3 概述
普魯卡因青黴素是β-內酰胺類抗生素，青黴素類藥，爲白色結晶性粉末；遇酸、鹼或氧化劑等即迅速失效。其抗菌譜同青黴素，溶解度小，作用較青黴素緩慢而持久。用於輕、中度感染。對普魯卡因或其他卡因類局麻藥過敏者，也可能對本品過敏。注入血管內可發生血管內栓塞，嚴重病例可發生心血管衰竭並休克。
4 普魯卡因青黴素藥典標準
4.1 品名
4.1.1 中文名
4.1.2 漢語拼音
Pulukayin Qingmeisu
4.1.3 英文名
Procaine Benzylpenicillin
4.2 結構式
4.3 分子式與分子量
C13H20N2O2·C16H18N2O4S·H2O 588.72
4.4 來源（名稱）、含量（效價）
本品爲對氨基苯甲酸2-（二乙氨基）乙酯（6R）-6-（2-苯基乙酰氨基）青黴烷酸鹽－水合物。按無水物計算，含普魯卡因（C13H20N2O2）應爲38.0%～43.0%，含青黴素（C16H18N2O4S）應爲56.2%～59.6%，每1mg含青黴素應不少於1000單位。
4.5 性狀
4.5.1 比旋度
取本品，精密稱定，加水－丙酮（2：3）溶液溶解並定量稀釋製成每1ml中約含10mg的溶液，依法測定（2010年版藥典二部附錄Ⅵ E），比旋度爲+165°至+180°。
4.6 鑑別
（1）取本品，加丙酮－水（2：3）製成每1ml中含5mg的溶液，作爲供試品溶液；另取鹽酸普魯卡因對照品，加丙酮－水（2：3）製成每1ml中含2mg的溶液，作爲對照品溶液（1），取青黴素對照品，加丙酮－水（2：3）製成每1ml中含3mg的溶液，作爲對照品溶液（2）。照薄層色譜法（2010年版藥典二部附錄Ⅴ B）試驗，吸取上述三種溶液各5μl，分別點於同一硅膠G薄層板上，以丙酮－154g/L醋酸銨溶液（2：3），並用氨溶液或醋酸調節pH值至7爲展開劑，展開，晾乾，置碘蒸氣中顯色，供試品溶液所顯兩主斑點的位置和顏色應分別與相應對照品的主斑點的位置和顏色相同。
（2）在含量測定項下記錄的色譜圖中，供試品溶液兩個主峯的保留時間應與對照品溶液兩個主峯的保留時間一致。
（3）本品的紅外光吸收圖譜應與對照的圖譜（《藥品紅外光譜集》511圖）一致。
以上（1）、（2）兩項可選做一項。
4.7 檢查
4.7.1 酸鹼度
取本品，加水製成每1ml中含60mg的懸浮液，依法測定（2010年版藥典二部附錄Ⅵ H），pH值應爲5.0～7.5。
4.7.2 甲醇溶液的澄清度與顏色
取本品5份，各0.3g，分別加甲醇5ml溶解後，溶液應澄清無色；如顯渾濁，與1號濁度標準液（2010年版藥典二部附錄Ⅸ B）比較，均不得更濃；如顯色，與黃色或黃綠色2號標準比色液（2010年版藥典二部附錄Ⅸ A第一法）比較，均不得更深。
4.7.3 有關物質
取本品70mg，精密稱定，置50ml量瓶中，用流動相A溶解並稀釋至刻度，搖勻，作爲供試品溶液；精密稱取對氨基苯甲酸對照品16.80mg，置50ml量瓶中，加流動相A溶解並稀釋至刻度，搖勻，精密量取5ml，置50ml量瓶中，加流動相A溶解並稀釋至刻度，搖勻，作爲對氨基苯甲酸貯備液；分別精密量取供試品溶液1ml、對氨基苯甲酸貯備液2ml，置同一100ml量瓶中，用流動相A溶解並稀釋至刻度，搖勻，作爲對照溶液。