7 疾病概述
心力衰竭經適當病因治療和常規抗心衰處理(休息、限鹽、利尿藥、洋地黃、ACEI 等)常能迅速改善症狀，若心衰症狀和體徵在常規心衰治療下仍長期持續無變化或呈進行性加重時，稱爲難治性心衰(refractory heart failure)。多數難治性心衰屬於慢性心衰不良發展的晚期表現，亦稱終末期心衰(end-stageheart failure)。患者休息或輕微活動即感氣急、端坐呼吸、極度疲乏、發紺、倦怠、四肢發冷，運動耐量降低伴呼吸困難，骨骼肌萎縮，心源性惡病質，頑固性水腫，肝臟進行性增大伴右上腹疼痛。
8 疾病描述
心力衰竭經適當病因治療和常規抗心衰處理(休息、限鹽、利尿藥、洋地黃、ACEI 等)常能迅速改善症狀，若心衰症狀和體徵在常規心衰治療下仍長期持續無變化或呈進行性加重時，稱爲難治性心衰(refractory heart failure)。多數難治性心衰屬於慢性心衰不良發展的晚期表現，亦稱終末期心衰(end-stageheart failure)。部分難治性心衰常存在使心衰惡化但可以被糾正的心內和(或)心外因素，去除或改變這些因素，心衰治療尚能收到良好效果，這類難治性心衰也稱爲不穩定性心衰(unstable heart failure)。難治性心衰可以是左心衰、右心衰或全心衰。可以是收縮功能障礙性心衰或舒張功能障礙性心衰.多系混合性收縮舒張功能障礙性心衰。難治性心衰常爲重度心衰、亦可爲中重度心衰。
9 症狀體徵
難治性心力衰竭是一種臨牀診斷。
1.症狀 患者休息或輕微活動即感氣急、端坐呼吸、極度疲乏、發紺、倦怠、四肢發冷，運動耐量降低伴呼吸困難，骨骼肌萎縮，心源性惡病質，頑固性水腫，肝臟進行性增大伴右上腹疼痛。
2.體徵 心尖搏動向左下擴大，可聞及第叄心音奔馬律，肺動脈瓣第二音亢進，繼發於二尖瓣關閉不全的收縮早期或全收縮期雜音；右心室第叄心音奔馬律；叄尖瓣反流時，沿着胸骨左下緣可聞及收縮早期及全收縮期雜音，用力吸氣時增強；外周水腫、腹水；體重迅速增加；終末期難治性心力衰竭患者可捫及肝臟搏動。部分患者持續存在心動過速和(或)舒張期奔馬律。血壓偏低、在此基礎上脈壓常持續≤25mmHg(3.32kPa)。還可存在胸腔積液、腹水或心包積液及持續存在雙側肺部溼囉音等。
10 疾病病因
由於心臟外科手術糾治先天性心血管畸形、心瓣膜病和冠心病的進展，目前難治性心力衰竭主要以下列患者多見：
①無法進行手術治療的冠心病患者伴有多發性心肌梗死、心肌纖維化和乳頭肌功能不全。
③嚴重或惡性高血壓心臟病患者，常同時伴有嚴重的腎或腦血管病變及風溼性多瓣膜病伴有嚴重肺動脈高壓患者。
④失去手術時機的心血管病變，病程逐漸惡化。難治性心力衰竭可能是嚴重器質性心臟病終末期的表現，但其中相當一部分是由於考慮不周、治療措施不力或治療不當所致，對這部分患者，經過努力調整治療方案和悉心治療後，有可能挽回患者生命，康復出院，變難治爲可治。必須指出，不同時期對難治性心力衰竭的概念或診斷標準不盡相同。近年來由於對心肌力學、心臟血流動力學和心力衰竭的病理生理機制的認識深化，心力衰竭治療也取得了長足的進步，使以往認爲的部分難治性心力衰竭變爲可治。經典的難治性心力衰竭是指經休息、限制水鈉、給予利尿藥和強心劑後，心力衰竭仍難以控制者，而這類心力衰竭目前有可能通過應用血管擴張藥、ACE 抑制劑、非洋地黃類正性肌力藥物及改善心肌順應性而控制。因此，目前難治性心力衰竭的診斷標準應包括上述治療措施均難以控制的心力衰竭。
