1 概述
斯蒂爾病是一種血清陰性的多關節炎，爲幼年類風溼關節炎的一種。最早由斯蒂爾（1897）報道，其臨牀特徵有長期不規則發熱，伴有肝、脾、淋巴結腫大，貧血，白細胞增多，多發性大、中、小關節炎，肌肉病變等。本病在臨牀表現和病理上都與成人類風溼關節炎不同。其全身症狀較突出，類風溼因子多爲陰性，且與HLA-B27相關。
1971年Bywater等系統報道了成年人發病的斯蒂爾病的臨牀特徵，與兒童斯蒂爾病相同。因本病臨牀表現酷似敗血症，而又非細菌直接引起，西歐一些國家曾稱之爲“變應性或超敏感性亞敗血症”，1973年正式命名爲“成人斯蒂爾病”。國內也曾稱之爲“變應性亞敗血症”，自1985年以來，與國際一致改稱斯蒂爾病。
Still病（AOSD）是一種相對少見的炎症性疾病，它具有一組同系統性青年性關節炎（Still病）相似的臨牀特點和實驗室特點。它的特點是：每天高峯型發熱，關節炎和典型的發生於發熱期的逐天消失的皮疹。
成人斯蒂爾病好發年齡爲36～46 歲，約2/3 是女性，多爲50～70 歲有長期典型類風溼關節炎的患者，幼年發病者僅偶見。本病在臨牀表現和病理上都與成人類風溼關節炎不同。臨牀表現複雜多樣，常有多系統受累，表現爲發熱、皮疹、關節痛，其次爲咽痛、淋巴結腫大、肝、脾大及漿膜炎等。
8 病因
成人斯蒂爾病的病因尚不清楚，一般認爲與感染、遺傳和免疫異常有關。
8.1 感染
多數患者發病前有上呼吸道感染病史，發病時有咽炎、牙齦炎，化驗檢查血清抗O升高，部分患者咽試子培養有鏈球菌生長，將其製備成自身疫苗注射後病情緩解，提示成人斯蒂爾病與鏈球菌感染有關。另外，在部分患者血清中發現抗腸耶耳森菌抗體、抗風疹病毒抗病毒抗體及抗腮腺炎病毒抗病毒抗體，還有部分患者血清存在葡萄球菌A免疫複合物，故有人認爲成人斯蒂爾病的發病與感染有一定關係。但除咽試子培養外，在其他病變組織中從未分離出細菌和病毒，故尚不能確定感染在發病中的作用。
8.2 遺傳
據報道成人斯蒂爾病與人類白細胞抗原中Ⅰ類抗原和Ⅱ類抗原有關，包括HLAB8、Bw35、B44、DR4、DR5和DR7等，提示本病與遺傳有關，但上述HLA陽性位點與臨牀表現、診斷及治療藥物的作用均未發現明顯的相關性。對支持臨牀診斷無特殊意義。
8.3 免疫異常
有研究認爲免疫異常與本病有關。成人斯蒂爾病患者存在細胞和體液免疫異常。①患者血液中腫瘤壞死因子、白細胞介素-1、白細胞介素-2、白細胞介素-2受體及白細胞介素-6水平升高。②T輔助細胞減少，T抑制細胞增高及T淋巴細胞總數減少。疾病活動時，T細胞受體-γδ表型陽性的T淋巴細胞（TCR-gamma delta T cells）升高，並與血清鐵蛋蛋白和C-反應蛋白密切相關。T細胞受體-γδ表型陽性的T淋巴細胞是一種新發現的T細胞亞羣，具有分泌多種細胞因子的功能和細胞毒活性。③疾病活動時部分患者存在一些自身抗體，如抗組蛋白抗體和抗心磷脂抗抗體等，還有部分患者存在抗紅細胞抗體和抗血小板抗體等。④血清總補體、C3和C4可減低。⑤循環免疫複合物升高。在疾病活動時，血清中免疫球蛋白升高，並出現高球蛋白血癥。妊娠和使用雌激素可能具有誘導本病發生的作用。