照高效液相色譜法（2010年版藥典二部附錄Ⅴ D）測定，用十八烷基硅烷鍵合硅膠爲填充劑；流動相A爲緩衝液（取磷酸二氫鉀14g和40%氫氧化四丁基銨溶液6.5g，溶解於約700ml水中，用1mol/L氫氧化鉀溶液調節pH值至7.0，用水稀釋至1000ml，混勻）－水－乙腈（52：28：20）;流動相B爲上述緩衝液（pH 7.0）－水－乙腈（52：18：30）;先以流動相A等度洗脫，待普魯卡因峯洗脫完畢後立即按下表進行線性梯度洗脫，檢測波長爲225nm。分別取青黴素、鹽酸普魯卡因和青黴素系統適用性試驗對照品適量，用對氨基苯甲酸貯備液溶解並製成每1ml中分別含0.50mg、0.15mg和0.80mg的混合溶液，取10μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖，青黴素峯應在25分鐘內出峯，除兩個主峯和對氨基苯甲酸外，應檢出一個較大的青黴素主雜質，出峯順序爲對氨基苯甲酸、普魯卡因、青黴素主雜質、青黴素。對氨基苯甲酸峯與相鄰雜質峯、普魯卡因峯與青黴素主雜質峯、青黴素峯與相鄰雜質峯之間的分離度均應符合要求。取對照溶液10μl注入液相色譜儀，調節檢測靈敏度，使青黴素色譜峯的峯高約爲滿量程的50%；再精密量取供試品溶液和對照溶液各10μl，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖，供試品溶液色譜圖中如有雜質峯，對氨基苯甲酸峯面積不得大於對照溶液對應峯面積的0.5倍（0.024%），其他單個雜質峯面積不得大於對照溶液青黴素主峯面積（1.0%）。
| 時間（分鐘） | 流動相A（%） | 流動相B（%） |
| 0 | 100 | 0 |
| 1 | 100 | 0 |
| 2 | 50 | 50 |
| 27 | 50 | 50 |
| 28 | 100 | 0 |
| 38 | 100 | 0 |
4.7.4 青黴素聚合物
照分子排阻色譜法（2010年版藥典二部附錄Ⅴ H）測定。
4.7.4.1 色譜條件與系統適用性試驗
用葡聚糖凝膠G-10（40～120μm）爲填充劑，玻璃柱內徑1.0～1.4cm，柱長30～40cm。流動相A爲pH 7.0的0.03mol/L磷酸鹽緩衝液[0.03mol/L磷酸氫二鈉溶液－0.03mol/L磷酸二氫鈉溶液（61：39）]，流動相B爲水，流速爲每分鐘1.5ml，檢測波長爲254nm。取0.1mg/ml藍色葡聚糖2000溶液100～200μl注入液相色譜儀，分別以流動相A、B進行測定，記錄色譜圖，理論板數按藍色葡聚糖2000峯計算均不低於400，拖尾因子均應小於2.0。在兩種流動相系統中藍色葡聚糖2000峯保留時間的比值應在0.93～1.07之間，對照溶液主峯和供試品溶液中聚合物峯與相應色譜系統中藍色葡聚糖2000峯的保留時間的比值均應在0.93～1.07之間。取本品約0.3g，置10ml量瓶中，先加入二甲氨基甲酰胺約2ml使完全溶解，再用0.1mol/L藍色葡聚糖2000溶液稀釋至刻度，搖勻，取100～200μl注入液相色譜儀，用流動相A進行測定，記錄色譜圖，高聚體的峯高與單體與高聚體之間的谷高比應大於2.0。另以流動相B爲流動相，精密量取對照溶液100～200μl，連續進樣5次，峯面積的相對標準偏差應不大於5.0%。
4.7.4.2 對照溶液的製備
取青黴素對照品適量，精密稱定，加水溶解並定量稀釋製成每1ml中約含0.1mg的溶液。
4.7.4.3 測定法
