1 概述
高原紅細胞增多症（高紅症）（high altitude polycythemia）是指長期生活在高原的人對低氧環境失習服引起的紅細胞增生過度。它是慢性高原病最常見的一種臨牀類型，絕大多數人發生在海拔3200m以上地區，但也有少數對低氧易感者可發生在低於海拔3200m地區。與同海拔高度的健康人相比，由與慢性低氧，高原紅細胞增多症病人的紅細胞、血紅蛋白、紅細胞容積顯著增高，動脈血氧飽和度降低，並伴有多血癥的臨牀症狀及體徵；病理改變爲各臟器及組織充血，血流淤滯及缺氧性損害。常見症狀依次爲：頭暈、頭痛、氣短、胸悶、乏力、關節痛、厭食、消瘦、記憶力減退、失眠。此外，女性月經不調、男性陽痿、性慾減退等。
慢性低壓性缺氧是罹患高原紅細胞增多症的根本原因。在高原長期大量吸菸將會阻礙氧的傳遞，減少組織攝氧量，加重低氧血癥，從而導致高紅症的發生。高原地區肥胖、夜間睡眠呼吸紊亂等也易誘發紅細胞增生過度。
高原紅細胞增多症的根本原因是組織缺氧引起的紅細胞增生過度；因此，最有效地治療方法是脫離低氧環境。多年來，對藥物或其他治療方面雖進行了大量的探索，並取得了不少的進展，真正臨牀應用很有效或被國內外學者公認的方法尚未見報道。
高原紅細胞增多症雖是全身多系統性疾病，但直接死於高原紅細胞增多症的病例極少。但高原紅細胞增多症病例損害十分廣泛，多系統性改變。心、肺、腦受累者，預後不良。
對血液學3項指標特別高，並有合併症的重症高原紅細胞增多症病人，或每次重返高原時病情逐漸加重者，應儘早脫離低氧環境，轉至平原或較低海拔地區。
7 流行病學
高原紅細胞增多症發病率與海拔高度、性別及種族有很大關係。
一般來講，高原紅細胞增多症以移居者發病最高，但世居者也可發生，男性高於女性。與年齡似乎無直接關係。海拔高度是高原紅細胞增多症的基本因素，一般易發生在3500m以上地區，並且隨海拔高度的升高，患病率呈直線上升。
按國內的診斷標準，即血紅蛋白＞200g/L、血細胞比容＞65%。青海省在海拔3200m、4500m和5300m地區移居者進行流行病學調查，其患病率分別爲4.5%、20%和69.5%；西藏的資料海拔3000m、4045m和4800m分別爲1.7%、31.5%和70%。世居藏族的患病率約低於移居者的10倍。
國外的標準不同於國內，如祕魯學者提出血紅蛋白大於210g/L，玻利維亞提出＞220g/U。根據此標準，Tuftsd等在玻利維亞的拉帕斯（3883m）調查了600名世居居民，其中血紅蛋白＞220g/L者有42名（7%），這些人年齡較大，並且多半爲肥胖人。
男性的發病率明顯高於女性，如中國學者在3780m地區調查，男性患病率爲15.9%、女性僅爲1.5%。一組98例高紅症病人中，男性79例（80.6%），女性19例（18.4%）。Nath在印度（3965m）報道了27例高紅症，均是男性。造成男性患病較高的因素是：男性睡眠質量比女性差，因而易發生夜間低氧血癥；女性因月經期失血而缺鐵，能防止紅細胞超常增生；男性吸菸人多於女性；另外，性激素的差異也起一定的作用。
年齡與本症的關係尚存在爭議。Valarde在祕魯報道72例高紅症，平均年齡爲62歲，並且隨年齡的增高而患病率增加。但我國學者認爲本症與年齡無關。