11 病理生理
1.進行性活力工作心肌喪失 心肌缺血、炎症、變性、壞死不良進展是由於長時間冠狀動脈性心肌絕對或相對缺血，慢性生物性或非生物性心肌炎症以及心肌負荷增大等因素，使得心肌細胞腫脹變性，收縮蛋白退化，其最後結果常是心肌壞死以及替代性間質增生甚至心肌纖維化。心肌細胞凋零活躍：凋零(apoptosis)也稱凋亡，是生理性器官系統成熟和成熟細胞更新的重要機制，一般認爲終止分化的細胞如心肌細胞和神經元正常情況下不發生凋零變化。近年研究發現心肌細胞在缺氧、缺血、高負荷等損傷因子作用下也發生凋零。有作者認爲凋零是晚期心衰心肌細胞喪失，心功能進行性惡化的重要原因。心肌壞死的特徵是心肌ATP 耗竭，細胞器破壞，細胞腫脹，膜破裂，細胞內成分溢出並繼發炎性反應等。心肌細胞凋零遵循程序化信號傳導原則，其特徵是細胞標誌失去與相鄰細胞接觸，DNA 染色質碎裂，細胞皺縮，並通過DNA內切核苷酸水解作用，使細胞內寡核苷體積聚，最後凋零細胞被吞噬細胞或相鄰細胞吞噬。心衰時這一過程伴有多種基因異常表達。其中包括抑制凋零的Bcl2蛋白和促進凋零的BAX 蛋白，而以BAX 蛋白增高尤爲明顯。凋零活躍是晚期心衰活力心肌慢性喪失的重要方式。
2.心室運動紊亂 常見於心室壁瘤，由於區域性心肌壞死、缺血、損傷、病變心肌與健康心肌在興奮傳導，主要是機械舒縮活動方面產生不同步，甚至呈矛盾運動，心室射血合力減退，不良的發展使健康心肌終因負荷增大而發生結構和功能異常，從而加劇心功能惡化。這是冠心病等心衰難治的常見原因。
3.心室負荷異常原因未得到糾正 如嚴重聯合瓣膜病變，冠心病或心內感染導致乳頭肌及(或)腱索功能異常或斷裂，室間隔穿孔等。不糾正這些機械障礙，心衰的藥物治療常難收到持久療效。
4.存在心衰加重的其他不良因素 感染主要是肺部感染和亞急性感染性心內膜炎，嚴重心衰以及老年心衰患者合併肺部感染常見，且多呈不典型表現。體溫可不升高，白細胞總數常正常。如多次作痰培養可能找到致病微生物，反覆血常規檢查，亦可發現中性分類升高，及時輔以系統抗感染治療，心衰往往能獲得改善。若心衰病因系反流性或分流性心血管病變，長期心衰難治，出現貧血、全身衰竭與心衰程度不相稱的則應密切觀察血培養、血常規、尿常規、皮疹及脾栓塞徵象，及時排除亞急性感染性心內膜炎，必要時可試行抗感染治療。貧血與營養不良：慢性心衰時由於循環淤滯等因素常使紅細胞破壞加速，加之可能存在營養不足以及腎性生血因子減少等，貧血並不罕見。血液攜氧能力降低可增加心臟負荷及加劇交感腎上腺能神經活動亢進。消化道淤血，食慾減退及消化吸收障礙可引起營養不良．加重水腫，降低機體抵抗力，易發生感染而影響心衰的治療效果。鈉攝入不當：慢性心衰容易發生低鈉血癥已爲人們所熟知，有人認爲血鈉水平是心衰病情和預後判斷的一項獨立的預測指標。持續血鈉＜130mmol/L 是心衰預後不良的表現。另一方面．慢性心衰患者限鹽不嚴也常是心衰難治的原因，鹽攝入限制不當多源於含鹽食品及藥品的應用。嚴重慢性心衰包括用作溶劑的氯化鈉溶液亦應嚴加限制靜脈應用。心律失常：快速性心律失常，心室率加快，增加心臟負荷，可使心衰加重。尤值得注意的是心房顫動和不全性心房撲動。心衰狀態下，心房收縮的輔助心室充盈作用尤顯重要，若不能轉復心律或心室率控制不當則心功能常常更爲惡化。各種頻發期前收縮雖不致明顯影響血流動力學，若患者對期前收縮在心理上十分在意，則因此而產生的焦慮等不良情緒亦可影響心衰治療效果。