以上研究提示成人斯蒂爾病可能是由於易感個體對某些外來抗原如病毒或細菌感染的過度免疫反應，造成機體細胞和體液免疫調節異常，從而出現發熱皮疹、關節痛和外周血細胞升高等一系列炎症性臨牀表現。
9 發病機制
成人斯蒂爾病發病機制還不清楚。本病無特異性病理改變。滑膜表現爲非特異性滑膜炎，滑膜細胞輕度到中度增生，血管充血，淋巴細胞和漿細胞浸潤伴濾泡形成，滑膜內層細胞IgG、IgM和類風溼因子染色陽性。淋巴結爲非特異性炎症，部分淋巴結顯示爲T淋巴細胞瘤樣免疫原性增生，有時有淋巴結壞死。皮膚表現爲皮膚膠原纖維水腫，血管周圍有炎細胞浸潤。肌肉示肌肉水腫及非特異性炎症。肝臟示肝細胞變性，壞死，匯管區和門脈區炎細胞浸潤。心臟表現爲間質性心肌炎、纖維素滲出性心包炎和心瓣膜的炎性病變。腎臟活檢示腎小球基底膜增厚，腎小管萎縮和間質炎細胞浸潤。
10 成人斯蒂爾病的臨牀表現
成人斯蒂爾病臨牀表現複雜多樣，常有多系統受累，表現爲發熱、皮疹、關節痛，其次爲咽痛、淋巴結腫大、肝、脾大及漿膜炎等。本病表現及發生頻率（表1，2）。
10.1 發熱
發熱爲本病的重要表現之一，幾乎見於所有的患者。通常是突然高熱，一天1個高峯，偶爾一天2個高峯。以高熱爲主，體溫多超過39℃，一般在午後或傍晚時達到高峯，體溫持續3～4h後無需處理自行出汗，在早晨體溫降至正常。也有患者開始爲中低熱，在2～4周後出現高熱，部分患者體溫不規則，全天任何時候都可出現高熱。熱型以弛張熱多見，其他有不規則熱和稽留熱等。約半數患者發熱前出現畏寒，但寒戰少見。熱程可持續數天至數年，反覆發作。發熱時皮疹、咽痛、肌肉和關節疼痛症狀加重，熱退後皮疹可隱退，上述症狀可減輕。多數患者雖然長期發熱，但一般情況良好，無明顯中毒症狀。
10.2 皮疹
皮疹是本病的另一主要表現，85%以上的患者在病程中出現一過性皮疹，其表現爲瀰漫性充血性紅色斑丘疹，有時有輕度瘙癢感，一般分佈於頸部、軀幹和四肢伸側，也可出現於手掌和足蹠，皮疹形態多變，有的患者還可呈蕁麻疹、結節性紅斑或出血點（圖1）。皮疹出現時間無規律性，多隨傍晚發熱時出現，並隨清晨熱退後而消失，即晝隱夜現之特點。呈一過性，皮疹消退後不留痕跡，但少數可遺有大片色素沉着。部分患者在搔抓、摩擦等機械刺激後皮疹可加重或表現明顯，稱爲Koebner徵。皮疹活檢爲皮膚膠原纖維腫脹和毛細血管周圍炎細胞浸潤，極個別爲非特異性脂膜炎。
10.3 關節和肌肉症狀
關節痛和關節炎爲本病的主要臨牀表現之一，但可以很輕，以致容易被忽略。一般起病較爲隱匿，多爲關節及關節周圍軟組織疼痛、腫脹和壓痛。任何關節均可受累，最常侵犯的關節是膝關節，約佔85%；其次是腕關節，約佔74%。另外，有半數患者出現肘、踝、髖、肩、近端指間關節和蹠趾關節受累，約1/3的患者有掌指關節受累，約1/5的患者影響遠端指間關節。最初僅影響少數幾個關節，隨後可發展爲多個關節。受累關節的外觀和分佈與類風溼關節炎相似，但本病的滑膜炎多輕微且短暫。關節液是炎性的，中性粒細胞升高，一般在2.0×109/L～75×109/L之間。關節症狀和體徵往往隨體溫下降而緩解。部分患者在發熱多天或數月後纔出現關節表現。一般而言，關節周圍骨質侵蝕和半脫位現象少見，大多數患者熱退後不遺留關節畸形。少數多關節和近端指間關節受累者亦可發生慢性關節損害，腕掌和腕關節受累可在多年以後出現強直。少數頸椎、顳頜關節和蹠趾關節受累者也可發生關節強直。多數患者發熱時出現不同程度的肌肉痠痛，少數患者出現肌無力及肌酶輕度升高。