現有資料證實，吸菸是促使紅細胞增多的一個不可忽略的因素。有人調查了吸菸與高紅症的關係，發現吸菸者的患病率比非吸菸者高達3倍；而且海拔越高，吸菸量越大，越易發病。有位學者在西寧（2260m）地區對照了308名吸菸者和260名非吸菸者的動脈血氣變化，發現吸菸者的血氧飽和飽和度明顯低於非吸菸者（P＜0.05），而血紅蛋白濃度高於非吸菸者（P＜0.01），並在吸菸組中檢出2例高紅症，而在非吸菸組中無1例。
8 病因
慢性低壓性缺氧是罹患高原紅細胞增多症的根本原因。在高原長期大量吸菸將會阻礙氧的傳遞，減少組織攝氧量，加重低氧血癥，從而導致高紅症的發生。高原地區肥胖、夜間睡眠呼吸紊亂等也易誘發紅細胞增生過度。
9 發病機制
慢性低壓性缺氧是罹患高原紅細胞增多症的根本原因，它通過何種途徑和機制引起紅細胞增多，雖提出了不少的理論和假設，較集中的看法是：
9.1 呼吸驅動減弱
以往的研究提示，高原世居者和久居者，對低氧通氣反應（HVR）降低，被認爲是人體對高原環境最佳適應（習服）的表現。通氣反應的鈍化與居住高原的時間長短有關。Weil等發現，當平原人生活在高原25～30年後，他們的HVR近似於高原世居者，但也有人對此提出疑問。然而，有少數平原人到達高原生活幾個月至幾年之後，HVR呈現減弱，並出現紅細胞增生過度，低氧血癥和二氧化化碳分化碳分壓升高等。Cruz發現在同一海拔高度，高紅症的PaCO2顯著高於非高原紅細胞增多症者，分別爲38.1mmHg和32.5mmHg（P＜0.01）；學者在4300m地區研究了21例高原紅細胞增多症的血氣及肺功能，發現病人的靜息肺通氣量約爲健康人的70%～80%，潮氣量爲60%～75%，並有輕度小氣道阻塞；血氣分析病人的pH低於正常人，而PaCO2增高，提示高原紅細胞增多症有肺泡通氣不足的表現。Severinghaus提出，在肺功能基本正常的情況下，造成肺泡低通氣的原因，可能與呼吸驅動減弱有關，即周圍或（和）中樞化學感受器對低氧反應減弱。孫氏等在拉薩（3685m）研究了高原人的HVR，其結果高原紅細胞增多症和正常人HVR的斜率分別爲A=17±8mmHg/（L·min）和114±22mmHg/（L·min）（P＜0.05），潮氣末PCO2分別爲36.6±1.0mmHg和31.5±0.5 mmHg（P＜0.05）。以此進一步提示，高原紅細胞增多症肺通氣不足可能與HVR的鈍化有關。然而，Kryger等（3100m）對高原紅細胞增多症病人和高原世居者的HVR進行了對比，發現兩組間的HVR無明顯差異，即兩組HVR均顯示鈍化。但病人組潮氣量降低，無效腔和潮氣比值增高。更有趣的是，當吸入純氧（100%）時，病人的肺通氣量增加，潮氣末PCO2降低，而正常人無明顯改變。故HVR的鈍化並非導致高原紅細胞增多症的惟一的原因，可能存在別的因素，因而引出了低氧對呼吸中樞的抑制即低氧通氣抑制（hypoxic ventilatory depression）的假設。目前的研究表明，呼吸驅動減弱（無論周圍性或中樞性），是導致病人顯著低氧血癥和相對性高碳酸血癥的主要因素。但他們之間的因果關係尚不清楚，是否像高原肺水腫病人一樣，通氣驅動的減弱發生在高原紅細胞增多症之前，即是否與遺傳有關，是值得深入探討的新課題。有人認爲，發生高原紅細胞增多症並非單一的因素，除了呼吸驅動的因素外，大量吸菸、慢性呼吸道感染、夜間睡眠呼吸紊亂及肥胖低通氣綜合徵等均可促使動脈血氧飽和飽和度降低。
9.2 紅細胞生成素的作用
