2 己烯雌酚藥典標準
2.1 品名
2.1.1 中文名
2.1.2 漢語拼音
Jixicifen
2.1.3 英文名
Diethylstilbestrol
2.2 結構式
2.3 分子式與分子量
C18H20O2 268.36
2.4 來源（名稱）、含量（效價）
本品爲（E）-4,4'-（1,2-二乙基-1,2-亞乙烯基）雙苯酚。按乾燥品計算，含C18H20O2應爲97.0%～103.0%。
2.5 性狀
本品在甲醇中易溶，在乙醇、乙醚或脂肪油中溶解，在三氯甲烷中微溶，在水中幾乎不溶；在稀氫氧化鈉溶液中溶解。
2.5.1 熔點
本品的熔點（2010年版藥典二部附錄Ⅵ C）爲169～172℃。
2.6 鑑別
（1）取本品約10mg，加硫酸1ml溶解後，溶液顯橙黃色（己烷雌酚爲淡黃色）；加水10ml稀釋後，橙黃色即消失。
（2）在含量測定項下記錄的色譜圖中，供試品溶液兩主峯的保留時間應與對照品溶液相應兩主峯的保留時間一致。
（3）本品的紅外光吸收圖譜應與對照的圖譜（《藥品紅外光譜集》28圖）一致。
2.7 檢查
2.7.1 酸鹼度
取本品0.10g，加70%乙醇5.0ml溶解後，溶液遇石蕊試紙應顯中性反應。
2.7.2 有關物質
取本品，加乙醇－水（1：1）溶解並稀釋製成每1ml中約含0.5mg的溶液，作爲供試品溶液；精密量取1ml，置50ml量瓶中，用乙醇－水（1：1）稀釋至刻度，搖勻，作爲對照溶液。照含量測定項下的色譜條件，取對照溶液10μl注入液相色譜儀，調節檢測靈敏度，使主成分色譜峯的峯高約爲滿量程的20%。再精密量取供試品溶液與對照溶液各10μl，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至己烯雌酚順式體峯保留時間的2倍。供試品溶液色譜圖中如有雜質峯，不得多於4個，單個雜質峯面積不得大於對照溶液中己烯雌酚順式體峯面積的1.26倍與己烯雌酚反式體峯面積之和的0.5倍（1.0%），各雜質峯面積的和不得大於對照溶液中己烯雌酚順式體峯面積的1.26倍與己烯雌酚反式體峯面積之和的0.75倍（1.5%）。
2.7.3 乾燥失重
取本品，在105℃乾燥至恆重，減失重量不得過0.5%（2010年版藥典二部附錄Ⅷ L）。
2.7.4 熾灼殘渣
不得過0.1%（2010年版藥典二部附錄Ⅷ N）。
2.8 含量測定
照高效液相色譜法（2010年版藥典二部附錄Ⅴ D）測定。
2.8.1 色譜條件與系統適用性試驗
用十八烷基硅烷鍵合硅膠爲填充劑；甲醇－水（80：20）爲流動相；檢測波長爲254nm。取己烯雌酚對照品約10mg，加三氯甲烷50ml使溶解，在暗處放置不少於5小時，量取5.0ml，揮幹三氯甲烷，殘渣（己烯雌酚的順式體和反式體）加乙醇－水（1：1）25ml使溶解，取10μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖，出峯順序依次爲己烯雌酚反式體峯與己烯雌酚順式體峯。理論板數按己烯雌酚反式體峯計算應不低於1000，己烯雌酚反式體峯與順式體峯的分離度應大於5.0。
2.8.2 測定法
取本品，精密稱定，加乙醇－水（1：1）溶解並定量稀釋製成每1ml中約含0.1mg的溶液，精密量取10μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取己烯雌酚對照品，同法測定，按外標法以己烯雌酚順式體峯面積的1.26倍與己烯雌酚反式體峯面積的和計算，即得。
