6 疾病概述
脊髓性肌肉萎縮(spinal muscular atrophy，SMA)係指一類由於以脊髓前角細胞爲主的變性導致肌無力和肌萎縮的疾病。數在出生1個月內起病，幾乎所有病例均在5 個月內發病。發病率約爲1/10000 出生嬰兒，男女發病相等。SMA-Ⅱ型發病較SMA-Ⅰ型稍遲，通常於1 歲內起病，極少於1～2 歲間起病。
7 疾病描述
脊髓性肌肉萎縮(spinal muscular atrophy，SMA)係指一類由於以脊髓前角細胞爲主的變性導致肌無力和肌萎縮的疾病。首先由Werdnig(1891)和Hoffmann(1893)報道，故又稱Werdnig-Hoffmann 病。根據起病年齡和病變程度可將本病分爲4 型：Ⅰ～Ⅲ型稱爲兒童型SMA，屬於常染色體隱性遺傳病，其羣體發病率爲1/6000～1/10000，是嬰兒期最常見的致死性遺傳病。20～30 歲以上起病的SMA，歸爲第Ⅳ型，可呈常染色體隱性、顯性和X 連鎖隱性等不同遺傳方式，其羣體發病率約爲0.32/10000。由於存在各種臨牀和遺傳學方面的特點，故目前普遍認爲本病應從運動神經元疾病中分出，成爲一組獨立疾病。
8 症狀體徵
1.SMA-Ⅰ型 亦稱Werdnig-Hoffmann 病。約1/3 病例在宮內發病，其母親可注意到胎動變弱。半數在出生1 個月內起病，幾乎所有病例均在5 個月內發病。發病率約爲1/10000 出生嬰兒，男女發病相等。多於出生後不久即表現肌張力低下，肌無力以四肢近端肌羣受累爲主，軀幹肌亦無力。患兒吸吮及吞嚥力弱，哭聲低微，呼吸淺，可出現胸廓反常活動。翻身及抬頭困難。腱反射消失。觸診可發現四肢肌萎縮，但常被皮下脂肪掩蓋。眼球運動正常。括約肌功能正常。可見舌肌萎縮和束顫。10%病例可有關節畸形或攣縮。本型預後差。約95%死於出生後18 個月。
2.SMA-Ⅱ型 發病較SMA-Ⅰ型稍遲，通常於1 歲內起病，極少於1～2 歲起病。發病率與SMA-Ⅰ型相似。嬰兒早期生長正常，但6 個月以後運動發育遲緩，雖然能坐，但獨站及行走均未達到正常水平。1/3 以上患兒不能行走。20%～40%患兒10 歲以前仍具行走能力。多數病例表現嚴重肢體近端肌無力，下肢重於上肢，而呼吸肌、吞嚥肌一般不受累。有1/3 病例面肌受累。50%以上病例可見舌肌及其他肌肉纖顫。腱反射減弱或消失。本型具有相對良性的病程，多數可活到兒童期，個別活到成年。
3.SMA-Ⅲ型 又稱Kugelberg-Welander 病。一般於幼兒期至青春期起病，而多數於5 歲前起病。起病隱襲，表現爲進行性肢體近端肌無力和萎縮。早期大腿及髖部肌無力較顯着，以致病孩行走呈鴨步，登梯困難，逐漸累及肩胛帶及上肢肌羣。腦神經支配的肌羣通常未受累及，但可出現面肌、軟齶肌無力。眼外肌正常。約1/4 病例伴發腓腸肌假性肥大，此幾乎均見於男性患者。半數患者早期可見肌束顫動。弓形足亦可見到。腱反射減弱或消失。感覺正常。本型預後良好，尤其是女性患者。生存期通常能達到成年，許多患者能有正常壽命。表現較嚴重病例往往爲男性患者。本型血清CPK 可有不同程度增高。EMG 除呈神經源性改變外尚可與肌源性損害混雜存在，因此須注意與肌營養不良症鑑別。
4.SMA-Ⅳ型 統稱成年型SMA。發病年齡爲15～60 歲，多見於35 歲左右。起病和進展均較隱襲，但亦有呈進行性加重或相對靜止的病例報道。本型預後相對良好，行走能力常可保持終生。發病率小於0.5/10 萬。本型中約1/3 病例呈常染色體顯性遺傳，表現爲近端肌無力，進展速度稍快，約5 年後喪失跑步能力。尚有常染色體隱性遺傳類型，則一般表現更加良性病程。另一種類型爲X-連鎖隱性遺傳，又稱脊髓腦幹型SMA(Kennedy 病)，其發病年齡不等，但常於40 歲前發病。早期表現痛性肌痙攣，可先於肌無力前數年出現。近端肌無力常從下肢開始，逐漸波及肩胛帶肌、面肌及延髓支配諸肌。下面肌及舌肌可見束顫。數年後可出現吞嚥困難及吶喫。約50%病例合併一些內分泌功能障礙，表現男性乳房女性化及原發性睾丸病變。
5.其他類型SMA
