軍團菌感染

疾病 細菌性感染 感染內科

心氣虛,則脈細;肺氣虛,則皮寒;肝氣虛,則氣少;腎氣虛,則泄利前後;脾氣虛,則飲食不入。
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1 拼音

jūn tuán jūn gǎn rǎn

2 英文參考

legionellosis

3 概述

軍團病是嗜肺軍團桿菌(legionellosis)所引起的以肺炎爲主的感染,又稱爲軍團病(legionella disease)。病原菌主要來自污染水源,自呼吸道侵入。臨牀上分爲兩種類型:一種以發熱咳嗽和肺部炎症爲主的肺炎型;一種以散發爲主,病情較輕,僅表現爲發熱頭痛、肌痛等,而無肺部炎症的非肺炎型,稱爲龐提阿克熱(Pontiac fever)。

1976年美國賓夕法尼亞州退伍軍人軍團在費城一個旅館開會,約4400名代表及家屬中共有221人相繼發生肺炎,其中34人死亡。軍團病由此而得名。6月後分離鑑定病原體同一種過去未曾加以分類細菌,遂命名爲嗜肺軍團菌。以後的回顧性研究發現軍團病在1957年就已有流行發生,而致病菌則在1943年即被分離。我國自1982年以來南京、北京等地相繼報告有本病出現。

軍團病可併發腹膜胰腺炎肺梗死腦水腫等。體外藥物敏感度試驗表明軍團菌對多種抗菌劑敏感,包括紅黴素利福平氨基糖苷類抗生素、β內酰胺類中青黴素類、氯黴素磺胺甲噁唑/甲氧苄啶複方磺胺甲噁唑)、多西環素和氟喹諾酮類等。但動物體內實驗表明β內酰胺類抗生素氯黴素四環素類及氨基糖苷類抗生素無效。

未經適當治療的病例,軍團病病死率一般爲15%~20%,多死於呼吸衰竭。併發急性腎衰竭時,病死率上升爲53%。醫院感染的病死率可達60%。經特殊治療者,病死率爲5%左右。有效的早期治療預後良好。痊癒者除少數神經系統症狀嚴重的可遺留輕微失語和遺忘外,可完全恢復。

4 疾病名稱

軍團病

5 英文名稱

legionnaires disease

6 別名

legionellosis infection;軍團桿菌感染軍團菌感染

8 ICD號

A48.1

9 流行病學

9.1 傳染源

軍團菌可自河水、土壤標本分離。尚未證明人和動物爲傳染源

9.2 傳播途徑

病原菌通過呼吸道傳播。已證實在開挖土壤、河渠時可有軍團病暴發流行。空調器、冷卻水及溼潤器、噴霧器內的水均可受本菌污染。本病傳播同飲食無關。已排除人間接觸傳播

9.3 易感人羣

人羣普遍易感,以中老年人多見。男性多於女性。受同一來源的病菌侵襲後,約1%~5%受襲者發病。散發病例約佔全部肺炎病例的3%~4%。40歲以上中年老年人易於發病,但嬰幼兒亦可發生。散發病例中醫院內感染佔5%,院內感染肺炎中可佔20%以上。吸菸者、慢性肺部和心臟疾病、腎上腺皮質激素的應用、糖尿病惡性腫瘤器官移植、放射治療、慢性酒精中毒等均是軍團病的主要誘因。有慢性病患者,長期接受血液淨化治療或腎移植患者腫瘤患者、應用免疫製劑者以及嗜煙酗酒者易患軍團病。因此軍團病常爲一種機會性感染

病後6~7日血清特異性抗體滴度上升,5周達高峯,數月下降。龐提阿克熱有二次暴發流行報道。流行病學調查提示有隱性感染

9.4 流行特徵

軍團病呈世界性分佈,已有數十個國家有本病報告,但主要在發達國家流行。軍團病或呈散發,或呈點狀暴發流行。國內報道多數爲散發病例,一年四季均可發病,但以夏秋季多見。1982年,我國南京首次證實了軍團菌病;1989年北京郊區發生3次軍團菌肺炎的暴發流行;1994年上海也出現了軍團菌病例。

9.5 根據傳播特點分類

根據傳播特點可將軍團菌病分爲以下幾種:

醫院獲得性感染:多數院內軍團菌病患者是由於其他疾病而住院治療的患者,這些患者自身免疫力低下的情況下受到軍團菌感染而併發軍團病

社區獲得性感染:在日常生活環境和公共場所中受到軍團菌感染而致病的情況也比較多見。

③旅行獲得性感染患者患病前10天內離家至少一個晚上,可能是在賓館、飯店、車船、營地等環境中獲得感染。此類感染目前日漸增多,歐洲旅行獲得性軍團菌病監測網1996年報告旅行獲得性軍團菌病佔軍團菌病的16%。

④職業獲得性感染:某些特殊職業使得工作人員在作業中接觸軍團菌污染源的機會較高,而逐漸感染軍團菌病。此類報道雖少,但涉及特殊職業及其特殊的勞動保護。

⑤辦公室獲得性感染:此類感染近年在城市中越來越普遍,與職業無關,感染者通常爲在密閉、通風不良的空調辦公室中工作的員工。

雖然軍團菌生活在水中,但是人們不會由於飲用了含有軍團菌的水而感染軍團菌感染的主要途徑是經呼吸道感染。軍團菌的菌體微小,人在正常呼吸時,會將空氣中含有軍團菌的氣溶膠同時吸入呼吸道內,導致軍團菌病。氣溶膠是軍團菌傳播傳染的重要載體。供水系統可通過水龍頭、淋浴、渦流浴、泡泡浴、人工噴泉等方式形成氣溶膠水龍頭和淋浴是院內軍團病的主要氣溶膠形成動因。冷卻塔和空調系統的空調風機可將冷卻水或冷凝水吹到空氣中,形成氣溶膠。目前生活中能夠形成氣溶膠的其他設施和環境條件還有空氣加溼器、溫泉玻璃窗防凝噴霧劑、蒸汽熨斗以及多霧的天氣等。辦公室獲得性感染污染源多爲冷卻塔和空調系統醫院獲得性感染污染源多爲供水系統、呼吸治療器、超聲波加溼器等。在開挖土壤的工地附近亦可有軍團病暴發流行。但人與人之間的傳播則未見報道,散發病例的周圍亦無繼發病例。據某些國家健康人羣調查,1%~20%的血清中有本菌特異抗體,說明軍團菌可導致亞臨牀感染

10 軍團病病因

嗜肺軍團桿菌(Legionella   pneumophila)爲染色淺淡、革蘭陰性多形性短小桿菌,2~5×0.3~0.9μm,偶見絲狀體(8~20μm),無芽胞,其基因大小爲2.5×109,比立克次體、支原體和衣原體基因大得多。本菌革蘭染料染色困難,Giensa染呈紅色,有些可見鞭毛,用改良Dieterle飽和銀染色法,顯示分佈細胞內外的深棕色至黑色桿菌,直接熒光抗體染色法檢查本菌,則更爲特異。

本菌需氧和2.5%二氧化碳,Ph6.0~7.0、溫度爲35℃時生長最好,而在普通培養基中不生長,需在加有半胱氨酸和焦磷酸鐵的Mueller—Hinton培養基中生長,亦可在炭酵母浸液瓊脂生長

本菌有20餘種血清型,目前已知與人有關的至少有10餘種血清型,其中第1種第1型爲主要流行株。我國可能爲1種5或6型。

本菌廣佈自然界,對外界環境抵抗力強,在蒸餾水中可存活2~4個月,在自來水中可存活一年左右。0.1%石炭酸戊二醛鹽酸(pH1.7),2%福爾馬林、70%酒精在試管內有殺滅作用