紅細胞生成素（erythropoietin,EPO）是一種糖蛋白激素，分子量大約爲39000。它主要作用於紅系定向祖細胞膜上的紅細胞生成素受體，促進這些定向祖細胞加速增殖分化，加快紅細胞成熟，防止細胞凋亡（Apoptosis）。胎兒和新生兒期EPO由肝細胞分泌，而成年期主要由腎小管間質纖維細胞分泌，但肝臟仍保留產生EPO的能力。另外從小白鼠的大腦，肺和胸腺組織中也發現有少量的EPO。關於EPO的調節，已公認的因素是組織缺氧，但也可能有其他因素。缺氧無論低壓性（高原）或血源性（貧血）均可刺激EPO的生成。當動物暴露於7%的低氧環境時，促紅素的mRNA增加150倍，而嚴重貧血時可增加300倍。Klause對9名登山人員測定了血清EPO，海平面平均爲6單位，進入海拔4350m，42h升高到58單位，而88h後下降到31單位，但仍高於平原值，並且EPO的濃度與SaO2呈顯著負相關（r＝-0.6）。動物在低壓艙內暴露低氧30min後EPO開始升高，48h可達到高峯，之後逐漸下降。這些資料提示，無論模擬低氧或高原現場，EPO最初均升高，經2～4天的低氧習服後可下降，但不會降到平原值。說明腎臟對EPO有反饋調節（feed-back regulation）作用。然而，腎臟如何調控EPO，以及EPO怎樣調節紅細胞的生成，仍有爭議。一般而言，當腎臟氧感受器受到低氧刺激後，腎小管間質纖維細胞分泌EPO，並刺激骨髓的原始細胞，促使核紅細胞的分裂，加速紅細胞的成熟，因而血液中紅細胞數增多。其結果，一方面增加血紅蛋白的攜氧能力，提高氧傳遞，改善組織缺氧；另一方面如果血細胞比容超過60%時，則顯著增加血液黏滯度，血流緩慢，血液在微循環淤滯，甚至發生血栓，使氧的傳遞受阻，於是加重了組織缺氧。因而winslow提出，在缺氧環境下，EPO的分泌過度可能是高原紅細胞增多症形成的重要因素。但有些研究者發現，高紅症病人的EPO並不顯著高於正常人。Leon-Velarde在祕魯（4300m）研究了世居高原正常人和高紅症的EPO，並與平原正常人進行了比較，發現高原組（無論正常或高紅症）的EPO顯著高於平原組，而高原正常人和高紅症之間無顯著差異。因此，EPO雖是紅細胞生成速率的主要調節因素，但很難用EPO的改變來解釋高原紅細胞增多症的全部形成機制。
近代對EPO分子生物學的研究，EPO的基因表達與低氧誘導因子（hypoxia-inducible factor，HIF）有關。HIF是一種異聚體蛋白（heterodimeric protein），由HIF-1α和HIF-1β組成。有人認爲，HIF-1是一種氧感受器，可激活與低氧有關的蛋白質（或酶）的基因轉錄，如EPO，血管內皮生長因子（VEGF），內皮素-1（ET-1）和糖酵解酶（glycolytic enzyme）等，但目前研究較多的是EPO與HIF的關係。HIF-1又稱EPO基因表達誘導或強化因子，作用於EPO基因3’旁側區。當細胞培養於1%的低氧時，HIF-1的RNA水平明顯升高，而培養在20%的氧時則降低，說明HIF的產生與細胞的氧張力有密切關係。HIF-1的增高，可促使EPO的基因轉錄，加速EPO的分泌和紅細胞的形成。最近，Yu（1999）等對先天性部分缺陷HIF-1（HIFl±）和無缺陷HIF-1（HIFl±）小鼠，暴露10%的氧1到6周後作了對照。發現HIFl±小鼠發生紅細胞增多，右心室肥厚，肺動脈高壓和肺血管肌化的發生明顯遲於對照組。提示HIF-1不僅作用於EPO的形成，而且對其他組織，如肺動脈壓、心肌肥厚等也有作用。這將對慢性高原病發病機制的研究提供了新的思路。
