3 概述
新型隱球菌腦膜炎（cryptococcal meningitis）是由新型隱球菌感染所致的中樞神經系統侵襲性真菌病，主要發生在免疫功能缺陷患者，如惡性腫瘤放化療後、白血病、艾滋病患者等，正常人也可發生[1]。隱球菌存在於土壤與鴿糞中，可隨塵埃一起吸入呼吸道內，然後感染肺和中樞神經系統，分別引起肺新型隱球菌病和新型隱球菌腦膜炎[1]。
新型隱球菌性腦膜炎主要傳染源可能是鴿。新型隱球菌多由呼吸道吸入；另有約1/3 患者經皮膚、黏膜、消化道傳染。各種年齡均可發病，20～40 歲青壯年最常見。多呈亞急性或慢性起病，少數急性起病。
首發症狀常爲間歇性頭痛、噁心及嘔吐，伴低熱、周身不適、精神不振等非特異性症狀。隨病情發展，頭痛漸加重轉爲持續性、精神異常、躁動不安，嚴重者出現不同程度意識障礙。
由於其症狀的不典型性及治療的不規範，誤診率及病死率仍較高。近年來隨着廣譜抗生素、激素、免疫抑制藥的廣泛或不適當應用，以及免疫缺陷性疾病及器官移植患者的增加，該病罹患率亦呈增長趨勢。
7 流行病學
新型隱球菌腦膜炎的主要傳染源可能是鴿。新型隱球菌多由呼吸道吸入；另有約1/3 患者經皮膚、黏膜、消化道傳染。
長期大量應用廣譜抗生素、免疫抑制藥、抗癌藥物、接受器官移植術及白血病、AIDS、淋巴肉瘤、系統性紅斑狼瘡、結核病、糖尿病等患者，成爲該病主要易感人羣。當機體免疫功能低下時，隱球菌在腦內繁殖併產生大量抵抗宿主防禦反應的毒性因子，引起隱球菌性腦膜炎或腦膜腦炎。
各種年齡均可發病，20～40 歲青壯年最常見。多呈亞急性或慢性起病，少數急性起病。國內福州陳梅根等92 例隱腦分析報告，40%病例曾誤診。
8 新型隱球菌腦膜炎的症狀體徵
1.新型隱球菌腦膜炎多呈亞急性或慢性起病，少數急性起病。各年齡段均可發病，20～40 歲青壯年最常見。
2.新型隱球菌腦膜炎首發症狀常爲間歇性頭痛、噁心及嘔吐，伴低熱、周身不適、精神不振等非特異性症狀。隨病情發展，頭痛漸加重轉爲持續性、精神異常、躁動不安，嚴重者出現不同程度意識障礙。
3.約半數以上伴腦神經受損，以視神經最常見，其次爲第Ⅷ、 Ⅲ、Ⅶ、 VI腦神經。部分出現偏癱、抽搐、失語等局竈性腦組織損害症狀。
9 新型隱球菌腦膜炎的病因
新型隱球菌呈圓形或卵圓形，外裹由細胞壁和莢膜組成的被膜，廣泛存在於土壤、蔬菜、牛奶、草地、蜂巢及鴿糞中。新型隱球菌多由呼吸道吸入，可產生一種胞外磷脂酶B ，破壞肺泡中的表面活性物質，進而改變肺組織的物理特性，使菌體較易在肺內形成病竈，數月內經血行播散至腦或腦膜，引起炎症反應。
10 新型隱球菌腦膜炎的發病機制
國內陳裕充2000 年報告，多糖莢膜是構成莢膜毒性的最主要成分，它主要通過介導對吞噬細胞的抑制，減少誘發特異性T 淋巴細胞反應。研究發現莢膜厚度與其抗吞噬能力呈正相關，且主要與莢膜多糖的高分子量片斷有關。長期大量應用廣譜抗生素、免疫抑制藥、抗癌藥物、接受器官移植術及白血病、AIDS、淋巴肉瘤、系統性紅斑狼瘡、結核病、糖尿病等患者成爲該病主要易感人羣，當機體免疫功能低下時，隱球菌在腦內繁殖併產生大量抵抗宿主防禦反應的毒性因子，引起隱球菌性腦膜炎或腦膜腦炎。
11 新型隱球菌腦膜炎的病理改變
大體顯示腦膜血管充血，腦回增寬、腦溝變淺，軟腦膜混濁不清，尤以腦底部爲重。橋池、視交叉池、小腦延髓池、外側溝、腦底部及擴張的蛛網膜下隙內，可見黃色黏稠凍膠樣的滲出物。腦溝、腦池或腦主質內可見小顆粒狀結節或囊狀物，內有膠樣滲出物。