2.9 類別
雌激素藥。
2.10 貯藏
2.11 製劑
2.12 版本
《中華人民共和國藥典》2010年版
3 己烯雌酚介紹
3.1 藥品名稱
3.2 英文名稱
Diethylstilbestrol
3.3 別名
二乙菧酚；乙烯雌酚；乙菧酚；人造求偶素；人造婦女性素；女性素；Stilbestrol
3.4 分類
3.5 劑型
1.片劑：每片0.1mg，0.25mg，0.5mg，1mg，2mg；
2.注射劑：0.5mg（1ml），1mg（1ml），2mg（1ml）；
3.陰道片：0.2mg；
4.軟膏劑：0.2%。
3.6 己烯雌酚的藥理作用
3.能減輕因更年期或手術切除卵巢所致的性腺激素水平下降而產生的性功能紊亂，替代人工合成的雌激素。
5.小劑量能促進垂體前葉分泌催乳激素、促性腺激素，大劑量能抑制泌乳。
7.能抑制垂體促性激素的分泌，改變體內激素平衡，破壞腫瘤組織賴以生長發育的條件，從而發揮抗癌效應。
8.在骨代謝方面的藥理作用有以下幾點：①作用於成骨細胞和破骨細胞上的雌激素受體，刺激小梁骨的形成，增加骨膠原的轉換。②抑制成骨細胞向破骨細胞轉換。③拮抗甲狀旁腺激素對骨吸收的作用。④增加維生素D活性，促進腸鈣吸收。⑤加強降鈣素的作用。⑥促使女性性器官及副性徵正常發育，使子宮內膜增生，增強子宮平滑肌收縮，小劑量刺激而大劑量抑制垂體前葉促性腺激素及催乳素的分泌。己烯雌酚具有雌激素的一般作用。
3.7 己烯雌酚的藥代動力學
己烯雌酚吸收後經血流和組織液轉運到靶細胞，能與血漿蛋白中度或高度結合，能與組織內特異性受體蛋白在雌激素反應組織中結合形成“活化”的複合體，此種複合體具有多種功能。己烯雌酚主要在肝臟代謝，經過腸肝循環可以再吸收。主要以葡萄糖醛酸的結合形式經尿和糞便排泄。由於己烯雌酚在肝臟中代謝較慢，故口服有效。己烯雌酚口服易自胃腸道吸收，血藥濃度呈二房室模型進行衰減，初相半衰期爲80min，消除相半衰期在20h以上。主要在肝臟中進行氧化代謝，最終以葡萄糖醛酸結合型從尿中排出。
3.8 己烯雌酚的適應證
3.用於卵巢功能不全或垂體功能異常引起的各種疾病，如閉經、子宮發育不全、功能性子宮出血、圍絕經期綜合期綜合徵、老年性陰道炎及退奶；也用於前列腺癌。用於治療子宮發育不良，因子宮發育不良及宮頸黏液分泌稠少而引起的不孕症、閉經、月經過少、功能性子宮出血、人工月經週期、回奶、稽留流產、圍絕經期綜合期綜合徵、老年性陰道炎及前列腺癌、乳腺癌的治療。此外，己烯雌酚還可用於頑固性痤瘡、女性老年性皮膚瘙癢症、女陰乾枯、皮脂溢出症、更年期角化、福克斯-阜太斯病等。也可用於男性乳腺癌、肺癌、腎細胞癌等。
3.9 己烯雌酚的禁忌證
1.妊娠婦女。
2.已知或懷疑患有乳腺癌，但用來作爲治療晚期轉移性乳腺癌時例外。
3.已知或懷疑患有雌激素依賴性腫瘤（如子宮肌瘤、子宮內膜癌、乳腺癌等）。
5.過去使用雌激素時，曾伴有血栓性靜脈炎或血栓栓塞史，但用以治療晚期乳腺癌及前列腺癌時例外。
7.未明確診斷的陰道不規則流血。
8.子宮內膜異位症。
9.肝腎疾病者禁用。
3.10 注意事項
2.藥物對檢驗值或診斷的影響：（1）美替拉酮試驗，反應減低。（2）去甲腎上腺上腺上腺素導致的血小板凝聚力可增加。（3）磺溴酞鈉 （BSP）瀦留增加。（4）用血清蛋白結合碘（PBI）測試甲狀腺功能，T4的結合增加，T3血清樹脂的攝取減低，這是由於血清甲狀腺結合球蛋白（TBG）增多，而放射性碘及血清促甲狀腺激素（TSH）並不受雌激素的影響。