9.3 血紅蛋白-氧親和力降低
血液運輸的氧大約97%與Hb結合，存在於紅細胞內。氧與Hb的結合和解離是可逆反應，即Hb O2óHbO2。在氧合或氧離過程中，由於Hb的構象不同可形成S形曲線，即氧離曲線。氧離曲線有重要的生理意義，它受pH、PCO2、溫度和2，3-二磷酸甘油酸（2，3-DPG）的影響，其中2，3-DPG尤爲重要。2，3-DPG是紅細胞糖酵解支路的產物，血液中2，3-DPG的增高能與Hb相結合，因而降低Hb和氧的親和力，氧離曲線右移，釋氧增多。人體急進高原後，2，3-DPG濃度明顯升高，這是機體對低氧習服的代償表現。然而，2，3-DPG的變化與高紅症之間的關係也並不十分清楚。Eaton發現高原紅細胞增多症病人的2，3-DPG比同海拔高度的正常人高23%；筆者在4300m地區發現，高原紅細胞增多症病人的全血和紅細胞內2，3-DPG均顯著高於當地健康人，並與PaO2呈負相關，與P50（SaO2等於50%時的PO2）呈正相關。因此，在高原2，3-DPG濃度升高雖提高了氧傳遞，使組織攝氧增多，但它的異常升高可造成肺部遊離血紅蛋白減少，血氧親和力顯著降低，使血液從肺泡攝氧過程發生困難，從而SaO2下降；其結果又促使2，3-DPG的合成，致SaO2進一步降低，由此形成了惡性循環，發展爲更嚴重的紅細胞增多。因此，2，3-DPG濃度的過高是人體對高原適應不良的表現之一。
高原紅細胞增多症雖是全身多系統性疾病，但直接死於高原紅細胞增多症的病例極少。Arias-Stellar報告3例屍檢，皺氏報告12例。高原紅細胞增多症的病理損害十分廣泛，多系統性改變，心、腦和肺的受累最多見，損害的程度也嚴重。腦的表現是腦實質表面溝曲變淺，腦底及軟腦膜的血管擴張充血，或血管破裂，並有腦內點狀或片狀出血；腦細胞腫脹，間質水腫。神經細胞發生壞死，出現侷限性或廣泛性軟化。單純高原紅細胞增多症者不發生心臟增大。如心臟有明顯的病理性改變，則視爲高原心臟病（詳見下節）。肺臟表面暗紅色，質地較實；肺泡壁增厚，泡腔擴大或肺間質水腫。肺毛細血管高度擴張淤血，肺小動脈肌層增厚，管腔內血栓形成。其他臟器，如腎上腺、消化道、腎臟及脾臟等也發生出血，血栓形成及組織壞死等。
10 高原紅細胞增多症的臨牀表現
10.1 症狀
高原紅細胞增多症多呈慢性經過，無明確的發病時間，一般發生在移居高原一年，或原有急性高原病遷延不愈而致。高原紅細胞增多症是由於血液黏滯度增高，血流緩慢所致的全身各臟器缺氧性損傷；因各臟器受損程度的不同，其臨牀症狀輕重不一，變化十分複雜。最常見症狀是頭痛、頭暈、氣短、乏力、記憶力減退。臨牀症狀的輕重與血液學的變化引起的組織缺氧程度有關。脫離低氧環境返回平原後，隨血紅蛋白和血細胞比容的恢復正常，症狀也逐漸消失，但再返高原時又可復發。祕魯學者總結了高原紅細胞增多症常見症狀和體徵依次爲：頭痛、氣短、乏力、精神萎靡、心悸、睡眠障礙、耳鳴、食慾差、發紺、結膜毛細血管充血擴張、肌肉和（或）關節痛、杵狀指（趾）、手指腳趾麻木、感覺異常。國內學者統計了360例，其常見症狀依次爲：頭暈、頭痛、氣短、胸悶、乏力、關節痛、厭食、消瘦、記憶力減退、失眠。此外，女性月經不調、男性陽痿、性慾減退等也有報道。
10.2 體徵