10.4 咽痛
見於50%的患者，常在疾病的早期出現，有時存在於整個病程中。發熱時咽痛出現或加重，熱退後緩解。咽部檢查可見咽部充血，咽後壁淋巴濾泡增生，扁桃體腫大。咽拭子培養陰性，抗生素治療對這種咽痛無效。
10.5 淋巴結腫大
本病早期往往有全身淺表淋巴結腫大，尤以腋下及腹股溝處顯著，呈對稱性分佈，質軟，有輕壓痛，無粘連及大小不一。部分患者出現肺門及腸繫膜淋巴結腫大，可造成腹部非固定性疼痛。腸繫膜淋巴結壞死，可造成劇烈腹痛。體溫正常後腫大的淋巴結縮小或消失。
10.6 肝脾腫大
約半數患者肝臟腫大，一般爲輕、中度腫大，質軟。約3/4的患者有肝功能異常，丙氨酸氨基轉移酶升高。部分患者有黃疸，但鹼性磷酸酶、γ-谷氨酰轉肽酶、肌酸磷酸激酶一般正常。症狀緩解後，肝臟可恢復正常。少數患者出現酶膽分離現象，亞急性重型肝炎。急性肝功能衰竭，以致死亡。脾臟輕至中度腫大，質軟，邊緣光滑，疾病緩解後可恢復正常。
10.7 心臟損害
本病的心臟損害表現心包病變多見，其次爲心肌炎，心內膜炎少見。臨牀表現爲心悸、胸悶、心律失常和充血性心力衰竭等。心包炎一般起病隱匿，仔細聽診可聞及心包摩擦音，超聲心動圖可見積液，罕見心包填塞。部分患者出現心包縮窄。心肌病變一般不影響心臟功能。
10.8 肺和胸膜病變
可出現咳嗽、咳痰、胸悶和呼吸困難等症狀。肺部損害表現爲浸潤性炎症、肺不張、肺出血、間質性肺炎及澱粉樣變，或出現成人呼吸窘迫綜合徵。胸膜病變爲纖維素性胸膜炎、胸腔積液和胸膜肥厚等。痰培養及胸腔積液培養陰性。部分患者由於長期應用激素及免疫抑制劑，可出現肺部細菌感染或結核感染等。
10.9 腹痛
約1/4的患者出現腹痛或全腹不適、噁心、嘔吐和腹瀉等。腹痛往往由腸繫膜淋巴結炎、機械性腸梗阻或腹膜炎所致，少數患者因劇烈腹痛被誤爲外科急腹症而行剖腹探查術。
10.10 神經系統病變
本病神經系統病變少見，可累及中樞和周圍神經系統，出現腦膜刺激徵及腦病，包括頭痛、嘔吐、癲癇、腦膜腦炎、顱內高壓等。腦脊液檢查多數正常，偶有蛋白含量輕度升高，腦脊液培養陰性。
10.11 其他表現
腎臟損害較少見，一般爲輕度蛋白尿，以發熱時明顯。少數出現急性腎小球腎炎、腎病綜合徵、間質性腎炎及腎功能衰竭等。其他損害包括乏力、脫髮、口腔潰瘍、虹膜睫狀體炎、視網膜炎、角膜炎，結膜炎、全眼炎、停經和瀰漫性血管內凝血等。少數患者病情反覆發作多年後發生澱粉樣變。另外，本病患者可對多種藥物和食物過敏，出現形態不一的藥疹，常造成誤診。
12 實驗室檢查
成人斯蒂爾病突出表現是90%以上的患者外周血白細胞總數增高，一般在10×109/L～20×109/L之間，也有報告高達50×109/L，呈類白血病反應。白細胞升高以中性粒細胞增高爲主，分類一般在0.9以上，中性粒細胞核左移而嗜酸性細胞不消失。在無胃腸道失血的情況下出現持續性和進行性貧血，多爲正細胞正色素性貧血，也可爲小細胞低血色素性貧血或大細胞正色素性貧血，個別患者表現爲溶血性貧血。貧血常和疾病活動有關。半數以上的患者血小板計數高達300×109/L以上，疾病穩定後恢復正常。