取本品約0.3g，精密稱定，置10ml量瓶中，加二甲基甲酰胺2ml使溶解，用水稀釋至刻度，搖勻，立即精密量取100～200μl注入色譜儀，以流動相A爲流動相進行測定，記錄色譜圖；另精密量取對照溶液100～200μl注入色譜儀，以流動相B爲流動相進行測定。按外標法以峯面積計算，含青黴素聚合物以青黴素計，不得過青黴素的0.20%。
4.7.5 殘留溶劑
4.7.5.1 乙酸乙酯與正丁醇
取本品約1.0g，精密稱定，置頂空瓶中，分別精密加入內標溶液（取稱丙醇適量，用二甲基甲酰胺溶解並稀釋製成每1ml中約含3mg的溶液）1.0ml、二甲基甲酰胺4.0ml，密封，搖勻，作爲供試品溶液；另精密稱取乙酸乙酯和正丁醇適量，加二甲基甲酰胺定量稀釋製成每1ml中約含乙酸乙酯和正丁醇各0.625mg的溶液。精密量取4.0ml，置頂空瓶中，再精密加入內標溶液1.0ml置同一頂空瓶中，密封，作爲對照品溶液。照殘留溶劑測定法（2010年版藥典二部附錄Ⅷ P第二法）測定，以6%氰丙基苯基－94%二甲基聚硅氧烷（或極性相近）爲固定液的毛細管柱爲色譜柱；起始溫度爲90℃，維持14分鐘，繼以每分鐘20℃的速率升至180℃，維持5分鐘；進樣口溫度爲210℃；檢測器溫度爲250℃；頂空瓶平衡溫度爲70℃，平衡時間爲30分鐘。取對照品溶液頂空進樣，按丙醇、乙酸乙酯和正丁醇順序依次出峯，各色譜峯之間的分離度應符合要求。再取供試品溶液和對照品溶液分別頂空進樣，記錄色譜圖。按內標法以峯面積比值計算，均應符合規定。
4.7.6 水分
取本品，照水分測定法（2010年版藥典二部附錄Ⅷ M第一法 A）測定，含水分應爲2.8%～4.0%。
4.7.7 抽針試驗
取本品1.5g，加水5ml製成混懸液，用裝有4.5號針頭的注射器抽取，應能順利通過，不得阻塞。
4.7.8 細菌內毒素
取本品，依法檢查（2010年版藥典二部附錄Ⅺ E），每1000青黴素單位中含內毒素的量應小於0.10EU。
4.7.9 無菌
取本品，用青黴素酶法滅活後，依法檢查（2010年版藥典二部附錄Ⅺ H），應符合規定。
4.8 含量測定
照高效液相色譜法（2010年版藥典二部附錄Ⅴ D）測定。
4.8.1 色譜條件與系統適用性試驗
用十八烷基硅烷鍵合硅膠爲填充劑；以緩衝液[取磷酸二氫鉀14g和40%氫氧化四丁基銨溶液6.5g溶解於約700ml水中，用1mol/L氫氧化鉀溶液調節pH值至7.0，用水稀釋至1000ml，混勻]－水－乙腈（52：23：25），並用1mol/L氫氧化鉀溶液或10%稀磷酸溶液調節pH值至7.5±0.05爲流動相；檢測波長235nm。取青黴素Ⅴ鉀對照品適量，用流動相溶解並稀釋成每1ml中含青黴素Ⅴ鉀2.4mg的溶液，將此溶液與對照品溶液以1:3體積比混合，取10μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖，青黴素峯和青黴素V峯的分離度應大於2.0。
4.8.2 測定法
取本品約70mg，精密稱定，置50ml量瓶中，加流動相約30ml，超聲使溶解後，用流動相稀釋至刻度，搖勻，精密量取10μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取青黴素對照品和鹽酸普魯卡因對照品適量，用流動相溶解並稀釋製成每1ml中分別約含青黴素0.8mg和普魯卡因0.54mg的溶液，同法測定。按外標法以峯面積計算供試品中C13H20N2O2和C16H18N2O4S的含量。每1mg的C16H18N2O4S相當於1780青黴素單位。