根據細胞壁組成、生化反應和DNA雜交研究,軍團桿菌和過去已知的病原菌無關,故構成單獨一個科。軍團菌科(Legionellaceae)僅有一個屬,即軍團菌屬(Legionella)。該屬至目前已發現42種,64個血清型,其中約19種自患者分離(表1);其餘則自環境分離。我國已定型者有Lp1,Lp3,Lp5,Lp6,Lp9等。引起疾病者主要是嗜肺軍團菌(L.pneumophila,Lp)和麥氏軍團菌(P.micdadei);嗜肺軍團菌有15個血清型,約90%屬血清Ⅰ型。軍團桿菌爲革蘭陰性桿菌,(0.3~0.9)μm×(2~4)μm,偶見絲狀體,有鞭毛,多數爲一根,位於頂端,需氧,有動力。病菌在普通培養基中不生長。最適宜的培養基藥用炭-酵母浸出液瓊脂(BCYE)。菌落於2~4天后生長,直徑爲1~2mm,平或微凸,邊緣整齊。在F-G(Feeley-Gorman)瓊脂培養基中,3~5天培養可見針尖大小菌落,在紫外線照射下可發出黃色熒光。多數菌種過氧化化氫酶弱陽性硝酸鹽酶和尿素陰性,僅利用澱粉而不利用其他糖類生化鑑定一般對鑑定本菌用處不大,常以生長形態爲基礎,最後作血清鑑定。本菌的胞壁含有14~17個碳的支鏈脂肪酸,和其他細菌不同,可用氣相色譜儀檢測。軍團菌可產生多種酶和毒素,包括蛋白酶、膦酸酯酶、脫氧核糖核核核酸核糖核酸酶、β內酰胺酶,以及細胞毒素,可能與毒力有關。本菌有內外二種毒素,其結構和其他革蘭陰性桿菌略有不同,不含羥基脂肪酸,而含2-酮-3-脫氧辛酸和特殊支鏈脂肪酸細菌自然環境中生活在淡水中、生物膜上,在蒸餾水中可存活2~4個月,河水中3個月,在自來水中存活1年左右。軍團菌的生長可得到一些自由生活原蟲的支持,或在其體內寄生,如阿米巴。原蟲和軍團菌相互作用,且原蟲可改變軍團菌的毒力

11 病機

嗜肺軍團菌(Lp)對人體的損害可分爲間接損害作用和直接損害作用

間接損害作用是從對肺泡巨噬細胞(Mφ)的作用開始的,研究發現,嗜肺軍團菌(Lp)被肺泡巨噬細胞(Mφ)吞噬後,能抑制吞噬體溶酶體融合,並能調節單核吞噬細胞內的pH值,以適宜其生存和繁衍;嗜肺軍團菌(Lp)通過干擾細胞的除極變化而俘獲肺泡巨噬細胞(Mφ),成功地完成免疫逃逸,並利用肺泡巨噬細胞(Mφ)的營養因素繼續生存繁衍,進而裂解肺泡巨噬細胞(Mφ),導致肺泡上皮和內皮的急性損害,並伴水腫纖維滲出。軍團菌亦可通過誘導細胞凋亡的方式產生損害作用。嗜肺軍團菌(Lp)的直接損害作用則主要是其產生的溶血素、細胞毒素和酶類等的作用吸入的病菌由巨噬細胞所吞噬,並在其吞噬泡內繁殖,產生細胞毒素,殺死巨噬細胞,並侵入其他巨噬細胞抗體的存在似不能阻止病菌的繁殖,而細胞介導免疫則起重要的抗感染作用淋巴細胞抗原刺激而產生的細胞因子抑制細菌在巨噬細胞內繁殖。此後抗體補體和多核粒細胞可將病菌消滅。多數患者病變侷限於肺部。實變病竈多呈大葉性分佈,小部分爲局竈性或斑塊分佈。死亡病例一般雙肺均被累及,上葉和下葉受累的機會無顯著差異。實變區肺組織充血水腫和局竈性出血,常伴有少量纖維素胸膜炎。顯微鏡檢查主要爲纖維素性化膿性肺炎肺泡內有大量中性粒細胞浸潤,同時有大量吞噬細胞纖維蛋白和中等量的紅細胞及蛋白碎屑。部分患者有急性瀰漫性肺泡損害,表現爲透明膜形成,肺泡上皮壞死、脫落和再生血管內皮細胞腫脹和變性,以及間質有少量炎性細胞浸潤。電鏡觀察毛細血管及上皮細胞基膜仍完整,提示正常的結構功能可以恢復。支氣管常無明顯累及,故患者咳膿痰者不多。採用改良Dieterle飽和銀染色、吉姆薩染色,病原菌可於吞噬細胞中性粒細胞內及細胞外見到,但非特異性。直接熒光抗體染色陽性細菌則爲特異性者。胸腔以外的膿腫罕有見到。龐提阿克熱的發病機制尚不明瞭。根據流行病學細菌學資料,在同一建築單位受空調系統氣溶膠吸入的人羣中,多數人發病。空調系統的水受軍團菌和其他多種細菌污染。本病的潛伏期爲12~36h。此時期太短,難以用細菌的侵入及繁殖解釋。可能爲水內多種細菌毒素所引起;或對水中多種微生物的一種免疫反應