(1)遠端型SMA：本型約佔SMA 的10%，爲常染色體顯性或隱性遺傳形式。前者於20 歲前發病，後者稍遲，且症狀較輕。多數患者表現緩慢進展的下肢遠端肌無力和萎縮，脛骨前肌和腓骨肌羣尤易受累。弓形足和脊柱側彎亦較常見。約半數病例上肢遠端遲早也會受累，但程度較輕。無感覺障礙。周圍神經傳導速度正常。
(2)慢性不對稱型SMA：本型於16～45 歲起病，男性患者爲女性患者的兩倍。表現一個或多個肢體不對稱性肌萎縮，而無錐體束或延髓受累。肌無力可以近端或遠端爲主，起病時相對侷限於單個肢體。本型自然病程較長，甚至超過30 年。
(3)肩胛腓型SMA：發病年齡30～40 歲。表現肩胛帶肌及下肢遠端肌(尤其是腓腸肌)明顯無力和萎縮。弓形足也較常見。
(4)單肢型SMA：日本和印度曾報道一些病例，其發病年齡各異，男性多見。起病相對較快，而後進入非進展期。由於侷限性前角細胞受損，多表現單臂明顯肌萎縮。EMG 顯示嚴格限制於單個肢體的異常。延髓肌及其他肌肉不受侵犯。日本文獻中稱青年型單肢SMA 爲平山(Hirayama)病。
(5)此外尚有延髓SMA 並發耳聾(Viatetto-Vanlaere 綜合徵)、兒童延髓型SMA(Fazio-Londe 綜合徵)、眼咽型SMA、面肩肱型SMA、氨基已糖苷酯酶A 缺陷等少見類型。
10 病理生理
SMA 的病因和發病機制一直是神經病學研究中的一個難題。近幾年來在SMA 基因定位的研究方面取得了很大進展。1995 年，不同研究小組分別報道了3 個SMA 候選基因。法國Lefebvre 等在5q13.1 區域發現了運動神經元生存(survival motor neuron，SMN)基因，全長約20kb，含8 個外顯子，其轉錄產物約1.7kb，編碼294 個氨基酸，功能未知。在一條染色體上該基因具有兩個拷貝，二者間有5 個鹼基的差別，在端粒側稱SMNt，着絲粒側稱SMNc。研究表明，SMNt 第7、8 號外顯子在98.6%SMA 患者中純合缺失或截斷，另1.4%患者有小缺失或點突變，這強烈支持SMN 是SMA 重要的決定基因。隨後Roy 等在5q13 區域另克隆到神經細胞凋亡抑制蛋白(neuronal apoptosis inhibitory protein，NAIP)基因，有16 個外顯子，全長70kb，編碼1232 個氨基酸。45%SMA-Ⅰ型和18%SMAⅡ、Ⅲ型患者存在NAIP 基因第5、6 號外顯子缺失，而2%的正常對照亦缺失5、6 號外顯子，提示NAIP 基因亦與SMA 協發病相關。至於成年型SMA，僅部分發現有SMN 基因的缺失，提示與兒童型SMA 有相似的基因改變，但大部分患者的基因定位尚未確定，發病機制未明。
病理變化主要位於脊髓前角，其運動細胞明顯減少，呈退行性變，殘留的神經細胞呈固縮、核溶解，脊髓前根軸突變細，軸突外周細胞腫脹。腦幹運動神經核變性，以面神經、迷走神經、舌下神經多見。肌肉病理檢查見下述輔助檢查部分。
11 診斷檢查
診斷：根據本病僅累及下運動神經元，四肢呈進行性弛緩性癱瘓，近端重於遠端，下肢重於上肢等臨牀表現，結合頸椎或腰椎影像學未見與臨牀相一致的表現，以及肌電圖、肌肉病理檢查等特點，一般不難做出診斷。
如有陽性家族史則更支持診斷。基因檢測可爲確立診斷提供可靠的證據。依據臨牀特點、發病年齡、預後和遺傳方式等再做出分型診斷。
實驗室檢查：
1.血清CPK SMA-Ⅰ型血清CPK 均爲正常。Ⅱ型偶見增高，其CPK 同工酶MB常有升高。Ⅲ型CPK 水平常增高，有時可達到正常值10 倍以上，且同工酶變化以MM 爲主；一般CPK 常隨着肌肉損害的發展而增加，至晚期肌肉嚴重萎縮時，CPK 水平纔開始下降。
2.基因診斷 對於兒童型SMA，一般可通過PCR 方法擴增SMNt 基因的7、8號外顯子並結合單鏈構象多態分析(SSCP)或應用：DraI、DdeI 作SMNt 基因7、8號外顯子酶切圖譜分析進行診斷。
其他輔助檢查：
1.CT 肌肉掃描 此有助於SMA 與各型肌營養不良的鑑別。SMA 呈現不完整輪廓的彌散性低密度改變，肌組織反射喪失；而肌營養不良則表現大量低密度損害，全部肌肉均受累。一般假性肥大在SMA 患者中很少見。