發紺是高原紅細胞增多症的主要徵象，約95%以上病人有不同程度的發紺。口脣、面頰部、耳廓邊緣、指（趾）甲牀等部位呈青紫色，面部毛細血管擴張呈紫紅色條紋，形成了高原紅細胞增多症有的面容，即“高原多血面容”。眼結合膜高度充血，舌質紫色舌苔厚而乾裂，舌咽黏膜呈黑或青紫色。約17.7%的病人有杵狀指，12.8%有指甲凹陷。部分病人有顏面和下肢水腫，肝脾可腫大。心律一般規則，少數人心動過緩，或伴竇性心律不齊。大約20%的病例心尖區及肺動脈瓣區可聞及Ⅰ-Ⅱ級雜音，肺動脈第Ⅱ音亢進或分裂。血壓可高可低，脈壓差較小
12 實驗室檢查
血液中紅細胞數異常升高。血紅蛋白濃度也異常升高。Velarde在祕魯（3850m）報告了72例高原紅細胞增多症，平均血紅蛋白爲235g/L，血細胞比容71%。我國對高原紅細胞增多症的診斷標準是：紅蛋白＞200g/L，血細胞比容＞65%和紅細胞數＞6.5×1012/L。白細胞總數及分類均正常範圍，血小板與同海拔高度健康人相同。骨髓粒細胞系統主要特點爲紅系統增生旺盛，紅系佔有核細胞的33.3%，以中、晚幼紅細胞爲明顯。粒細胞及巨核細胞系統無明顯變化。高原紅細胞增多症病人pH降低。血氣分析表現爲顯著的低氧血癥（表1）。PaO2降低。PaCO2增高。A-aDO2增高。相對性高碳酸血癥。肺功能除了小氣道功能輕度異常外，其他無明顯變化。小氣道功能表現在病人的閉合容積增高，用力呼氣中段流量降低。
13 輔助檢查
胃鏡檢查由於血液黏滯度增高，血流緩慢，因而既直接影響胃黏膜微循環，又因血液高凝狀態而毛細血管內血栓形成，胃黏膜嚴重缺血缺氧，易致黏膜出血、糜爛和壞死。褚氏報道了21例高原紅細胞增多症胃鏡及病理學的變化，其主要表現爲慢性糜爛性胃炎，慢性淺表性胃炎和胃竇部線形潰瘍等。顯微鏡下約90%可見胃黏膜出血或出血斑，呈水腫樣變，約81%有黏膜糜爛壞死。少數人在組織學上有輕度腸上皮化生和增生性改變。
單純高原紅細胞增多症一般不引起心電圖改變，或輕度改變，如QRS低電壓、不完全性右束支傳導阻滯或侷限性右室內傳導阻滯等。
X線檢查高原紅細胞增多症病人常有吸菸史，故肺紋理一般增多增粗、有的呈網狀改變。未合併心臟及血壓異常者，心影可正常。若發生肺動脈高壓和高原心臟病，則出現右心室增大，肺動脈段凸出和右下肺動脈管徑增大。
14 診斷
1.生活在海拔3000m以上高原的移居者，或少數世居者。
2.具有頭痛、頭暈、氣短、疲乏、睡眠障礙、發紺、眼球結合膜充血等。
3.血紅蛋白＞200g/L，紅細胞壓積＞65%和紅細胞數＞6.5×1012/L。
5.排除其他疾病引起的紅細胞增多。
15 鑑別診斷
1.繼發性紅細胞增多症：主要由慢性氣管炎，肺氣腫，發紺型先天性心臟病，胸廓畸形等引起的紅細胞增多症。這些疾病具有典型的症狀和體徵，如慢性咳嗽，心臟雜音等，故不難鑑別。
2.真性紅細胞增多症：本病多數在50歲以上人患病，無原發病及病因可查，移居平原不能恢復，血氧飽和飽和度正常，無多血面容；骨髓改變爲全造血系增生，脾臟腫大。
16 高原紅細胞增多症的治療
高原紅細胞增多症的根本原因是組織缺氧引起的紅細胞增生過度；因此，最有效地治療方法是脫離低氧環境。多年來，對藥物或其他治療方面雖進行了大量的探索，並取得了不少的進展，真正臨牀應用很有效或被國內外學者公認的方法尚未見報道。依據其發病機制，基本治療原則是：
16.1 改善缺氧