3.用藥前後及用藥時應當檢查或監測：（1）使用雌激素治療前應做全面體檢，包括血壓、乳腺、腹腔及盆腔器官以及宮頸細胞學檢查，以後每年至少檢查1次。（2）長期服用雌激素者必須定期檢查：盆腔、子宮內膜的厚度、乳房結節、血清雌激素水平、陰道脫落細胞、血壓、肝功能。體檢每6～12個月1次或遵醫囑；宮頸防癌刮片每年1次。（3）因爲雌激素可引起一定的液體瀦留，故應注意與此有關的情況，如哮喘、癲癇、偏頭痛及心、腎功能不全。
6.癌症（絕經5年以後的晚期乳癌及前列腺癌除外）及肝腎功能減退、血栓性疾病、子宮肌瘤患者及孕婦忌用。
7.用雌激素可引起一定程度的體液瀦留，降低葡萄糖的含量，故心功能不全、高血壓、糖尿病患者應慎用。
8.慎用：（1）哮喘；（2）心功能不全；（3）癲癇；（4）精神抑鬱；（5）偏頭痛；（6）腎功能不全（雌激素可使水瀦留加劇）及腎功能異常；（7）糖尿病；（8）良性乳腺疾病；（9）腦血管疾患；（10）冠狀埃及疾患；（11）膽囊疾患或膽囊病史，尤其是膽結石；（12）肝功能異常；（13）血鈣過高，伴有腫瘤或代謝性骨質疾患；（14）高血壓；（15）甲狀腺疾患；（16）子宮肌瘤。
3.11 己烯雌酚的不良反應
1.（1）乳腺出現小腫塊；不規則陰道流血、點滴出血，突破性出血、長期出血不止或閉經；黏稠的白色凝乳狀陰道分泌物（繼發性念珠菌感染）。（2）睏倦；精神抑鬱嚴重的或突發的頭痛；動作突然失去協調，不自主的動作（舞蹈病）；胸、上腹（胃）、腹股溝或腿痛，尤其是腓腸肌痛，臂或腿無力或麻木；突然言語或發音不清。（3）尿頻或尿痛，（4）突發的呼吸急促；血壓升高。（5）視力突然下降（眼底出血或血塊）；眼結膜或皮膚黃染；皮疹。
2.長期大量攝入己烯雌酚可能誘發惡性腫瘤，如子宮內膜癌、乳腺癌等。
3.少數服藥後可有白帶增多、噁心、嘔吐、乳房脹痛、陰道出血，長期大量使用有誘發子宮內膜癌、陰道上皮癌和乳腺癌的危險性。絕經後婦女，可酌情間歇加用少量孕婦激素和雄激素。
5.長期應用時女性患者可出現性慾亢進、乳房脹痛、乳頭與乳暈色素沉着、宮體增大、子宮出血等，男性患者可導致陽痿和女性化。
6.長期大量應用可致脂肪代謝異常、水鈉瀦留、水腫，偶有血清鈣升高。少數可出現血栓性靜脈炎、角膜混濁及視網膜病變。
3.12 己烯雌酚的用法用量
1.宮頸分泌物黏稠所致不育症：可於月經後每天口服0.1mg，連用15天，持續3～6個月；也可從陰道給藥治療老年性陰道炎，每次0.2～0.4mg，每晚1次，連用7天。
2.子宮發育不全：每天0.1～0.2mg，持續半年，經期停服。
3.閉經、月經過少：每天0.25mg，以小劑量刺激垂體前葉分泌促性腺激素。
4.功能性子宮出血:每天0.5～1mg，連服20～22天，月經第5天再同法服藥，3個月後停藥觀察。
5.人工月經週期：每天0.25mg，連服24天，第20天開始肌內注射黃體酮，每天20mg，共4天，待月經後再用同法治療，共3～6個週期。
6.退奶：5mg， 每天3次，連服3天，或肌內注射每天4mg，連用3～5天。
7.稽留流產：5mg， 每天3次，連服5～7天爲1個療程，停藥5天，如無效可重複1個療程。
8.絕經期綜合徵：每天0.25mg，症狀改善後，每天0.1mg，連續數月，或間歇用藥。與雄激素合用收效更好（可舌下含服甲睾酮每天5～10mg）。
9.老年性陰道炎陰道用藥，0.2～0.4mg（1～2片），每天1次，連用7～10天。