4.9 類別
4.10 貯藏
4.11 製劑
4.12 版本
《中華人民共和國藥典》2010年版
5 普魯卡因青黴素介紹
5.1 藥品名稱
5.2 英文名稱
Procarine Benzylpenicillin
5.3 別名
苄基青黴素普魯卡因；苄青黴素普魯卡因；普魯卡因青黴素G；普青；Procaine penicillin
5.4 分類
5.5 劑型
40萬U；
2.注射劑（油）：300萬U（10ml）；
3.注射劑：30萬U（1ml）。
4.注射劑（每1mg的普魯卡因青黴青黴青黴素相當於1011個青黴素U）：40萬U（含普魯卡因青黴青黴青黴素30萬U和青黴素鈉或鉀10萬U），80萬U（含普魯卡因青黴青黴青黴素60萬U和青黴素鈉或鉀20萬U）。
5.6 普魯卡因青黴素的藥理作用
普魯卡普魯卡因青黴普魯卡因青黴素爲青黴素G的一種長效肌內注射製劑，是普魯卡因與青黴素G的等克分子複合物。其作用機制同青黴素G。普魯卡因青黴素的特點是吸收緩慢，血藥濃度維持時間較長且達峯時間長。在臨牀所用的普魯卡因青黴青黴青黴素製劑內，除普魯卡因青黴青黴青黴素外，含有一定量的青黴素G（鈉或鉀），二者之比爲3∶1。其中青黴素G吸收快，0.5h達峯值，迅速發揮抗菌作用，普魯卡因青黴青黴青黴素則緩慢吸收，維持較長時間的血藥濃度，發揮其長效的特點。普魯卡因青黴素對革蘭陽性球菌（溶血性鏈球菌、不產青黴素酶的金黃色葡萄球菌、敏感的肺炎鏈球菌和厭氧的陽性球菌）及革蘭陰性球菌（腦膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟病）具有很強的抗菌活性，對革蘭陽性桿菌（白喉棒狀桿菌、炭疽芽胞桿菌、厭氧的破傷風桿菌、產氣莢膜桿菌、肉毒桿菌、放線菌屬、真桿菌屬、丙酸桿菌）、螺旋體（梅毒螺旋體、迴歸熱螺旋體、鉤端螺旋體）、梭狀芽胞桿菌（破傷風桿菌、氣性壞疽桿菌）以及個別陰性桿菌（如嗜血桿菌屬）也有較強的活性。普魯卡因青黴素對產青黴素酶的葡萄球菌無活性。
5.7 普魯卡因青黴素的藥代動力學
普魯卡因青黴素在血清中水解爲青黴素G，成人肌內注射30萬U，2h後達血藥濃度峯值，約爲1.6mg/L，24h後仍可測得。一週內新生兒肌內注射50000U/kg，2～12h後平均血藥濃度爲7.4～8.8mg/L，24h後爲1.5mg/L。一週以上的新生兒，肌內注射50000U/kg，4h後血藥濃度爲5～6mg/L，24h後爲0.4mg/L。普魯卡因青黴素有30%在肝臟代謝，60%～90%的給藥量以原形快速從腎小管排泄，清除半衰期約爲30min。血液透析可清除大部分藥物。普魯卡因青黴素在水中溶解度小，在體內吸收、排泄均緩慢，作用較青黴素緩慢而持久。
5.8 普魯卡因青黴素的適應證
1.適用於治療對青黴素G高度敏感的A組溶血性鏈球菌所致的扁桃體炎、猩紅熱、肺炎鏈球菌性肺炎。
2.適用於治療對青黴素G敏感的金黃色葡萄球菌所致的皮膚軟組織感染、樊尚咽峽炎等。
3.也可單獨用於治療鉤端螺旋體病、迴歸熱（蝨傳回歸熱）、早期梅毒等。
5.9 普魯卡因青黴素的禁忌證
5.10 注意事項
1.（1）對一種青黴素過敏者可能對其他青黴素過敏，也可能對青黴胺或頭孢菌素過敏；（2）患者對普魯卡因或其他卡因類局麻藥過敏也可能對普魯卡因青黴青黴青黴素過敏。