12 軍團病的臨牀表現

軍團病主要表現爲兩種臨牀類型,即軍團病和龐提阿克熱。

12.1 軍團病

軍團病潛伏期2~10天,平均5.5天。臨牀表現難於和肺炎球菌等引起的肺炎相區別。病情輕重不一,本節所述爲典型病例。前驅症狀乏力、低熱和食慾減退。約12~48h後突起高熱體溫持續,可高達40℃以上,伴有反覆發作的寒戰。全身肌肉痠痛。約20%患者噁心和嘔吐,有時伴腹痛(10%~20%),25%~50%則有水樣腹瀉。病後2~3天有乾咳,有時咳出少量黏痰,偶可帶有血絲,很少有膿痰。30%~40%有胸痛,常因咳嗽、呼吸而加重。隨着肺炎加重,患者出現氣急。體格檢查患者早期呈急性病容,汗多,呼吸增快,約半數患者有相對緩脈,肺部有細溼囉音。繼而肺部出現明顯實變體徵(25%),嚴重者有發紺,少數可有呼吸衰竭。約20%可有意識朦朧、精神錯亂、譫妄、神志不清等,少數患者可有幻覺。個別患者發生休克。約10%可發生急性腎衰竭,嚴重者表現爲少尿或無尿,輕者僅爲輕度肌酸酐尿素氮增高。消化道出血偶可見到。隨病程進展,陰影擴大呈大葉性,密度加深。在病情高峯期,約65%患者有雙側多葉性病變。胸腔積液雖不少見,但一般並非大量。多數病人體溫於病程8~10天逐漸下降,呼吸系統症狀和一般情況好轉,但如患者原有其他疾病或免疫力減退,則病情較重,易於發生呼吸衰竭,病程亦可遷延,且可併發肺膿腫吸收延遲等。未經特效治療者病死率爲10%~30%;而免疫缺損患者病死率可達80%。死亡原因多數爲呼吸及多器官衰竭。肺外軍團桿菌感染極爲少見,包括透析通道感染鼻竇炎心包炎以及腦、皮膚腸道膿腫、人工瓣膜心內膜炎、腹膜炎等。

12.2 龐提阿克熱

龐提阿克熱病潛伏期約24~48h。一個建築物內受同一種病菌侵襲後超過90%可以發病。起病急,患者有發冷、寒戰發熱乏力、肌痛和頭痛。部分患者乾咳、喉部和胸骨後不適感、噁心腹瀉眩暈。個別患者意識朦朧、記憶力減退、噩夢、失眠等。體格檢查體溫升高和心率加速外,餘無異常。患者無肺部炎症表現。胸部X線檢查亦爲陰性。病程2~5天,病情恢復順利,屬自限性疾病。

13 軍團病的併發症

軍團病可併發腹膜胰腺炎肺梗死腦水腫等。

14 實驗室檢查

軍團病患者白細胞總數在(10~20)×109/L。之間,中性粒細胞比例增多,有核左移現象。血沉增快。尿檢查約10%有蛋白和顯微鏡血尿。少數患者有血肌酸酐尿素氮升高。肝功能試驗檢查可有丙氨酸轉氨酶(ALT)、天冬氨酸轉氨酶(AST)、鹼性磷酸酶膽紅素升高。肌酸磷酸激酶(MM同工酶)升高亦不少見。低鈉血癥、低磷血癥亦可見。個別患者肌球蛋白尿、腎衰竭或彌散性血管內凝血腦脊液檢查常爲陰性,少數有壓力增高、單核細胞升高至(25~100)×106/L。痰液和氣管內吸取物革蘭染色僅見少量中性粒細胞而不能發現佔優勢的細菌,普通培養未能分離致病菌。特異診斷需要從臨牀標本分離病原體確認病原菌或其抗原存在於組織體液,以及特異抗體4倍以上的增長。軍團桿菌可從痰液、胸腔積液或肺組織以BCYE培養基分離