血沉明顯增快，多在100mm/h以上。C-反應蛋白輕或中度升高。少數患者出現低滴度抗核抗體，類風溼因子的陽性往往提示患者可能發展爲類風溼關節炎。免疫球蛋白和γ球蛋白可以升高，血清丙氨酸氨基轉移氨基轉移酶、直接膽紅素和間接膽紅素均可升高，白蛋白降低，球蛋白升高，甚至血氨升高。在合併肌炎時肌酸磷酸肌酶和乳酸脫氫酶等升高。
除非伴發繼發感染，血培養及其他細菌學檢查均爲陰性。結核菌素純蛋白衍生物試驗陰性。其他微生物學培養亦陰性。
骨髓象常爲感染性特點，粒系統增生活躍，核左移，胞質內有中毒顆粒及空泡變性。骨髓細菌培養陰性。
值得提出的是血清鐵蛋蛋白在疾病活動期明顯升高，可超過正常水平10倍以上。並與疾病活動相平行，可作爲本病診斷的支持點，並可作爲觀察疾病活動和監測治療效果的指標。
13 輔助檢查
X線表現：成人斯蒂爾病的X線表現是非特異性的。早期可見軟組織腫脹和關節附近骨質疏鬆，反覆或持續存在的關節炎則可見關節軟骨破壞及骨糜爛，在受累的關節附近骨膜下常見線狀新生骨。晚期亦可出現關節間隙狹窄、關節強直及關節半脫位。常累及腕關節、膝關節和踝關節。少數患者有頸椎受累的報告。比較特徵性的放射學改變是腕掌和腕間關節非糜爛性狹窄，可導致骨性強直。與類風溼關節炎比較，其發生率分別高出6倍及11倍。各種實驗室及影像學檢查未發現感染或腫瘤性病變。
14 診斷
成人斯蒂爾病診斷比較困難，需除外感染性疾病、風溼性疾病、腫瘤性疾病、醫源性疾病和過敏性疾病之後才能確診。本病目前尚無統一的診斷標準，比較統一的認識是在出現高熱、一過性斑丘疹、關節炎和白細胞及中性粒細胞升高（經常伴有表1中的其他表現）時應高度懷疑成人斯蒂爾病。多次血培養或骨髓培養陰性及血清鐵蛋蛋白的異常升高可作爲支持本病診斷的重要依據。嚴格掌握發熱、皮疹、關節炎或痛這三項主要表現是防止誤診的關鍵。現將臨牀常用的成人斯蒂爾病的幾種診斷標準列舉如下。
14.1 美國風溼病學會（ACR）關於成人斯蒂爾病的診斷標準
（1）主要條件：
①持續性或間斷性發熱。
②易消失的橙紅色皮疹或斑丘疹。
③關節炎。
（2）次要條件：咽痛、肝功能異常、淋巴結腫大、脾大，其他器官受累。
具有4項主要標準可確診。具有發熱、皮疹中一項主要標準，加上1項以上次要標準可懷疑本病。
14.2 日本成人斯蒂爾病研究委員會關於成人斯蒂爾病的診斷標準
（1）主要條件：
①發熱≥39℃，並持續l周以上。
②關節痛持續2周以上。
③典型皮疹。
（2）次要條件：
①咽痛。
③肝功能異常。
（3）排除：
①感染性疾病（尤其是敗血症和傳染性單核細胞增多症）。
③風溼病（尤其是多發性動脈炎，有關節外徵象的風溼性血管炎）。
具有以上主要條件5項或次要條件5項以上標準，其中至少應有2項主要條件，並排除上述所列疾病，即可確診。
14.3 Calabro標準
（1）無其他原因的高峯熱（39℃或更高），每天1～2個高峯。
