5 疾病概述
由新型隱球菌引起的急性、亞急性或慢性的真菌感染。青壯年多見，男多於女。最常見的是隱球菌腦膜炎，病情嚴重，病死率高。新型隱球菌在鴿糞中大量存在，菌可在鴿糞中存活2～3年，常混於塵埃中，吸入可引起疾病。患者如有慢性疾病，免疫力差，極易感染，如艾滋病等。隱球菌病常見中樞神經系統疾患，主要是隱球菌腦膜炎，頭痛由間歇轉爲持續，進行性加重，以前頭及頸部爲重，有頸項強直，克爾尼希氏徵和布魯金斯基氏徵陽性；腦脊液壓力增高，可達700毫米水柱，患者呈半昏迷狀態，偶有癲癇發作，不治常死亡。肺隱球菌病常無症狀，偶然發現，可一過性自愈。皮膚隱球菌病，初爲痤瘡樣，以後壞死，形成小圓潰瘍，逐漸增大，內有棕紅色膿液，炎症不著。另外，有骨隱球菌病，也可以血行播散至內臟各個組織，但少見。腦脊液、膿液、痰、組織使用墨汁塗片鏡檢，找到帶莢膜的隱球菌即可確診，鑑定菌種需作培養。對神經症狀作對症處理，抗真菌藥用二性黴素B靜脈滴注，合併口服氟胞嘧啶。應用氟康唑口服或靜脈給藥，療效好，副作用少。
6 疾病描述
隱球菌病是由隱球菌屬中的新生隱球菌引起的一種亞急性或慢性深部真菌病。可侵犯人體的皮膚、肺部、骨骼等全身各臟器，但以侵犯中樞神經系統最常見，約佔隱球菌感染的80%。預後嚴重，病死亡率高。近年來由於艾滋病的出現和蔓延，隱球菌感染的發生呈明顯上升的趨勢。
7 症狀體徵
1.皮膚黏膜隱球菌病 10%～15%的隱球菌病患者出現皮膚損害。原發型較爲少見，繼髮型多由系統性感染經上行播散而來。
（1）皮膚損害：表現爲丘疹、水泡、膿皰、傳染性軟疣樣丘疹、痤瘡樣膿皰；皮下組織腫塊、浸潤性結節、膿腫、蜂窩組織炎、水痘樣皮疹、癤腫樣損害、紫斑、疣狀增殖、潰瘍等,無特徵性，表面可覆以粘性滲出性薄膜。
（2）黏膜損害：常發生在軟齶、硬齶、舌扁桃體、牙齦、鼻中隔或咽部、上頜竇等處。由血行播散而來，或自皮膚擴展引起。表現爲結節、肉芽腫或慢性潰瘍等。
2.中樞神經系統隱球菌病 隱球菌侵犯中樞神經系統最常見，臨牀上可分4型。
（1）腦膜炎型：最常見。可呈急性、亞急性或慢性過程。表現爲腦膜炎的症狀、體徵，起病多較緩。開始可爲上呼吸道感染症狀，輕度頭痛、低熱，體溫波動在37.5℃～38℃。以後頭痛逐漸加重。少數也可開始即現劇烈頭痛、高熱，伴噁心、嘔吐。腦膜刺激徵一般較明顯，錐體束徵多較輕且出現較晚。
（2）腦膜腔炎型：除腦膜受累外，尚有腦實質受累，故稱爲隱球菌性腦膜腦炎。隱球菌可侵犯大腦、小腦、橋腦或延腦，因腦實質受累部位的不同而有相應的腦竈性損害徵象性癲癇發作等。
（3）肉芽腫型：較少見，是新生隱球菌侵犯腦實質後形成的一種炎症性肉芽腫病變。好發於大腦、小腦和腦幹的脊髓部位。位於腦實質內的肉芽腫，可表現爲腦部佔位性病變的症狀體徵。
（4）囊腫型：由隱球菌刺激腦膜形成囊腫所致。蛛網膜可明顯增厚，蛛網膜腔內可形成單個或多個囊腫，囊腫內爲無色透明的液體，表現爲顱內佔位性病變。
3.肺隱球菌病 肺部是隱球菌侵入的門戶 原發性肺部感染一般症狀較輕、約有1/3 病例無症狀，又有自愈傾向。初發常有上呼吸道感染的症狀，繼而表現爲支氣管肺炎、可有咳嗽、咳痰、胸部隱痛，痰中可有多量菌體。
4.其他部位的隱球菌病 包括骨和關節以及前列腺、肝、脾、淋巴結等組織器官均可累及。但都較爲少見，或常伴發於中樞神經系統隱球菌病及肺隱球菌病。
8 疾病病因
隱球菌病的病原菌爲隱球菌屬中的新生隱球菌，它包括新生變種和格特變種。按血清學分類可分爲A 型、B 型、C 型、D 型及AD 型等5 型．此外尚有少量未確定型。宿主細胞免疫功能不全是本病重要的發病因素，如長期應用糖皮質激素、網狀淋巴系統的惡性腫瘤、系統性紅斑狼瘡、糖尿病、結核病及接受器官移植的病人等。但在我國半數以上的病人並末發現患有基礎疾病。
10 診斷檢查
診斷：根據臨牀表現，真菌學檢查—般可確診。對於中樞神經系統性隱球菌病，採用膠乳凝集試驗等方法檢查隱球菌多糖抗原對早期診斷有較大參考意義。
實驗室檢查：
（1）塗片檢查：取腦脊液、痰、血、尿、胸水或皮損處分泌物，作墨汁塗片鏡檢，新生隱球菌在鏡下爲圓形或橢圓的雙層壁孢子，直徑4～6μm，外有一層寬闊莢膜，邊緣清楚完整，單個出芽；新生隱球菌格特變種則爲3～7 個芽生菌體。發現隱球菌的診斷則可建立。