10.前列腺癌治療一般每天1～3mg，配合手術每天6～10mg，分3次服用。
11.絕經5年以上晚期乳腺癌每天15mg，口服，連續6周，觀察療效。
12.月經失調：每天口服0.25mg，連服20天，待月經期後再開始用藥，共用3個週期。
13.前列腺癌，每天3～5mg以上，7～12天後血液睾酮達到去勢水平，維持量爲1天1～3mg。
14.對老年性陰道炎、女陰乾枯亦可局部用藥。肌內注射：每次1～5mg，每天1次，可連用2～3個月。
3.13 藥物相互作用
2.與三環類抗抑鬱藥同時使用，大量的雌激素可增強抗抑鬱藥的不良反應，同時降低其藥效。
3.與卡馬西平、苯巴比妥、苯妥英鈉、撲米酮、利福平等同時使用，可降低雌激素的藥效，這是由於誘導肝微粒體酶，加快雌激素的代謝所致。
4.與抗凝藥同用時，雌激素可降低其抗凝效應，若必須同用時，應調整抗凝藥用量。
7.在服用己烯雌酚時，吸菸可增加心血管系統不良反應發生的危險性，且危險性隨着吸菸量和吸菸者年齡的增加而增加。
3.14 專家點評
己烯雌己烯雌酚（DES）是英國在1940年以前開發的一種有效而低廉的雌激素，並且大量上市，用於治療習慣性流產。12～15年以後，發現曾用這些藥物的孕婦生下的女嬰到青春期和成年後有陰道改變的傾向（腺病，伴有子宮頸外翻）並且細胞腺癌的發病率有上升。估計接受DES治療的患者，患腫瘤的危險約爲0.14%～1.4%。到20世紀70年代末期，已多達600萬人用過DES，她們生下的女嬰成年後生育障礙也很多，類似的變化甚至在男性的後代中也有發現。實際上，子宮接觸過DES的女孩，子宮頸、陰道腺病的發生約爲30%。在法國，年齡在13～35歲的婦女，包括15萬～20萬孕婦，都有可能使用DES，一項有對照的研究發現，110例經DES治療後妊娠，其中57例是子宮內使用DES，結果表明宮外孕的發生率高達15%，而且妊娠3個月或6個月的流產率也很高，只有41%的婦女產下活嬰。不僅在法國，在很多其他國家，接觸DES的第二代婦女發現有細胞腺癌。在另一項臨牀研究中，200名婦女具有子宮內接觸DES的病史，其中5例由骨盆磁共振成像檢查，子宮輸卵管造影都顯示異常，包括宮腔發育不全、宮腔狹窄、F型子宮腔、子宮腔邊緣不規則、雙側輸卵管積水和輸卵管憩室。美國國立癌症研究所組織了一項大規模、多中心的流行病研究，即DESAD計劃，以比較接觸或未接觸DES的婦女的生殖道變化，癌症和其他疾病的發病率，自發性免疫病的發病率。結果表明DES的接觸者陰道上皮細胞有病變者比未接觸者高50%。己烯雌酚是婦產科臨牀常用的雌激素類藥，其效果確實，服用簡便，價格便宜，可治療多種婦產科內分泌異常疾病。爲減少己烯雌酚誘發子宮癌和乳腺癌的危險，在給更年期及絕經期婦女用藥時應配合適量的孕激素和雌激素以對抗其雌激素活性，保護子宮內膜，增加用藥的安全性。己烯雌酚主要用於晚期乳腺癌和前列腺癌。治療前列腺癌，早期與前列腺切除術並用，晚期與睾丸切除術並用。治療女性晚期乳腺癌，對絕經後5年以上者療效較好，對激素受體陽性者有效率可達55%～60%，皮膚及軟組織轉移者有效率較高。由於其副作用較大，已逐漸被一些新的內分泌藥物所取代。在應用己烯雌酚治療前列腺癌及乳腺癌合併骨轉移患者的初期，有些患者可出現高鈣血癥，此時應停藥並大量飲水，給予糖皮質激素，並應做血鈣測定，待血鈣得到糾正後，激素治療才能恢復，但需小心謹慎，一旦恢復激素治療，往往可見明顯療效。