風溼活動：中青年風心病患者心衰難治時應注意除外不典型風溼活動。心衰嚴重時常易忽略風溼活動的低熱、血沉增快等變化。因此對長時持續存在的低熱、心動過速、多汗、房室傳導阻滯、疲乏、關節酸困、反複檢查C 反應蛋白增高等，應懷疑風溼活動，必要時應試行抗風溼治療。聯合用藥不當：心衰本身治療及伴隨合併症的治療，用藥失當常是心衰治療效果不良的醫源性原因。聯合使用抗心律失常藥物如奎尼丁、普羅帕酮、甚至美西律和胺碘酮等。抗風溼治療時使用非甾體類抗炎藥等，這些藥物本身的心臟和非心臟作用以及它們與抗心衰藥物的相互作用等常對心衰治療產生不利影響。此外β受體阻滯藥、鈣拮抗藥以及洋地黃製劑應用中藥物選擇不當，投藥劑量大或給藥速率快常能直接惡化心衰或使心衰治療無效。甲狀腺功能異常：原有甲狀腺疾病的心衰患者和老年心衰患者，心衰治療無效或心功能進行性惡化時應排除甲狀腺功能異常(常爲甲狀腺功能低下)所產生的影響。甲狀腺功能減退(甲減)可發生心肌間質黏液水腫，心肌變性，心包積液。甲狀腺功能亢進(甲亢)則引發高動力循環樣變化。從而惡化心衰或使心衰治療失效。長期慢性心衰引起功能性甲狀腺功能低下不少見。治療甲減的甲狀腺素補給不當也容易干擾心衰治療。肝腎功能減退：慢性心衰長期肝腎淤血及或灌注不足，加上長期用藥的不良作用等，肝腎功能容易受到傷害，腎廓清能力下降，肝解毒能力和激素滅活能力下降，將影響心衰中的水電解質平衡，容量平衡和神經內分泌活動穩定。從而使心衰惡化或心衰治療失效。栓塞和血栓：心臟擴大、收縮無力以及慢性心房顫動，透壁性心肌梗死等。心腔內容易形成附壁血栓，嚴重附壁血栓干擾心腔血流，栓子脫落則造成外周栓塞，尤其肺、腎、甚至心、腦栓塞常是心衰惡化的重要因素。慢性心衰時血流緩慢、血管內皮功能受損、血凝及纖溶活動不穩定致使外周血管內血栓形成，其直接和間接後果均能影響心衰治療效果。行爲和習慣因素：慢性心衰患者常能被迫終止不良習慣如嗜酒、嗜煙等。若菸酒控制不力則可成爲心衰難治的原因，心衰患者在心衰治療中活動過度不利於心衰糾正。反之，長期臥牀，肌肉尤其呼吸肌萎縮無力也是心衰不斷惡化的原因。
12 診斷檢查
診斷：難治性心衰的診斷尚無統一的標準。建立這種標準對於指導心衰治療，促進心臟移植的開展可能有益，一般認爲下列數項可以作爲難治性心衰的診斷依據。
1.存在不可逆轉的原發病損害，如多部位心肌梗死，器質性心瓣膜功能異常，乳頭肌和(或)腱索斷裂，心室間隔穿孔，室壁瘤，彌散性心肌損害如心肌病(原發性和繼發性等)。
2.慢性有症狀心衰超過半年以上.心衰的症狀和體徵在正規抗心衰藥物治療下持續不見好轉或進行性惡化，時間超過4 周。
實驗室檢查：出現原發心臟病的特有表現及併發症的特徵性改變。患者血去甲腎上腺素含量持續增高。
其他輔助檢查：
1.X 線檢查 心臟擴大明顯，心胸比值(CTR)常＞0.55～0.60。
2.超聲心動圖 測定心室收縮末內徑判斷心臟大小，在一定範圍內，心臟大小對病情和預後評估的意義。
3.心臟指數持續＜2.0L/(min/m2)；IVEF 持續＜0.10～0.20；最大氧耗量持續＜14ml/(kg/min)。血清鈉持續＜130mmol/L、血去甲腎上腺素含量持續增高。
14 治療方案