（2）隱球菌培養：將標本接種在沙氏（Sabouraud）培養基內培養，2～4 天有隱球菌生長可明確診斷。
2.活組織檢查 取局竈病變組織作PAS 染色，發現隱球菌可確診。
3.抗原抗體檢查 用膠乳凝集試驗或酶標法測定腦脊液等標本中隱球菌莢膜多糖抗原，陽性結果有輔助診斷意義。
4.腦脊液常規檢查 隱球菌性腦膜炎者，其壓力明顯升高，糖定量顯著下降，蛋白含量增加。
其他輔助檢查：X 線攝片：疑爲肺隱球菌病應做X 檢查（圖3）。
12 治療方案
1.抗真菌藥物治療 根據病變部位和患者的免疫狀態的不同，隱球菌病的抗病原治療有差異。無明顯免疫缺陷的肺隱球菌病患者通常無需抗真菌治療而很快自愈。其他部位的隱球菌病，尤其是中樞神經系統隱球菌病和有免疫缺陷的肺隱球病患者，如艾滋病等，或同時有肺外隱球菌病，以及肺隱球菌病進行性加重時，均應進行抗真菌治療。
（1）兩性黴素B：仍是治療中樞神經系統隱球菌病的首選藥物，靜脈滴注須從小劑量開始，以後每日遞增。對於危重病人還可採用鞘內注射治療，以提高腦脊液內的藥物濃度。常見兩性黴素B 毒副作用：
②重要臟器損害：如腎功能損害，可見於半數患者。尿中出現蛋白，紅、白細胞及管型。若血尿素氮超過正常1 倍、血清肌酐高於265．2μmol/L 時，應減量或停藥；肝功能及心肌損害亦較常見，曾有出現心室纖顫而死亡的報道。部分患者出現貧血，偶有血小板及白細胞減少。
（2）兩性黴素B 脂質體：減少了與人體細胞膜上膽固醇的結合，卻增加了對真菌外膜上麥角固醇的結合，且脂質體中的兩性黴素B 緩慢釋放進人體內，故降低了兩性黴素B 的毒副作用，特別是降低了對腎的毒性作用。
適應證：各種嚴重的系統性真菌病；用傳統兩性黴素B 或其他抗真菌藥治療無效的病人；對傳統兩性黴素B 不能耐受或有禁忌的真菌感染，如腎功能不全、明顯的貧血患者等；用於器官移植、骨髓移植等真菌感染的治療和預防。
（3）氟胞嘧啶：對隱球菌的最低抑菌濃度爲0.097～78μg/ml，口服吸收良好，易透過血腦屏障，腦脊液的濃度可達血濃度的64%～68%。可口服或靜脈用藥。主要不良反應：食慾不振，噁心、嘔吐等消化道症狀；肝功能損害，造血系統抑制，對腎功能亦有影響。故主張血藥濃度監測，維持在50～100μg/ml 的水平爲佳。孕婦禁用。氟胞嘧啶單獨應用易產生耐藥，多與兩性黴素B 等聯合使用。
（4）氟康唑：爲廣譜三唑類新型抗真菌藥，水溶性好，口服吸收完全，易通過血腦屏障，腦脊液濃度可達血漿濃度的90%。半減期36h，對新型隱球菌的最低抑菌濃度爲3.12～6.25μg/m1。一般初用靜脈滴注，病情穩定和腦脊液中新型隱球菌陰轉後改爲口服。本藥副作用較輕，發生率約10%，有消化道反應如噁心、嘔吐等，其次爲皮疹和頭痛、頭暈、失眠等。單用氟康唑治療隱球菌腦膜炎的療效並不理想，且國外近年陸續有耐藥菌株的出現，故本藥常用於對兩性黴素B 和氟胞嘧啶有禁忌、不能耐受或治療失敗者。亦作爲長期維持、鞏固療效的用藥。氟康唑可與兩性黴素B 或氟胞嘧啶聯合用藥，但對其療效目前尚未達成共識，有待於積累更多的資料。
（5）伊曲康唑：廣譜三唑類抗真菌藥，口服吸收不佳，不易通過血腦屏障，但在腦組織中的濃度較高。對隱球菌的最低抑菌濃度爲0.01～12.5μg/ml。不及氟康唑應用廣泛。
2.對症治療
（1）降低顱內壓：常用20%甘露醇，亦可用人體白蛋白、50%葡萄糖加速尿，靜脈用藥。與甘露醇交替應用，可加強降壓效果。對頑固性顱內高壓內科治療無效者，可用腦室引流方法來減壓。
（2）糾正電解質紊亂：中樞神經隱球菌病患者，由於應用兩性黴素B 對腎功能的損害，且大量使用脫水利尿藥物，易造成低血鉀症，亦可出現低鈉和低氯血癥，均應及時補充。
3.支持療法
（1）營養支持：中樞神經系統隱球菌病患者體質不佳，很難耐受時間長、毒副作用明顯的抗真菌療法，是導致不能完成療程的重要原因。因此，應盡力保證病人的營養需要。對清醒患者鼓勵其進食高熱量、高蛋白、高維生素食物。不能進食者，經鼻飼或靜脈途徑提供，輔以白蛋白等血製品，以維持體力。
（2）免疫促進劑治療：細胞免疫功能障礙常是新型隱球菌致病的基礎。可選用如腦腺肽（素）、γ-干擾素等細胞免疫促進劑來輔助治療。
4.手術治療 對侷限性的皮膚、肺、骨隱球菌病及腦隱球菌肉芽腫等，在抗真菌藥物治療的同時，可採用手術切除的方法來清除病竈，達到根治。