磷血癥和低鈣血癥,腎性骨營養不良也隨之恢復。若長期用血液透析不作腎移植的患者,經內科保守治療後,腎性骨病、軟組織鈣化、皮膚瘙癢及血生化異常仍元改善,或腎移植者術後出現明顯的血鈣增高與血磷降低,且術後2~3個月血中PTH仍不降低,腎性骨病亦無改善,或移植腎出現鈣鹽沉着並致腎功能減退,均提示繼發性增生的甲旁亢呈自主性分泌狀態,即存在三發性甲旁亢;對不擬作腎移植者應施行甲狀旁腺全切除術,擬行腎移植者可做切除3.5個腺體的甲狀旁腺次全切除術。
繼發性甲狀旁腺功能亢進症的治療首先應在確定何種類型甲狀旁腺激素(PTH)增高明顯,然後採取綜合治療措施,控制其在血中積聚,從而減輕尿毒症的症狀,防止腎性骨病的發生。具體治療方法如下:
15.1 減少磷的瀦留
減少磷的瀦留和控制高磷血癥,是治療CRF時2-HPT的重要組成部分。可以通過減少飲食中磷的攝入,使用磷結合劑,加強透析,抑制PTH介導的骨吸收等來實現之。
15.1.1 (1)飲食
正常成人每天飲食中磷的攝入爲1.0~0.8g,CRF者應控制在600~700mg以下。可以通過控制蛋白質的攝入而減少磷攝入,給乳類製劑,CRF保守治療者每天給蛋白質0.5~0.6g/kg,血透者1g/kg,腹透者1.5~2.0g/kg,不要給含鎂的飲食和藥物,以免血鎂過高而促發軟組織鈣化。
15.1.2 (2)磷結合劑的使用
可供使用的磷結合劑有液體、片劑和膠囊。常用的有氫氧化化鋁凝膠、膠囊,還有硫糖鋁、碳酸鈣等,以液體效果佳,不良反應少。使用時應避免血磷過低,以免加重腎性骨病或產生軟骨病。應注意在CRF時應用鋁製劑易發生鋁中毒,引起大腦病變和加重貧血,因此服用鋁製劑者應定期檢測血鋁。爲了減少鋁積聚所致的毒性,血磷降至正常後改用碳酸鈣。鹼性鈣鹽特別是碳酸鈣,可以代替鋁製劑、乳酸鈣和枸櫞酸鈣;氯化鈣由於其有酸化作用,一般不宜使用。
15.2 補充鈣劑
CRF時長期補充鈣劑,不僅可以提高血鈣濃度,而且還可降低血清鹼性磷酸酶和甲狀旁腺激素(PTH)水平,減少骨質的吸收和骨折的發生。但應注意在高磷血癥時,口服大量的鈣鹽可產生較多的磷酸鈣,導致軟組織鈣化的危險。應在血磷低於1.78mmol/L(5.5mg/dl)時補鈣爲宜。碳酸鈣價廉、無味,易於耐受,並能結合腸道磷由糞中排出,還能糾正酸中毒,宜首選應用。小量多次給予鈣劑有利於最大限度地促使鈣的吸收。
15.3 1,25-(OH)2D3的使用
CRF時存在不同程度的1,25-(OH)2D3的不足,使用1,25-(OH)2D3對嚴重的繼發性甲旁亢有效。其有效劑量爲0.25~1µg/d,應用有效劑量的1,25-(OH)2D3後,肌無力和骨痛等臨牀症狀得以明顯改善,血鈣升高,繼而鹼性磷酸酶和PTH降低,骨質吸收減少。不良反應爲高血鈣、高血磷,應用時密切監測鈣、磷血濃度,若發生高血鈣和高血磷時應暫停治療。近年來人們推崇口服1,25-(OH)2D3或1α-(OH)D3(0.25~0.5µg/d)的主要原因是該藥能提高腸鈣的吸收,而且由於1,25-(OH)2D3與PTH之間存在反饋調節關係,PTH可激活1α-羥化酶,促使1,25-(OH) 2D3的形成,而1,25-(OH) 2D則可反饋抑制PTH的合成和分泌。新近還發現,其人工合成的同類物22-氧-1,25-(OH) 2D3也能明顯地降低實驗性腎功能衰竭的大鼠發生繼發性甲旁亢時PTH的mRNA水平,又無引起高鈣血癥之虞,可望成爲治療繼發性甲旁亢的又一有前途的藥物。
15.4 透析療法
透析療法不僅可以使血中尿素氮、肌酐降低,還可糾正血中鈣磷變化,透析液中適宜的鈣濃度,可以提高血鈣,抑制甲旁亢。不含磷透析液只能短期應用,否則可引起磷缺乏,產生軟骨病和精神失常。應用透析性能較好聚丙烯透析膜,還能清除未能很好降解的PTH產物。CAPD也是治療高磷血癥的好方法。
15.5 外科療法
外科療法主要是甲狀旁腺切除術,只適用於內科治療無效,而不能控制的嚴重的2-HPT患者。其指徵有:
(1)持續發展的高鈣血癥,減少鈣攝取量無效。
(2)充分透析情況下持續存在骨、關節痛,頑固的皮膚瘙癢和壞死性潰瘍。
(3)甲狀旁腺激素(PTH)持續升高,不能被1,25-(0H)2D3所抑制,鹼性磷酸酶持續增高。
(4)重度廣泛性骨外鈣化和瀰漫性動脈鈣化。
(5)纖維性骨炎保守治療效果不佳。
15.6 手術方式
15.6.1 (1)甲狀旁腺全摘除術
15.6.2 (2)甲狀旁腺次全摘除術
傳統的方法切除3只甲狀旁腺,至多切除第4只的一半,但有時因發生血供障礙而致留存的甲狀旁腺組織壞死,可引起持續性低血鈣;但如繼續透析治療時,還會刺激甲狀旁腺增生,再發的可能性大。
15.6.3 (3)甲狀旁腺全摘除和前臂自家移植術
將甲狀旁腺全摘出,同時將腺體的一部分在前臂內行自家移植,對治療CRF繼發嚴重甲旁亢效果良好。其餘的腺體組織冰凍保存,萬一自家移植組織未能存活出現甲狀旁腺功能低下時備用。
16 預後
繼發性甲狀旁腺功能亢進症的預後決定於原發病因的性質、病情經過、治療情況和恢復狀況。
17 繼發性甲狀旁腺功能亢進症的預防
繼發性甲狀旁腺功能亢進症預防措施主要以治療原發病爲主,對於低鈣引起者應積極補充維生素D及鈣劑。對於腎源性誘發因素應針對原發病對徵處理。