難治性心衰的治療必須基於對心衰難治原因的充分認識，對可糾正的心衰病因和誘因進行積極處理，如爭取合理的冠狀動脈重建、室壁瘤切除、心瓣膜成形或置換等根本糾因性治療。應預防感染、貧血、風溼活動及栓塞等，如已經發生者應進行徹底治療或糾正。確屬終末期心衰則應力圖通過調整抗心衰用藥、多管齊下，延長患者壽命以待心臟移植。
1.利尿藥 應根據心衰的程度以及患者的年齡、血壓及水電解質水平等，遵循個體化原則，採取停藥、調換藥物、調整劑量、聯合使用兩種利尿劑等方式，仍有望爭取心衰症狀的改善。若能排除低血容量所致尿量明顯減少者，成人可用呋塞米(速尿)160～1000mg/d,分次口服或分次靜脈注射，或靜脈滴注。連續應用不宜超過2～5 天。此種用法尤適用於伴有腎功能不全的難治性心衰。中等劑量呋塞米(速尿) (60～100mg/d)加大劑量螺內酯(安體舒通)160～320mg/d，分3～4 次口服，用於容量負荷過重且尿量明顯減少的頑固性心衰，通過呋塞米(速尿)和螺內酯(安體舒通)的協同利尿作用以及後者的抗醛固酮作用，常能獲得心衰症狀的改善。應注意只能短期應用，必須及時補鉀、鎂並監測血壓以及心衰症狀體徵變化，老年患者尤其還應注意利尿過度而誘發栓塞性血管併發症，如腦梗死等。
2.洋地黃 難治性心衰患者對洋地黃毒性的敏感性增加，不宜尋求增加洋地黃用量以提高難治性心衰的療效。有研究表明，中等劑量以上地高辛用量不比小劑量地高辛得到的血流動力學和自主神經功能改善程度高，而前者引起的地高辛不良反應和中毒發生率卻明顯增加。即使對於快速房顫的心衰患者地高辛用量亦不宜超過0.375mg/d。心衰性胃腸淤血嚴重，可能存在地高辛吸收障礙或服用地高辛困難時，可考慮改用相當劑量的毛花苷C(西地蘭)或毒毛花苷K(毒毛旋花子甙K)靜脈注射。
3.ACEI 臨牀表現及血腎素活性、血ATⅡ和去甲腎上腺素含量提示有交感腎上腺能神經活動和RAAS 過度亢進的心衰患者，可試用較大劑量的ACEI 或ACEI與β受體阻滯藥聯合治療。氯沙坦爲A 型血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥，能特異性阻滯ATⅡ受體對抗RAAS 過度活化，但不增加局部及循環激肽水平，副作用小，適用於老年中重度心衰患者。1997 年結束的BLITE 研究顯示，氯沙坦具有與卡託普利(開搏通)一樣的改善心衰症狀作用，降低全因性死亡率作用和降低心源性猝死作用更爲突出，副作用也顯着低於對照組。應用時以小劑量起步，從口服12.5mg/d 開始，逐漸加大劑量，最大劑量宜＜100mg/d。但亦有報道該藥有使心室肥厚的副作用故尚需臨牀應用時密切觀察總結經驗。
4.非洋地黃類正性肌力藥物 應參考心衰時的血壓及有無明顯的心動過速(心室率持續＞130～150/min)和其他心律失常(心房顫動、頻發期前收縮、非竇性心動過速等)。有心動過速及其他明顯快速心律失常時此類藥物不宜使用。若需採用，則首選多巴酚丁胺，成人1～5μg/(kg/min)間斷靜脈滴注，l～2 次/d，可連續使用1 周，或持續靜脈滴注24～48h，不宜超過72h，間隔2～3 天可重複進行治療。整個療程不宜超過2 周。若低血壓明顯或並存腎功能減退時宜選用多巴胺。靜脈給藥困難的難治性心衰患者可以嘗試多巴胺類口服制劑異波帕胺(Ibopamine)，該藥口服後在體內被水解爲甲基多巴胺(N-methyl dopamine)，可興奮DAl 和DA 2 受體，引起腎血管及其他外周血管擴張，正性心肌變力作用弱或缺如。心衰患者使用後可顯着降低血去甲腎上腺素含量、腎素活性及醛固酮含量和活性，從而改善心衰症狀，並能使患者的運動耐力增強。該藥20 世紀90 年代初開始在歐洲一些國家試用，已經積累了一定經驗。通常成人50～100mg 口服，1～3 次/d，主張短期使用。新近結束的PRIMEⅡ研究顯示，中長期服用異波帕胺的嚴重心衰患者較安慰劑對照組的死亡率增加，選用時應當謹慎。