2.慎用：（1）對頭孢菌素類藥過敏者慎用；（2）有哮喘、溼疹、枯草熱、蕁麻疹等過敏史者慎用；（3）普魯卡因青黴素可經乳汁排出，可使嬰兒致敏，哺乳期婦女慎用；（4）腎功能嚴重損害者慎用。
3.藥物對檢驗值或診斷的影響：（1）用藥期間，以硫酸銅法進行尿糖測定時可呈假陽性，用葡萄糖酶法測定則不受影響；（2）少數患者用藥後可出現血清丙氨酸氨基轉移氨基轉移酶或天門冬氨酸氨基轉移酶升高。
5.11 普魯卡因青黴素的不良反應
1.過敏反應爲普魯卡因青黴素主要的不良反應，包括嚴重的過敏反應-過敏性休克（Ⅰ型變態反應）、血清病型反應（Ⅲ型變態反應）、溶血性貧血（Ⅱ型變態反應），以及藥疹、接觸性皮炎、哮喘發作等其他過敏反應症狀。
2.毒性反應：肌內注射普魯卡因青黴素時偶可發生肌肉攣縮、局部或足趾缺血性壞疽；如藥物不慎注入血管內可引起脊髓病變和缺血性壞死。
3.二重感染：普魯卡因青黴素治療期間可出現耐青黴素金黃色葡萄球菌、革蘭陰性桿菌或白色念珠菌感染，念珠菌過度繁殖可使舌苔呈棕色甚至黑色。
4.中樞神經系統：有報道大劑量用藥後偶致焦慮、精神錯亂、激動、幻覺等中樞神經症狀。
5.若注射普魯卡因青黴素誤入靜脈，可於注射當時或數min內發生精神錯亂、幻視、幻聽、心悸、發紺、頭暈、畏寒等症狀，但神志清楚，血壓不下降。
5.12 普魯卡因青黴素的用法用量
每次60萬～120萬U，每天1～2次，臨用前加適量滅菌注射用水製成混懸液。用前需做皮試。
5.13 藥物相互作用
1.與丙磺舒合用可減少普魯卡因青黴素的排泄，增加血藥濃度水平。
2.阿司匹林、吲哚美辛、保泰松可減少普魯卡因青黴素在腎小管的排泄，使普魯卡因青黴素血藥濃度升高，血清半衰期延長；但毒性也可能增加。
3.與磺胺類藥合用可減少普魯卡因青黴素在腎小管的排泄，使血藥濃度升高，血清半衰期延長，但毒性也可能增加。
5.普魯卡因青黴素與甲氨蝶呤同用時，由於相互競爭腎小管分泌，可使甲氨蝶呤的腎臟清除率降低，血藥濃度升高，增加甲氨蝶呤毒性。
6.普魯卡因青黴素與四環素、紅黴素、氯黴素等抑菌劑同用可使普魯卡因青黴素抗菌作用降低，可能的機制爲相互拮抗作用（氯黴素、紅黴素、四環素類、磺胺藥等抑菌作用可干擾普魯卡因青黴素的殺菌活性）。在治療腦膜炎或急需殺菌劑的嚴重感染時普魯卡因青黴青黴青黴素不宜與這些藥合用。
7.與考來烯胺同用可降低普魯卡因青黴青黴青黴素的吸收，可能的機制是青黴素被考來烯胺結合。
8.與考來替泊同用普魯卡因青黴青黴青黴素的血藥濃度水平降低78%～79%，血漿濃度-時間曲線下面積（AUC）減少75%～85%。
9.普魯卡因青黴素與氨基糖苷類藥合用可使氨基糖苷類藥的化學性失活，降低氨基糖苷類藥的藥效。
10.普魯卡因青黴素與避孕藥同用可降低避孕藥的藥效，可能的機制爲減少避孕藥的腸肝循環。
11.普魯卡因青黴素與傷寒活疫苗同用可降低傷寒活疫苗的免疫效應，可能的機制是普魯卡因青黴素對傷寒沙門菌有抗菌活性。
5.14 專家點評
6 普魯卡因青黴素中毒
普魯卡因青黴素的抗菌譜同青黴素，溶解度小，作用較青黴素緩慢而持久。用於輕、中度感染。對普魯卡因或其他卡因類局麻藥過敏者，也可能對本品過敏。注入血管內可發生血管內栓塞，嚴重病例可發生心血管衰竭並休克。治療梅毒時，在首劑應用本品治療中，患者可發生Hoign氏綜合徵，表現爲精神錯亂、幻聽、幻視、心動過速、發紺和休克，也有全身性癲癇發作的報道。[1]