2.電生理檢查 EMG 可反映4 種主要類型SMA 的嚴重程度和進展情況。但其異常改變相似，包括纖顫電位和複合運動單位動作電位(MUAPs)的波幅和時限增加以及干擾相減少。在SMA-Ⅲ、Ⅳ型病例中，有時可見神經源性和肌源性電位，混雜存在於同一肌肉。在CPK 水平增高者肌源性MUAPs 可更明顯。某些SMA-Ⅲ型病例，肌活檢呈神經源性損害，而EMG 卻表現肌源性損害，提示EMG 與臨牀特徵可不一致。各型SMA 均見纖顫電位及正銳波，但在SMA-Ⅰ型更明顯，見於所有患者，而SMA-Ⅲ型僅見60%。束顫電位在SMA-Ⅰ型約20%陽性，而Ⅲ型則有50%陽性。SMA-Ⅰ型的一個獨特表現，即在肢體放鬆時，可見到5～15 Hz 的MUAPs自發性發放。隨意運動時，各型SMA 均見干擾相減少，尤其在SMA-Ⅰ型，僅呈單純相，這是運動單位喪失的證據。在SMA-Ⅲ、Ⅳ型的較晚期病例，可見到類似於肌源性損害的低波幅多相電位，這與肌活檢提示的繼發性肌源性改變相符。
3.病理檢查 肌肉活檢對確診SMA 具有重要意義。其病理表現特徵是具有失神經和神經再支配現象。各型SMA 亦有不同的肌肉病理特點：
(1)SMA-Ⅰ型：本型肌肉病理特徵是存在着大羣分佈的圓形萎縮肌纖維，常累及整個肌束；亦見肥大纖維散在分佈於萎縮纖維之中。兩型肌纖維均可受累，並呈不完全性同型肌羣化。
(2)SMA-Ⅱ型：肌活檢病理形態類似SMA-Ⅰ，但大羣萎縮肌纖維不那麼常見，而同型肌羣化現象更爲突出。
(3)SMA-Ⅲ型：本型在肌肉病理上可有多種表現。某些病例僅顯示輕微變化，如小羣同型肌羣化，少量萎縮纖維等，其形態大致正常。多數嚴重病例，肌活檢表現與病期相關。兒童早期以萎縮小纖維爲主，可見同型肌羣化。病程後期，以同型肌羣化爲主要特徵，合併成羣或成束小點狀萎縮肌纖維。本型肌纖維肥大改變十分突出，直徑可達100～150μm。常合併繼發性肌原損害，包括肌纖維撕裂、中央核改變、NADH 染色見蟲蝕樣及指紋狀纖維、少量壞死和再生纖維、巨噬細胞浸潤以及間質脂肪結締組織增生等。
12 鑑別診斷
一般在本病早期或不典型病例，應注意與下列疾病鑑別：
1.新生兒型重症肌無力 其母均爲重症肌無力患者，此與母親血液中抗Ach受體抗體通過胎盤到達胎兒體內有關。一般於出生後即表現吸吮困難、哭聲無力、四肢運動減少等症狀。多數患兒於2～6 周內症狀逐漸好轉，且用膽鹼酯酶抑制劑治療有效。
2.先天性肌張力不全(Oppenheim 病) 出生後出現肌張力低下，未見肌肉萎縮，肌電圖及肌肉活檢均無異常。
3.進行性肌營養不良 一般在SMA-Ⅱ、Ⅲ型患兒中需注意與Duchenne 型或Becker 型肌營養不良進行鑑別。後者幾乎均有假性肥大徵象，其血清CPK 極高，特別在病程的早期階段，EMG 和肌肉活檢均呈肌源性損害，故一般鑑別並不困難。SMA-Ⅳ型易與肢帶型肌營養不良和多發性肌炎等混淆，但從臨牀表現、血清酶學、EMG 以及肌肉活檢等方面的特點分析，也不難區別。
13 治療方案
目前尚無治療本病的特效方法。支持和對症治療是本病的主要療法。應加強營養，注意提高機體抵抗力，積極預防呼吸道感染。可配合理療、鍼灸、按摩以及被動運動等方法，進行運動功能鍛鍊並防止肢體攣縮。近年來，國外曾有應用神經幹細胞治療SMA 的動物實驗報道，根據他們的觀察結果表明，移植的幹細胞可移行至受損的神經元區域，部分已分化爲神經元。下一步將逐步進入臨牀試驗，這將給本病的治療帶來新的希望。
15 預後及預防
預後：本病多數預後不良。SMA-Ⅰ型預後最差，約95%死於出生後18 個月。SMA-Ⅱ型具有相對良性的病程，多數可活到兒童期，個別活到成年。SMA-Ⅲ型預後良好，尤其是女性患者。生存期通常能達到成年，許多患者能有正常壽命。表現較嚴重病例往往爲男性患者。SMA-Ⅳ型預後相對良好，行走能力常可保持終生。慢性不對稱型SMA 自然病程較長，甚至超過30 年。
預防：防止患兒出生是預防本病的最有效方法。新近國內有學者聯合應用PCR-SSCP、PCR-限制性酶切及連鎖分析法進行SMA 的產前基因診斷，其準確率和成功率較高，值得進一步推廣和應用。