(1)硝普鈉：適用於容量和壓力負荷增加顯着的難治性心衰，血壓偏低時宜與多巴胺合用。通常從小劑量開始，1～25μg/min 起步，24h 後可增至100μg/min，或0.5～5.0μg/(kg/min)開始，可增至10μg/ (kg/min)，注意使用中最大血壓降低幅度不能大於用藥前血壓的30%～40%。另外，用藥時間過長和滴速過快還應防止硫氰酸鹽中毒.連續用藥不宜超過2～5 天。
(2)酚妥拉明：對於肺動脈平均壓和肺毛細血管嵌壓以及中心靜脈壓增高顯着的難治性心衰，其他治療效果不良者可能有效，該藥還能改善腎血流，有利於防治腎功能不全。應從小劑量開始個體化給藥。若用微量輸液泵，酚妥拉明10～40mg 加入5%葡萄糖溶液稀釋，然後試以0.5～1.0mg 靜脈緩慢注射，間隔1 到數分鐘1 次，共3 次，觀察30min，若無明顯不良反應(低血壓、心動過速等)或出現血流動力學指標改善則改爲靜脈滴注，成人0.2～0.5mg/min，持續1～4h，1～2 次/d，連續用藥不宜超過7～10 天。
6.電解質紊亂的處理
(1)低鈉血癥：調整襻利尿藥的應用方式和用藥劑量，增加螺內酯(安體舒通)用量，限制飲水和禁止低滲性液體靜脈輸入，增大ACEI 藥物的用量，往往能逐漸糾正稀釋性低鈉血癥。血鈉持續＜124mmol/L 時可進食適量鹹菜或放鬆食用鹽限制，必要時斷續適量靜脈補給生理鹽水(不宜＞100ml/d)，一般應禁止補給高滲鹽水。
(2)低鉀和低鎂：前已述及，嚴重心衰低鉀和血鉀水平常不一致，往往低鉀程度要大於血鉀減低程度，鉀的改變常連鎖累及血鎂變化。只要無明顯腎功能不全，有足夠尿量，沒有高血鉀，難治性心衰時須充分補給鉀鹽，必要時應補給鎂鹽。應使血鉀穩定在4.5～5.5mmol/L，血鉀＞5.5mmol/L 可視作終止補鉀標準。增大ACEI 用量，調整使用螺內酯(安體舒通)也有益於糾正低鉀症。
(1)心臟移植：是終末期心衰的最後治療選擇，我國已有多家醫院能開展這項治療。同種異體心臟移植目前已有相當高的成功率，1～2 年存活率＞80%，最長存活者已超過15 年，不少存活者能顯着改善生活質量以致恢復工作能力。供體心臟缺乏，治療費用昂貴，大大限制了該項治療的發展。心臟移植受心患者的適應證，在1993 年第二屆Bethesda 心臟移植會議推薦心臟移植適應證大致爲：在排除禁忌證後：
①具備下列條件者應視爲適應證：VO2max＜10ml/(kg/min)伴有無氧代謝者；嚴重心肌缺血持續妨礙日常活動並已不能進行搭橋手術或血管成形術者；反覆發作有症狀室性心動過速並且對所有其他治療效果不良者。
②具備下列條件者可視爲適應證：VO2max＜14ml/(kg/min)，患者的日常活動嚴重受限；反覆發作不穩定性心肌缺血而不適宜冠脈搭橋或血管成形術者;體液平衡和(或)腎功能持續不穩定與應用利尿藥、限鹽及體重調控反應不良無關者。
③僅具備下列條件不宜視爲適應證；EF＜0.20；有NYHA 心功能Ⅲ、Ⅳ級心衰病史；有室性心律失常病史；V02Max＞15ml/(kg/min)而無其他指徵者。