鏡下膠樣黏液中可見大量隱球菌，部分被多核巨細胞吞噬。腦主質、腦膜及蛛網膜下隙內有大量以淋巴細胞、單核細胞、多核巨細胞爲主的炎性細胞浸潤，發病緩慢者可見由大量成纖維細胞和毛細血管組成的肉芽腫及小膿腫。國內鄭建仲等1999 年報道一組隱球菌性腦膜炎屍檢病例，發現小動脈周圍有炎性細胞浸潤，並有腦主質內出血及多處軟化壞死竈。
12 新型隱球菌腦膜炎的診斷
有長期大量應用抗生素、免疫抑制藥及免疫低下性疾病如AIDS、淋巴瘤、白血病、器官移植等病史，亞急性或慢性進展的頭痛、噴射性嘔吐、腦神經受損及腦膜刺激徵，腦脊液蛋白定量增高、氯化物及葡萄糖降低者，應考慮本病。臨牀確診需在腦脊液中找到新型隱球菌，由於其檢出率受病竈部位、病程發展階段等影響，故對可疑或久治不愈反覆發作的腦膜炎，應反覆作腦脊液墨汁染色、培養或動物接種以尋找病原。通常墨汁染色陽性率較低，故需儘早應用腦脊液乳膠凝集（LA）或抗原酶聯免疫測定法檢測隱球菌抗原，以提高早期診斷率。
12.1 典型臨牀表現
新型隱球菌腦膜炎一般緩慢起病，病初症狀不明顯，或僅表現爲間歇性頭痛，以後頭痛逐漸加重直至頭痛欲裂；患者大多爲低度發熱，體溫38℃左右；患者病情加重後也可表現出譫妄、嗜睡、昏迷；體檢發現頸項強直、布氏徵和克氏徵陽性；部分患者出現偏癱、腦神經受損的表現，如視力障礙、聽力下降、面癱等[1]。
12.2 腦脊液檢查
腦脊液壓力增加，外觀清澈或微混；白細胞數輕中度增加，一般在0.5×109/L以下，以淋巴細胞爲主；蛋白含量輕中度增加，氯化物輕中度降低，但糖呈明顯降低，甚至爲零[1]。
12.3 腦脊液檢查
腦脊液墨汁塗片檢查，早期可檢出典型新型隱球菌；腦脊液培養可以培養出新型隱球菌；新型隱球菌抗原免疫學檢查對診斷新型隱球菌腦膜炎也有幫助[1]。
腦脊液壓力增高，外觀微混或淡黃色，蛋白含量輕～中度升高。細胞數增多，多在 100×106/ L 左右，以淋巴細胞爲主。氯化物及葡萄糖多降低。腦脊液塗片墨汁染色可直接發現隱球菌，菌體呈圓形，無核，莢膜染色較淡，爲雙層反光圈，菌體大小不一，可見顆粒狀物質，出芽菌體呈葫蘆狀或啞鈴狀。早期腦脊液檢查，不論常規、生化、細胞學均有95%以上異常。主要表現爲炎症性變化，雖然與結核性腦膜炎有相似的變化，但99%可從首次腰穿腦脊液中查出隱球菌，或新型隱球菌反向乳膠凝集試驗呈陽性、強陽性反應。因此，腦脊液檢查是隱腦確診的重要依據。
12.4 流行病學史
流行病學史對診斷也有一定提示，如免疫抑制個體、長期或大量接觸鴿子者爲新型隱球菌腦膜炎易感人羣[1]。
12.5 免疫學檢查
乳膠凝集（LA）試驗：可檢測感染早期血清或腦脊液中隱球菌多糖莢膜抗原成分，此方法較墨汁染色具有更高的特異性和敏感性，腦脊液檢測陽性率可高達99%。若抗原陽性滴度＞1∶8，即可確診爲活動期隱球菌腦膜炎，且其滴度與感染程度多呈正比。有人認爲新型隱球菌抗原酶聯免疫測定比LA 更快速、更優越。
12.6 其他輔助檢查
影像學檢查：顱腦CT 缺乏特異性，40%～50%顯示正常，其陽性率與病程的不同階段有關，病程越長，陽性率越高。可見腦室擴大、腦積水、腦膜強化及腦實質內不規則大片狀、斑片狀或粟粒狀低密度影，少數顯示小梗死竈或出血竈。顱腦MRI 可顯示腦實質內T1 呈低信號、T2 高信號的圓形或類圓形腫塊、血管周圍間隙擴大，部分呈多發粟粒狀結節樣改變。
13 鑑別診斷