15 輔助檢查

X線胸部檢查大都先累及單側,表現爲邊緣模糊的圓形陰影或片狀支氣管肺炎

16 軍團病的診斷

軍團病由於很難和其他病因引起的肺炎鑑別,故臨牀診斷困難。確診有賴於病原學和免疫學檢查

16.1 流行病學資料

夏秋季發病,有使用空調溼化系統、噴水淋浴等歷史。年齡40歲以上,吸菸,有慢性肺部疾病或心臟疾病,應用腎上腺皮質激素,以及發生醫院內,或有應用呼吸治療器者,均應考慮本病。

16.2 臨牀資料

肺炎而首發症狀腹瀉者、雖全身症狀嚴重而呼吸道症狀不明顯者、肺炎而伴有神經系統症狀者、肺炎而呼吸道分泌物普通培養陰性者、對β內酰胺抗生素治療無效的肺炎患者,均要考慮本病。

16.3 實驗室檢查

軍團病患者白細胞總數在(10~20)×109/L。之間,中性粒細胞比例增多,有核左移現象。血沉增快。尿檢查約10%有蛋白和顯微鏡血尿。少數患者有血肌酸酐尿素氮升高。肝功能試驗檢查可有丙氨酸轉氨酶(ALT)、天冬氨酸轉氨酶(AST)、鹼性磷酸酶膽紅素升高。肌酸磷酸激酶(MM同工酶)升高亦不少見。低鈉血癥、低磷血癥亦可見。個別患者肌球蛋白尿、腎衰竭或彌散性血管內凝血腦脊液檢查常爲陰性,少數有壓力增高、單核細胞升高至(25~100)×106/L。痰液和氣管內吸取物革蘭染色僅見少量中性粒細胞而不能發現佔優勢的細菌,普通培養未能分離致病菌。特異診斷需要從臨牀標本分離病原體確認病原菌或其抗原存在於組織體液,以及特異抗體4倍以上的增長。軍團桿菌可從痰液、胸腔積液或肺組織以BCYE培養基分離。一般在35~37℃相對溼度70%~80%,2.5%~5.0%二氧化化碳進行培養。菌落2~5天可以見到。由於臨牀標本污染,可加入對軍團菌無抑制作用抗生素。美國疾病控制中心推薦用頭孢噻吩4μ/ml、多黏菌素E16U/ml、萬古黴素0.5μg/ml、放線菌酮80μg/ml。對可疑的菌株可作直接熒光抗體染色檢查生化反應,必要時作細菌脂肪酸的氣相色譜分析和DNA雜交試驗。如培養陽性特異性爲100%。呼吸道分泌物塗片革蘭染色常不着色。吉姆薩染色可在細胞內外見到淡紫色細長細菌。吉姆薩染色被染成紅色,背景爲綠色。Dieterle飽和銀染色亦常陽性,但以上各種染色均非特異性檢查。直接熒光檢測呼吸道標本是一種較爲快速的診斷方法,靈敏性33%~70%,特異性96%~99%以上。近年來發展用單克隆抗體作直接免疫熒光染色,特異性強,不與銅綠假單胞菌產生交叉反應檢測軍團菌血清抗體方法主要有間接免疫熒光染色(IFA)、酶聯免疫吸附試驗(EIASA)及放射免疫測定等。其中以IFA臨牀應用最多,靈敏性40%~70%,特異性90%以上。急性期和恢復期雙份血清抗體效價增加4倍以上,並達≥1∶128爲陽性。本法取恢復期血清需時較久(1~3個月),且可能與其他細菌抗體起交叉反應。用酶免疫檢測尿液中可溶性抗原,可作參考性早期診斷。靈敏度爲70%,特異性高達100%,主要用於嗜肺軍團菌血清1型感染。近來本法有商品試劑盒(德國Biotest公司的產品),可檢出嗜肺軍團菌1~14型和其他常見軍團菌。DNA探針技術亦已用於檢測呼吸道標本,診斷快速,靈敏性50%~60%,特異性99%。聚合酶鏈反應(PCR)檢測軍團菌目前主要用於檢測環境標本以及醫院內呼吸器透析液體,以便快速得出結果。熒光定量PCR方法比普通PCR定性檢測法更準確。