(2)心肌成形術及輔助心功能裝置：爲心臟移植患者等待得到供心的過渡治療方式，技術要求高，其確切價值尚在研究觀察中。
8.難治性心力衰竭治療方案
(1)根據血流動力學參數的調整療法：
①血流動力學目標：肺毛細血管楔嵌壓(PCWP)小於15mmHg；右房壓(RAP)小於8mmHg；外周血管阻力(SVR)小於120kPa/s/L(1200dyn/s/cm -5)；收縮壓(SBP)大於80mmHg；心排血指數(CI)大於36.7ml/(s/m2)[2.2L/(min/m2)]
②治療方案：
A.PCWP、RAP、SVR、SBP 升高而 CI 降低：起始治療爲：增加硝普鈉劑量，每10 分鐘增加5μg/min,直至達到血流動力學目標或出現低血壓(SBP 小於80mmHg)。滴注硝普鈉時，如果PCWP、RAP 仍高於正常，但CI 升高、SVR 降低，加利尿藥和(或)硝酸甘油(起始5μg/min，每10 分鐘增加5μg /min)。
B.PCWP、RAP、CI 均降低：加多巴酚丁胺[2.5～10μg/(kg/min)]或米力農(0.3～10mg/min)。
C.PCWP、RAP、SVR 增高，SBP 小於80mmHg，CI 降低：首選多巴酚丁胺。如CI 仍不增加，加用米力農。如果SBP 降低，加用去甲腎上腺素或間羥胺(阿拉明)。
①靜滴血管擴張藥、正性肌力藥和(或)血管加壓劑24～48h，以維持最佳血流動力學狀態。
③加肼屈嗪和(或)吲哚美辛或利尿藥,開始小劑量，逐漸增至能獲得最佳血流動力學效應的劑量。
⑤若無禁忌證，給予地高辛。使地高辛濃度維持在10～20ng/L。
⑥伴有心律失常時的處理：
B.難治性心房顫動或心房撲動：射頻消融或房室結消融加安裝起搏器。
C.反覆發作的持續性單形室性心動過速，未發生猝死：胺碘酮治療。
D.束支阻滯型室性心動過速：束支消融術。
E.難治性室性心動過速：植入AICD。
F.單形或多形室性心動過速發生猝死：植入AICD，並口服胺碘酮。
G.嚴重竇性心動過緩或高度房室傳導阻滯：安裝頻率應答雙腔起搏器。
(3)上述治療無效，心力衰竭繼續惡化
②無條件進行心臟移植或部分左心室切除術：A.無容量負荷過度：間歇性給予多巴酚丁胺或米力農，必要時加用胺碘酮。P-R 間期延長的重度二尖瓣或叄尖瓣反流者，安裝短AV 間期的DVI。B.有容量負荷過度：積極利尿。利尿效果不佳時。採用超濾、透析。
16 預後及預防
預後：有下列情況者預後不良：
1.休息時有症狀的心力衰竭，紐約心臟病協會(NYHA)心功能分級Ⅳ級和明顯低血壓者。
2.血流動力學監測時，肺毛細血管楔嵌壓持續大於25mmHg，左心室每搏做功小於196mJ(20gf.m)，右房壓顯着增高。中至重度肺動脈高壓，肺血管阻力增高。
3.心肌代謝功能異常，如冠狀靜脈竇氧含量顯着降低，常伴有病死率增加。
4.血鈉低於130mmol/L。伴腎功能損害。
預防：
1.要全面分析難治性心力衰竭的可能原因(包括排除需內科特殊治療的疾病、頑固性心衰的心外原因和治療不當的有關因素)，並給予相應的處理。
2.仔細分析血流動力學負荷異常類型，給予降低心臟前後負荷的相應措施，正確使用抗心衰藥物。
4.密切觀察病情變化和對治療的反應情況，及時調整治療方案。
17 流行病學
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