（4）至少具有以下2項：類風溼皮疹，全身性淋巴結病，肝大，脾大，一種心肺表現（胸膜炎、心包炎、心肌炎）和中性粒細胞增加。
（5）排除其他原因的高熱、皮疹、關節炎或關節痛具有以上全部5條可確診。
有學者認爲日本診斷標準和Calabro標準特異性強，可用於確診及鑑別診斷以指導。臨牀工作，而美國風溼病學會的標準簡單，易記，且應用較廣，可作爲初步診斷用。
AOSD可能會出現實驗室和影像學異常，並有助於AOSD診斷，但沒有此病的特異性檢查。當診斷AOSD時，可採取下列實驗：血常規、肝功能檢查、ESR、血清鐵、ANA、RF和受累關節的放射檢查。
血常規通常會顯示以中性粒細胞爲主的白細胞增多，正細胞正色素性貧血，血小板增多。ESR通常會升高，和炎症情況一致。肝功能試驗可查到氨基轉移酶、鹼性磷酸酶和LDH升高。血清鐵水平會顯著升高。血清鐵的升高與此病活動性一致，因此可作爲治療反應的標誌。ANA和RF通常是陰性的，但在某些病人體內，也可以低滴度形式出現。
AOSD的放射學症狀通常是不常見的。當出現時，同AOSD診斷相一致的症狀包括非侵襲性CMC和腕內（不涉及MCP關節）腕骨間空隙狹窄，有時可導致腕關節僵硬。
15 鑑別診斷
由於本病主要是臨牀診斷，無特異性診斷指標，在診斷時必須排除其他伴有發熱、皮疹和關節炎的疾病，詳見表3。
以下就最易混淆的疾病分述之：
15.1 敗血症
本病多呈弛張熱，體溫高峯時多在39℃以上，發熱前有明顯寒戰等中毒症狀，皮疹中常有出血點，體溫消退後仍有倦乏、體重下降等消耗表現，經仔細檢查可發現原發感染病竈，血培養或骨髓培養陽性，抗生素治療有效。以上可作鑑別。
15.2 淋巴瘤
本病可出現發熱，貧血，無痛性淋巴結腫大，肝脾腫大及皮膚改變，易與成人斯蒂爾病相混淆。其特點是進行性淋巴結腫大，質韌，部分粘連，熱程可呈持續性發熱或週期性，熱型不定；皮膚改變常爲浸潤性斑塊、結節等；骨髓穿刺及多部位淋巴結或皮膚活檢可證實診斷。
15.3 系統性紅斑狼瘡
本病以多系統損害爲主要表現，女性多見，常有發熱、皮疹、關節炎、肌痛、肝脾腫大及淋巴結腫大、心包炎、蛋白尿等，血液中白細胞減少，存在多種自身抗體，如抗核抗體、抗雙鏈DNA抗體、抗Sm抗體、抗核糖體抗體等。總補體、C3、C4下降，循環免疫複合物、多種球蛋白升高等。淋巴結活檢多爲非特異性炎症，必要時多次重複自身抗體檢查、注意內臟損害，以協助診斷。在排除其他疾病後，試用糖皮質激素治療有效，也能幫助診斷。
16 成人斯蒂爾病的治療
由於本病的病程長短不一，病變累及部位不同，治療藥物劑量不同，疾病引起併發症不同，以及缺乏對照觀察等，本病治療效果的評價比較困難，本病的治療主要包括非甾體類抗炎藥、糖皮質激素、細胞毒藥物、慢作用藥物及生物製劑治療。
16.1 非甾體類抗炎藥
非甾體類抗炎藥對部分患者能取得良好療效，如控制發熱，減輕全身症狀和關節炎症。但不能完全控制多數患者的高熱和皮疹，且應用劑量較大，常引起嚴重的副作用，包括胃腸道出血、潰瘍和肝髒損害等，還有瀰漫性血管內凝血的報道，故不是治療本病的有效藥物。可用吲哚美辛50mg，3次/d，雙氯芬酸鈉50mg，3次/d等。國外推崇應用腸溶阿司匹林100mg/（kg·d），分3～4次口服，劑量較大，容易引起胃腸道損害及瀰漫性血管內凝血等，國內較少使用。但作爲臨時退熱藥物，吲哚美辛、阿西美辛、雙氯芬酸鈉或阿司匹林常被選用。