（1）間歇吸氧：可使用鼻導管或面罩低流量吸氧，一般1～2L/min爲宜，每次2h，2次/d。吸氧對輕型病人可明顯減輕症狀，但對重型患者因機體的氧運輸能力嚴重受損，單純吸氧並不能改善症狀，吸氧的同時需給予藥物治療。
（2）高壓氧艙（或高壓氧袋）：用高壓氧艙治療高紅症的臨牀資料不多見。一般來講，高壓氧艙（袋）增加動脈血氧含含量，提高血氧飽和飽和度，改善臨牀症狀，降低紅細胞數。但專家認爲，高原紅細胞增多症病人雖在高壓氧艙內症狀明顯改善，但出艙後數小時或次日症狀又復發，血流動力學指標無改善。故對高原紅細胞增多症病人高壓氧艙的療效無論近期或遠期，需進一步觀察。
16.2 放血療法
若血紅蛋白＞250 g/L，血細胞比容＞70%時，並且有血管栓塞或腦缺血先兆者可考慮放血治療。一般每次靜脈放血300m1，每週1次，4次爲1個療程。放血後應輸入生理鹽水，右旋糖酐或血漿。本療法僅在短期內改善症狀，並對預防各種繼發病有效，故只用於重型高原紅細胞增多症病人。
16.3 抗凝和抗栓
嚴重的高原紅細胞增多症病人因紅細胞增生過度，血液呈高凝狀態，因而易導致血栓形成或血管內凝血。故酌情抗凝治療：雙香豆素100mg，3次/d口服；藻酸雙酯鈉50～100mg，靜注，或口服50mg，3次/d；蝮蛇去纖醚1～2U/kg，靜滴。肝素0.5～1mg/kg，稀釋於葡萄糖鹽水中靜滴。
16.4 中藥
中醫中藥治療各類慢性高原病是我國特有的優勢，用中醫治療高原紅細胞增多症，也取得了良好的效果。根據中醫辨證，高原紅細胞增多症以血淤氣滯爲主症，治療以活血化淤，尤以行氣活絡爲主。西藏人民醫院常用方劑：
多血0號方：丹蔘，丹皮，川芎，三七，鬱金，紅花，陳皮，枳實。
青海省中醫院應用狹葉紅景天治療高原紅細胞增多症獲得良好的效果。用法：狹葉紅景天600mg口服，2次/d，15天爲1個療程。
16.5 其他治療
己烯雌酚在國外應用較多。它可抑制EPO，降低血紅蛋白，對高原紅細胞增多症有一定的療效。但長期大劑量應用，可導致乳房增大，性功能減退，骨關節疼痛等副作用。常用量：2mg/d，口服或肌內注射。
（1）休息：減輕勞動強度，避免劇烈體力活動，保證休息時間，特別是保證夜間睡眠時間，改善睡眠環境，提高睡眠質量。
（2）調整飲食：多食水果和新鮮蔬菜，補充各類維生素，禁止吸菸和飲酒。
（3）具體護理：高原紅細胞增多症是由於長期處於慢性缺氧狀態，紅細胞代償性增加，導致血液粘稠度增高，動脈血氧分壓、血氧飽和度、血氧含量下降，動脈血二氧化碳分壓升高；早期出現的併發症則以四肢末端小血栓形成爲主。晚期由於大量促凝血因子被激活，繼發性纖溶亢進，併發症則以血栓、DIC爲主。
對已發生血栓栓塞的病人應採取積極主動的預防措施：口服小劑量腸溶阿司匹林，25%硫酸鎂熱敷栓塞處等，以達到活血化瘀、控制病情的發展，促進病人康復的目的。對有心衰的患者，根據患者病情合理應用擴張血管、強心、利尿等藥物。對有腦血管栓塞的昏迷病人，應做好昏迷護理；在做吸痰處理時，動作要輕柔，防止損傷口腔粘膜和氣管粘膜，吸痰時間不易過長、壓力不能過高，以免出現肺不張、氣管痙攣損傷、顱內壓升高等。
（4）心理護理：高原紅細胞增多症爲紅細胞與總血容量的絕對增多，血液粘稠度增高;患者早期無明顯不適，而未引起注意，一旦發現則心理及精神負擔加重。護理人員應主動關心、體貼、安慰患者，向其及家屬說明此類疾病的特點、早期治療的好處及應注意的事項；護患密切交往，使護理人員取得患者的信任；使患者熟悉醫院環境，安心住院，積極配合診治，以求早日身心健康。