臨牀表現
1.過敏性反應 在各種藥物中佔首位。嚴重的過敏性休克發生率爲0.004%～0.04%，其病死率可達10%。過敏性休克的發生極爲迅速，甚至在針頭尚未被拔出即可發生，也可在皮試時出現。約50%患者在注射5min內發生，20～30min內發生者佔90%。個別於注射後數小時後或在連續用藥中發生。青黴素皮膚試驗陰性者，並不能排除青黴素過敏發生的可能。
（1）過敏性休克的表現如下：
1）呼吸道阻塞症狀：由喉頭水腫、支氣管痙攣和肺水腫所致。患者出現胸悶、心悸、喉頭堵塞感、呼吸困難、臉色潮紅等，伴有瀕危感、口乾、頭昏、臉和四肢麻木。
2）微循環障礙表現：由微血管擴張引起血容量不足。患者臉色蒼白、煩躁不安、畏寒、冷汗、脈搏微弱、血壓下降等。
3）中樞神經系統症狀：由腦部缺氧引起。意識喪失、昏迷、抽搐、大小便失禁等。
（2）皮膚過敏反應：瘙癢、蕁麻疹及各種皮疹。其他尚可有噁心、嘔吐、腹痛、腹瀉、噴嚏和咳嗽等。
（3）其他過敏性表現：有藥物熱、哮喘發作、過敏性紫癜、嗜伊紅細胞增多，偶出現溶血性貧血，粒細胞減少、血小板減少和間質性腎炎等。
2.青黴素腦病 表現爲反射亢進、意識喪失、噁心、嘔吐、頭痛、驚厥、癱瘓、昏迷、大小便失禁、肌肉痙攣和呼吸困難等症候羣。一般應用常用劑量青黴素不易透過血腦脊液屏障， 當中樞神經系統感染時，血腦脊液屏障通透性增加，進入腦組織的青黴素可增加數倍，當腦脊液濃度超過8～12U/ml時；當腎功能不良時，青黴素的半衰期延長而積蓄，血濃度增高；青黴素用量每天超過2500萬U，可引起腦病。鞘內注射大於2萬U也可致肌肉痙攣、抽搐和昏迷。
3.赫氏反應 主要見於青黴素治療梅毒過程中。如果開始即用大劑量，在第一次注射後2～12h內患者突然出現發熱、寒戰、頭痛、關節痛等反應。
5.電解質和酸鹼平衡紊亂 青黴素鉀鹽靜脈大量給藥，可發生高鉀血癥；青黴素鈉鹽大量給藥，尤其在腎功能減退或心功能不全者，可造成高鈉血癥、急性心功能不全，少數患者伴有低鉀血癥和代謝性鹼中毒。
治療要點
1.發生過敏反應，立即停用青黴素，不進行藥物治療也可自愈。較重者應給予藥物治療。
（1）維生素C1～2g加入5%葡萄糖500～1000ml中靜脈滴注l/d；10%葡萄糖酸鈣10ml靜脈注射，l/d。
（2）抗組胺藥物應用；苯海拉明25～50mg，3～4/d，口服；去氯羥嗪25mg，3/d，口服；阿司咪唑10mg，l/d，口服；必要時可應用腎上腺皮質激素。
（1）立即停藥。讓患者平臥，保暖，吸氧。
（2）立即皮下注射腎上腺素0.5mg，症狀如不緩解，可每20～30min注射1次，直至緩解。
（3）同時靜脈注射地塞米松5mg或氫化可的松200～300mg加入5%～10%葡萄糖200～300ml，靜脈滴注。
（4）抗組胺藥物應用。
（5）擴充血容量，可用10%低分子右旋糖酐100～250ml靜脈滴注。
（6）上述處理後如血壓仍不回升者，可給予血管活性藥物，抗休克治療。
（7）對症、支持治療。如心跳停止者予以心臟復甦；呼吸衰竭者給予吸氧，人工呼吸；喉頭水腫者及時做氣管切開。
3.青黴素腦病發生時，則應停用青黴素，停藥後症狀可迅速消退。同時予以對症支持治療，但抗驚厥治療效果不佳。
6.對症、支持治療。
7 參考資料
- ^ [1] 張彧主編．急性中毒[M]．西安：第四軍醫大學出版社，2008：190．