16.2 糖皮質激素
糖皮質激素是治療本病的主要藥物，當出現下列情況時，應及時應用糖皮質激素。如非甾體類藥物療效不佳或出現嚴重併發症、肝功能異常、大量心包積液、心肌炎、肺炎、血管內凝血或其他臟器損害等。對於多數患者來說，潑尼松（強的松）一般開始劑量爲0.5～1.0mg/（kg·d），有些患者劑量需要1～2mg/（kg·d）方能有效，足量的糖皮質激素可在第2天或1周內控制發熱、皮疹和關節痛等症狀，但使實驗室指標恢復正常往往需要較長時間。應待症狀消失及實驗室指標正常後再開始緩慢減少潑尼松劑量，每1～2周減藥2.5～5mg，後期減藥更要謹慎，最後用有效的小劑量維持較長一段時間。一般認爲早期應足量，必要時治療初期可以應用甲潑尼龍（甲基強的松龍）或氫化可的松等靜脈衝擊治療急重症患者，待病情平穩後再換成口服制劑，維持較長時間。減量過早過快易出現病情反覆。對需要長期大劑量應用皮質激素才能控制全身症狀及關節炎症者，可加用慢作用藥物或免疫抑制劑。
16.3 免疫抑制劑及慢作用藥物
爲了增強療效，減少糖皮質激素用量和副作用，在病情基本控制後可並用小劑量免疫抑制劑，如環磷酰胺、硫唑嘌呤、雷公藤總甙等，如環磷酰胺50mg，1～3次/d或硫唑嘌呤50mg，1～3次/d，雷公藤總甙10～20mg，3次/d等，應用8～10周，注意藥物副作用；推薦應用環磷酰胺或雷公藤總甙，療效較好，而副作用較小。最近開始應用每週小劑量甲氨蝶呤治療成人斯蒂爾病的慢性關節炎和慢性全身性病變，取得良好療效。儘管甲氨蝶呤可能存在潛在的肝毒性和血液系統毒性等，但只要在一定劑量範圍內並注意觀察和檢查，本藥應用是安全的。應用激素加免疫抑制劑治療時，感染機會明顯增加需引起重視，以慢性關節炎爲特點的本病患者宜儘早應用甲氨蝶呤、氯喹、青黴胺或柳氮磺吡啶等改善病情藥物。另外，氯喹可用於治療輕微的全身性病變，如乏力、發熱、皮疹等。
16.4 其他方法
對於嚴重的成人斯蒂爾病的患者可試用大劑量免疫球蛋白靜脈注射或環孢黴素A治療。用免疫球蛋白200～400mg/（kg·d），靜脈注射，連續3～5天，必要時4周後重復一次。也可聯合中醫中藥治療。
總之，對成人斯蒂爾病的治療，需注意臨牀效果和藥物副作用之間的矛盾，既要控制病情，又不至引起嚴重的藥物副作用，求得最佳療效。
17 預後
AOSD的病程是多變的，有大約1/3的病人從發病到完全恢復的時間爲1年，1/3的病人的病情反覆發作，剩餘1/3的病人的病情爲慢性活動性，經常伴有破壞性關節炎。
多數患者的預後良好，1/5的患者在1年內可獲緩解，1/3的患者反覆1～2次後病情完全緩解，其餘的患者表現爲慢性病程，主要是慢性關節炎。少數患者發展至嚴重的關節破壞，並可導致關節強直，甚至需行關節置換術。還有少數患者在激素治療過程中死於敗血症、結核病、腹膜炎、急性肝功能衰竭、澱粉樣變性及瀰漫性血管內凝血，或者在治療期間不明原因地突然死亡。