8 疾病描述
重金屬中毒性腎病(heavy metal nephropathy)是由於長期接觸金屬後引起的急、慢性腎損傷。金屬可按密度的大小分爲重金屬和輕金屬，密度大於4.5kg?m-3 者稱爲重金屬(一般是指比重超過5 的金屬元素)。重金屬中毒性腎病與重金屬的職業接觸和環境接觸密切相關。因大多數重金屬均有腎毒性。常見具有腎毒性的重金屬見表1。
重金屬引起的腎損害與個體素質、重金屬濃度以及接觸時間長短有關，其腎損害可呈急性也可呈慢性，腎小球和腎小管均可受累。不同重金屬引起的腎損害類型見表2，這些腎損害主要的受損組織是腎小管，其損傷機制爲直接的毒性作用。在出現腎病綜合徵的病例中，腎小球亦受到損傷，其機制爲免疫損傷。在臨牀上，急性大劑量接觸表現爲急性腎功能衰竭，而長期小劑量接觸主要表現爲單純小管功能障礙或慢性小管間質腎病。大劑量短期接觸重金屬可導致腎小管壞死，但是目前職業環境中由此引起的急性腎功能衰竭很少見，這與職業環境較過去有極大改善有關。目前，各種職業環境的重金屬接觸量均被控制在閾限制量(TLV)內。與之相反，更多的腎小球腎炎和小管間質疾病被認識到與重金屬長期小劑量接觸有關，近年來發現多種低分子量蛋白能與某些重金屬有特異性結合，如鎘、汞、鉛等，由此解釋了小管損害的發病機制。慢性小管間質損害多數與接觸鉛和鎘有關。鉛和鎘與腎臟有很強的親和性，且半衰期長，分別爲30 年和10～30 年，所以鉛和鎘的慢性腎損害可以不發生在與之接觸的若干年內，而發生在停止接觸數年後。因此，在患者未知職業接觸史的情況下，難於診斷此類患者的慢性腎功能衰竭的原因。在這種情況下，可給予EDTA 移動試驗，其後鉛濃度超過正常，表明鉛重吸收增加，證明體內有過多的鉛含量。
9 症狀體徵
重金屬所致中毒性腎病臨牀表現複雜，既有全身症狀也有典型的腎臟損害表現，現分述如下：
1.腎臟表現
(1)腎前性腎功能不全：常發生在腎小管壞死之前，由於重金屬直接或間接作用，引起外周循環衰竭、腎血管痙攣而導致腎功能不全。臨牀表現爲腎小球濾過率下降，血清肌酐及尿素氮升高，但腎小管功能一般正常。
(2)急性腎小管壞死(ATN)：由於重金屬直接毒性、血紅蛋白管型堵塞小管腔、腎缺血等因素可致急性腎小管壞死(ATN)。臨牀表現爲急性腎衰及明顯的腎小管功能障礙，如尿滲透壓降低、尿鈉升高、尿比重降低等。
(3)慢性腎小管功能不全：此爲低劑量重金屬所致慢性腎毒性的常見表現，主要爲近曲小管功能障礙，臨牀上出現低分子蛋白尿、腎性糖尿、氨基酸尿、磷酸鹽尿等範科尼綜合徵的表現。
(4)慢性間質性腎炎：主要見於急性中毒性損傷後遺症或慢性腎小管損傷晚期，臨牀表現較隱匿，臨牀有多尿、夜尿增加、煩渴等症狀，往往在出現慢性腎功能衰竭時才被發現。
(5)腎病綜合徵：由重金屬對腎小球造成的免疫損傷所致。以汞、鎘、金等引起者多見。臨牀上主要表現爲大量蛋白尿、低白蛋白血癥，伴或不伴水腫及高脂血症，腎功能多正常。
2.腎外表現 腎外表現因重金屬種類的不同而異，常見的有頭痛、發熱、口腔炎、胃腸炎、腹痛、肺炎、肺水腫、皮疹、肌肉麻痹、中毒性腦病、貧血、黃疸、肝臟損害等。如慢性鉛中毒，其臨牀主要特點是一種潛在性、進行性疾病，早期難於通過一般的腎功能檢查指標發現。鉛腎病時腎血流減少，腎小球濾過率降低，有不同程度的高血壓和高尿酸血癥，50%的病例有痛風發作。部分病例有微量蛋白尿、高鉀血癥及腎小管酸中毒。尿沉渣正常。隨着小管變性、間質纖維化和鈣化，緩慢發展到慢性腎功能衰竭。目前認爲潛在的或有臨牀症狀的鉛中毒均可發展爲慢性腎功能衰竭。在急性鉛中毒的兒童和實驗動物中，近端小管功能障礙表現爲經典的範科尼綜合徵。在成人慢性鉛腎病中，腎活檢可顯示非特異性小管間質病變，可見間質硬化、淋巴細胞浸潤、小管萎縮和擴張、血管病變甚至嚴重的動脈硬化。非特異性血管損害與高血壓的發生有關。在鉛中毒的最初數年內，只有少數病例可見近端小管細胞核內嗜酸性沉積。