17 鑑別診斷

軍團病除與肺炎球菌和其他細菌性肺炎相鑑別外,更應與痰培養陰性而不典型的肺炎相鑑別,後者包括支原體肺炎鸚鵡熱寇熱兔熱病病毒性肺炎組織胞漿菌病等。龐提阿克熱的診斷依據臨牀表現、流行病學等特點和血清檢查

18 軍團病的治療

體外藥物敏感度試驗表明軍團菌對多種抗菌劑敏感,包括紅黴素利福平氨基糖苷類抗生素、β內酰胺類中青黴素類、氯黴素磺胺甲噁唑/甲氧苄啶複方磺胺甲噁唑)、多西環素和氟喹諾酮類等。但動物體內實驗表明β內酰胺類抗生素氯黴素四環素類及氨基糖苷類抗生素無效。

臨牀觀察表明,紅黴素爲首選藥物。在一次暴發流行中,以紅黴素治療者病死率爲5%,不用紅黴素而用其他抗菌劑者病死率爲24%。紅黴素的治療效果較好,可能與其脂溶性及易於透入巨噬細胞有關。對病情重而不能口服者,推薦應用紅黴素500~1000mg,1次/6h,靜脈滴注;兒童劑量爲15mg/kg體重,1次/6h,靜脈滴注。療程至少2周。有膿腫形成時應將療程延長。病情較輕者可用紅黴素0.5,4次/d,口服,療程2周。療程不足者可導致復發。病情嚴重者可加用利福平治療,300mg~600mg,2次/d,口服。近年來大環內酯類抗生素中的羅紅黴素(300mg/次,2次/d)、阿奇黴素(500mg/次,1次/d)、克拉黴素(500mg/次,1次/12h)等組織濃度較紅黴素高,副作用則較輕,故可代替紅黴素。可能的其他抗菌劑選擇爲多西環素(100mg/次,2次/d,口服)、磺胺甲噁唑/甲氧苄啶複方磺胺甲噁唑)[以甲氧苄啶15mg/(kg·d)計算,分3次口服]以及環丙沙星(500mg/次,3次/d,口服)和左氧氟沙星(200mg/次,1次/12h,口服)。由於氟喹諾酮類藥物在實驗動物研究中較紅黴素更爲有效,故應繼續積累臨牀用以治療軍團病經驗青黴素、頭孢菌素、氨基糖苷類抗生素治療軍團病無效,故不宜應用。一般在應用有效抗菌劑後1~4天,症狀開始好轉,寒戰、神志改變、肌痛等首先消失,體溫亦開始下降,恢復至正常約需時1周。肺部浸潤吸收則更爲緩慢。支持療法對重症患者極爲重要,尤其是有呼吸衰竭休克急性腎衰竭時。呼吸器輔助呼吸體液的補充、血管活性藥物以及透析等均應按病情需要而及時應用。

19 預後

未經適當治療的病例,軍團病病死率一般爲15%~20%,多死於呼吸衰竭。併發急性腎衰竭時,病死率上升爲53%。醫院感染的病死率可達60%。經特殊治療者,病死率爲5%左右。有效的早期治療預後良好。痊癒者除少數神經系統症狀嚴重的可遺留輕微失語和遺忘外,可完全恢復。

20 軍團病的預防

至今尚無有效的軍團菌疫苗。本病的預防主要針對受軍團菌污染水源進行消毒。由於在多種環境中均可分離到軍團菌,故目前一般採取的方針是如有軍團病發現時,應對該醫院或機構進行監測,包括採樣進行細菌培養及PCR快速檢測。如發現水源污染,應給予消毒處理。目前採用的方法氯化法(1×10-6)或間歇性高氯化法(50×10-6)。但該法易腐蝕管道,具一旦將氯化程度降低,軍團菌又可重新被檢出,故理想消毒措施,尚有待進一步研究。

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