新型隱球菌腦膜炎主要表現爲慢性腦膜炎，需要與結核性腦膜炎、腦瘤、腦膿腫、部分治療後化膿性腦膜炎等相鑑別[1]。
其他腦部真菌病還有麴菌病（aspergillosis）和毛真菌病（mucormycosis），也應注意鑑別。
13.1 結核性腦膜炎
新型隱球菌腦膜炎臨牀表現、腦脊液常規、影像學特點等與結核性腦膜炎極爲相似，兩者鑑別需依靠病原學證據。另外，還應與病毒性腦炎、腦膿腫、顱內腫瘤、腦豬囊尾蚴病（囊蟲病）等相鑑別。
13.2 麴菌病
麴菌病（aspergillosis）系由曲黴菌引起的一組慢性真菌病。麴菌作爲一種條件致病菌，廣泛存在於自然界及人類皮膚黏膜表面。本病呈慢性或亞急性起病，少數免疫功能嚴重低下者可急性起病，主要表現爲腦膿腫所致顱內佔位性病變症狀，常有發熱、頭痛、噁心、嘔吐、癲癇發作。此外，依不同感染途徑及膿腫的形成部位，出現不同的局竈性症狀，如偏癱、失語、共濟失調、精神異常、視野缺損等，嚴重者可因腦疝而死亡。
顱腦CT 或MRI 常顯示單發或多發性腦膿腫、腦梗死、出血性梗死等改變。原發感染部位分泌物如痰液、鼻涕、膿液等直接塗片或培養，可找到菌絲及孢子，但不能作爲確診依據，因這些部位正常可有麴黴寄生。血清或腦脊液PCR 檢測曲黴菌DNA，對早期診斷有重要意義。病理學檢查發現病變組織菌絲及孢子最有確診意義。
13.3 毛真菌病
毛真菌病（mucormycosis）是由毛黴目真菌引起的一種少見的致死性真菌病。主要侵犯鼻、腦、肺、胃腸道及皮膚，嚴重者可經血行播散至全身，其中以腦毛真菌病最常見。糖尿病酸中毒爲主要誘發因素，其次見於免疫缺陷性疾病、大量應用抗生素、免疫抑制藥、器官移植等患者。感染常始發於鼻甲、鼻旁竇或咽部，引起蜂窩織炎，進一步侵犯眼眶至腦、腦膜；亦可侵入局部血管，經頸內動脈而至腦部。
毛黴目真菌一旦侵入腦內，迅速引起腦炎、腦膜炎。多呈急性起病，少數呈亞急性或慢性。早期表現爲鼻塞、頭痛等類鼻竇炎症狀，後出現發熱、單側面部腫脹、疼痛，鼻腔內有暗紅色分泌物流出。侵及眼部引起眼瞼水腫、眼球突出並活動受限，瞳孔散大、視力下降甚而失明。腦神經常受累，以第V、Ⅶ腦神經損傷最多見，出現周圍性面癱、面部麻木、角膜反射消失。動脈血栓形成可致偏癱、失語等，部分出現腦膜刺激徵、頭痛、嘔吐、意識障礙。晚期多因顱內壓增高致腦疝而死亡。
顱腦CT 或MRI 顯示腦膿腫、腦梗死、鼻竇混濁、骨質破壞、少數呈腦出血等改變。感染部位分泌物如膿血涕直接塗片鏡檢或培養，可發現毛黴菌。組織病理學找到病菌最有確診意義。
14 新型隱球菌腦膜炎的治療方案
新型隱球菌腦膜炎發病率低，本病患者最好能邀請專業醫師會診處理[1]。
14.1 對症治療
頭痛明顯者可用靜脈快速輸注20%甘露醇（每次1～2g/kg）降低顱內壓力，每4～6小時1次；顱內壓升高嚴重者可加用呋塞米40～100mg靜脈注射，地塞米松10～20mg靜脈滴注[1]。
對顱內壓增高者應用甘露醇及呋塞米（速尿）等脫水劑；顱內膿腫或肉芽腫可考慮手術切除；嚴重腦積水可行腦脊液分流術，並加強全身營養支持療法。
14.2 抗菌治療
嚴重新型隱球菌腦膜炎需要靜脈滴注氟康唑或用兩性黴素B治療[1]。
14.2.1 氟康唑
氟康唑400～800mg靜脈滴注或口服，每日1次，非艾滋病患者療程8～10周，艾滋病患者療程更長，以新型隱球菌抗原轉陰爲停藥標誌[1]。