慢性腎功能衰竭發生於長期的鉛接觸之後，可無其他鉛中毒症狀急性發作的病史。飲食、緊張等因素可引起骨鉛沉積的緩慢釋放，促進腎損害的進展。目前尚無可靠的檢查方法預示和判定鉛腎病已進入不可逆階段。鉛的職業接觸者尿中乙酰氨基葡萄糖苷酶(NAG)和溶菌酶(LYS)排泄增加，在脫離鉛接觸後仍高於正常水平或僅有輕度減少。鉛接觸時間長短與尿NAG 排泄水平呈正相關。這些結果表明，長期職業性鉛接觸導致了尿酶排泄增加，而持續的溶酶體酶尿提示慢性小管間質損害。
在慢性鉛中毒患者中常見動脈高血壓。長期接觸鉛的工人，慢性腎功能衰竭以及其他與動脈高血壓相關的疾病(心力衰竭、腦血管意外等)引起的死亡明顯增加。實驗研究已證實慢性小劑量接觸鉛造成的高血壓如同時伴有慢性腎功能衰竭的患者，接受EDTA 移動試驗時鉛排出增加，而沒有慢性腎功能衰竭的原發性高血壓患者，接受EDTA 移動試驗時鉛排出量不超過3.14μmol/24h。以上研究提示鉛在部分原發性高血壓的發病機制中具有一定作用。
10 疾病病因
由於長期職業接觸、環境污染、誤服和重金屬製劑的應用等，使重金屬經消化道、呼吸道或皮膚吸收入體內，引起腎損傷。重金屬蛋白結合物經腎小球濾過後由近端小管重吸收，蛋白在此被分解，重金屬釋放出來而發生毒性效應。在其他與小管重金屬損傷有關的因素中，最重要的可能是重金屬與腎臟的親和性、半衰期以及重金屬本身的毒性。
11 病理生理
1.直接毒性作用 多數重金屬有直接毒性作用，與劑量密切相關。當含有重金屬的尿液流經近曲小管時，近曲小管細胞則成爲重金屬毒性的主要靶器官，近曲小管重吸收和排泌，從而使小管上皮細胞發生空泡、變性壞死。
2.免疫損傷 某些重金屬如汞、金等，可損傷腎組織，使其抗原性發生改變，產生自身抗體，引起腎小球免疫性損傷。
3.腎缺血 重金屬的直接毒性作用造成腎小管功能障礙或急性腎小管壞死，或其溶血作用引起的溶血尿毒症綜合徵，使流經緻密斑的尿流減慢，尿鈉增高，激活腎素、血管緊張素系統，導致腎血管痙攣，腎缺血，並通過細胞內鈣離子積聚、磷酸酯酶激活、花生四烯酸產物生成、氧自由基產生等環節造成腎損傷。如重金屬鉛中毒性腎病，鉛被人體吸收後，以腎和骨的濃度最高。高濃度的血鉛與近期鉛接觸相一致，而正常的血鉛濃度並不排除過去有鉛接觸，也不排除體內鉛負荷增加。在體內與可濾過的血漿配體結合的鉛經腎小球濾過後，主要在近端小管被重吸收。腎臟的鉛排泄也經腎小管轉運。鉛可自由通過小管細胞膜的管腔面和基底面。在胞質內，鉛與一種蛋白結合成不溶性金屬蛋白複合物，沉澱於胞核內形成光學顯微鏡可見的特徵性嗜酸性包涵體。前述鉛結合蛋白的部分特性已被認識。這種蛋白富含穀氨酸、天門冬氨酸、甘氨酸。鉛的毒性作用主要是阻斷線粒體氧化磷酸化。飲酒可能增強鉛的腎毒性，兩者的腎毒性可能有協同作用。血鉛水平增高和小管功能多種障礙可見於慢性酒精中毒患者。目前認爲潛在的或有臨牀症狀的鉛中毒均可發展爲慢性腎功能衰竭。有力支持該認識的流行病學證據有：
(1)在鉛接觸人羣的死亡構成比中，以慢性腎功能衰竭爲高。
(2)對澳大利亞昆士蘭州的急性鉛中毒兒童的隨訪結果，較多死於慢性腎功能衰竭。
(3)美國南部飲用非法釀造(如使用含有大量鉛的冷卻器蒸餾)的威士忌的人羣，慢性腎功能衰竭發病率高。但對職業性鉛接觸者數年生物學監測的結果未能驗證上述證據，對前述相互矛盾的研究結果的解釋是，鉛毒性可能被其他危險因素如其他金屬、藥物、酒精以及個體素質等加強。
病理生理學研究提示，鉛還有致高血壓作用。認爲鉛可使腎灌注減少，同時外周阻力增加；經鉛的急性刺激腎小球旁器細胞數目可增加；並能引起α-腎上腺素能活性增強。鉛與動脈高血壓的關係是複雜的，目前，有人認爲鉛致高血壓作用可能通過鈣依賴機制。因爲飲食中鈣和磷與鉛重吸收有關。
12 診斷檢查