氟康唑 通過抑制細胞色素P 依賴酶，抑制細胞膜麥角甾醇的生物合成而發揮殺菌作用，該藥易通過血-腦脊液屏障，腦脊液中濃度可達血漿中80%左右，是艾滋病合併隱球菌腦膜炎患者的首選藥。可口服或靜脈滴注，每天200～400mg，副作用較輕，主要爲噁心、嘔吐及肝臟損傷。國內姚志榮等1998 年報道一組應用二期療法治療10 例隱球菌性腦膜炎患者，前期兩性黴素B （AMB）靜脈滴注合併鞘內注射，同時給予氟康唑，至腦脊液培養轉陰，繼續應用氟康唑100～200mg 口服維持，直至CSF 直接鏡檢連續3 次陰性後停藥，結果10 例患者均痊癒，無復發。
14.3 兩性黴素B
兩性黴素B（二性黴素B）是目前公認的首選藥，它能選擇性地與真菌細胞膜上的麥角甾醇結合，增加細胞膜的通透性，使菌體內物質外滲，導致真菌死亡。首次劑量爲0.5～1mg，第2 天爲3mg，第3 天爲5mg，以後每天增加5mg，直至每天0.5～1mg/kg，新鮮配製溶於5%葡萄糖溶液500ml 中，避光、緩慢靜脈滴注4～6h 以上，總劑量爲2～3g，國內譚愛蓮等1993 年報道一組應用二性黴素B （AMB）總劑量小於1g 的25 例中，20 例死亡。該藥靜滴中常出現發熱、寒戰、嘔吐等，可在用藥前半小時給予解熱鎮痛藥口服或在靜滴同時加地塞米松2～5mg，其他常見副作用有低血鉀、貧血、皮疹、心肌及肝、腎功能損害等，故應定期作血清鉀、肝、腎功能、血常規和心電圖等檢查。
AMB 脂質體近年來開始應用於臨牀，它將兩性黴素B （AMB）摻入脂質體中，使其凝聚狀態發生變化，從而使成爲單體的兩性黴素B （AMB）在體內緩慢釋放，增加感染竈內的兩性黴素B （AMB）濃度，提高療效並降低對機體的毒性。AMB脂質體最大的機體耐受量可達25mg/（kg·d），而兩性黴素B （AMB）最大用量爲1mg/（kg·d）。嚴重病例可合併椎管內注射，首次劑量爲0.05～0.1mg，用3～5ml自體腦脊液稀釋後，加入1～2mg 地塞米松緩慢注入，以後每次增加0.05～0.1mg，每週1～3 次，此方法可迅速減少腦脊液中隱球菌數目，緩解顱內高壓症狀，副作用爲發熱、下肢麻木、一過性小便瀦留、下肢疼痛無力等。目前認爲仍有20%～30%患者對AMB 治療效果差，因此，主張聯合應用氟康唑或5 氟胞嘧啶（5FC）。
14.3.1 5 氟胞嘧啶
5 氟胞嘧啶 通過阻斷核酸合成，抑制真菌生長。該藥易透過血-腦脊液屏障，但單獨應用易產生耐藥性，與兩性黴素B （AMB）並用有協同作用，能減少兩性黴素B （AMB）用量從而降低其毒性作用。口服劑量爲100～150mg/（kg?d），總劑量爲500～1000g（徐俊等，1996）。
本病一經確診，需立即抗真菌治療。用藥途徑及療程應個體化，一般總療程爲2.5～11 個月，停藥指徵爲：臨牀症狀及體徵基本消失、CSF、常規檢查正常、CSF 直接鏡檢和培養陰性3～4 周（每週1 次）、兩性黴素B （AMB）總量達1.5～3g 以上。
16 預後及預防
預後：本病目前仍有較高死亡率，死亡原因主要爲腦疝。早期被誤診、用藥劑量或療程不足、合併多種基礎疾病、腦脊液壓力過高、應用激素或抗生素時間過長者，預後差，可遺留腦神經癱瘓、肢體癱瘓、腦積水等後遺症。
預防：
2.新型隱球菌多由呼吸道吸入；注意增強體質，預防上呼吸道感染。
5.早期綜合治療，減輕併發症，降低死亡率。
17 參考資料
- ^ [1] 國家基本藥物臨牀應用指南和處方集編委會主編．國家基本藥物臨牀應用指南：2012年版[M]．北京：人民衛生出版社，2013：41-43．