診斷：對於有某種重金屬的接觸史，臨牀上出現尿檢異常，腎功能的改變，尿糖陽性，氨基酸尿，尿鈣、尿磷升高及有關重金屬中毒的腎外表現，測定尿中某種重金屬的含量超過正常值的患者，即可診斷本病。
例如鉛腎病的診斷，由於鉛腎病症狀的非特異性和多樣性，臨牀診斷比較困難。對於有職業性鉛接觸史的慢性腎功能衰竭患者，應考慮鉛腎病的診斷。由於鉛接觸可能是非職業性的，如有下列表現也應考慮鉛腎病的診斷：①腎功能衰竭之後出現痛風。②高血壓之後出現痛風，並較快發生慢性腎功能衰竭。
EDTA 移動試驗鉛排出量增加可以肯定鉛腎病的診斷。試驗方法，給予受試對象1～2g EDTA，加入5%葡萄糖溶液250～500ml 靜脈滴注4h，測定24h 內尿鉛排出量。在組織內沒有鉛儲留的非接觸者， 尿鉛排出量一般不大於3.14μmol/24h。在慢性腎功能衰竭的個體中，可收集3～4 天尿，如果該個體無鉛接觸，尿鉛排出量也不應大於3.14μmol。X 線熒光分析最近被用於測定個體鉛負荷，用這種方法可以判定骨鉛含量。腎活檢或尿沉渣檢查發現近端小管細胞核內嗜酸性包涵體也可幫助確立診斷。
實驗室檢查：
1.尿液檢查 以蛋白尿，即低分子蛋白尿爲主，可有血尿、血紅蛋白尿及管型尿，尿酶升高如NAG，尿微量蛋白如RBP、α1-MG、β2-MG 升高，尿鈣、尿磷升高，尿糖陽性，氨基酸尿，尿液呈鹼性。
2.腎功能檢查 內生肌酐清除率降低，血尿素氮、肌酐、尿酸升高，核素腎圖常呈拋物線型腎圖，GFR 下降。
3.生化檢查 可有低血鉀、酸中毒、高尿鈣、高尿磷，血SGPT 升高，黃疸指數升高等。
4.各種重金屬含量的測定 有條件者作尿鋁、尿鎘、尿金等測定，以資明確重金屬中毒的種類和含量。
其他輔助檢查：
2.腎活檢
(1)由直接毒性作用和腎缺血性腎小管損傷，引起急性腎小管壞死時，光鏡顯示近端小管上皮細胞變性、壞死，腔擴張，小管周圍的間質充血、水腫、炎細胞浸潤。
(2)慢性間質性腎炎時，可見腎間質大量淋巴細胞及漿細胞浸潤，間質纖維化，腎小管擴張或萎縮；嚴重者整個腎臟瀰漫纖維化；腎血管及腎小球皆受累。
(3)出現腎病綜合徵時，光鏡可見膜性或增生性腎小球改變，電鏡下基底膜增厚或系膜表面有電子緻密物沉積，免疫熒光提示IgG、IgM、C3 顆粒狀在系膜或毛細血管壁沉積。
13 鑑別診斷
本病應與以下疾病相鑑別：
1.特發性範科尼綜合徵(Fanconi syndrome) 無重金屬接觸史，主要由於先天性腎近曲小管的多種重吸收功能缺陷所致，引起腎小球濾出液中葡萄糖、氨基酸、鈣、磷以及碳酸氫鈉等回吸收均發生障礙。
2.特發性尿鈣增高症 腎小管重吸收鈣能力降低，以致尿鈣排出增加，易引起尿路結石及骨質疏鬆，爲原發性腎小管缺陷。由於腸道鈣吸收亢進，腎小管重吸收負荷過重所致。
3.藥物性間質性腎炎 有濫用止痛藥及腎毒性抗生素(慶大黴素、兩性黴素B、環孢素A 等)史，表現爲蛋白尿、血尿等，重者可出現急性腎功能衰竭。
14 治療方案
1.治療原則和方法 重金屬中毒治療的關鍵在於預防，一旦出現症狀，應立即停止接觸。急性中毒者應立即洗胃，應用解毒劑及緊急透析治療。
(1)立即離開中毒現場：針對不同重金屬給予一般處理，如緊急洗胃、換去污染衣物、全身淋浴、口服鹼性藥物(碳酸氫鈉8～12g/d)，應用潑尼松龍(氫化強的松)200～400mg 靜脈滴注等。
(2)解毒藥物應用：根據重金屬的種類應用依地酸鈣鈉(EDTACa-Na2，依地酸二鈉鈣)、二巰丙磺鈉(二巰基丙磺酸鈉)、二巰丁二鈉(二巰基丁二酸鈉)等靜脈滴注，有助於迅速排毒。
(3)透析治療：危急病例如急性腎功能衰竭、少尿或無尿、高血鉀等危及生命時，需立即進行腹膜透析或血液透析治療，可以迅速清除毒物。
(4)對症處理：針對重金屬中毒的臨牀表現，積極進行對症處理，如鹼化尿液，糾正貧血，保肝，防止消化道出血以及全身支持療法等。
(1)汞：汞及其化合物是廣泛使用的工業化學物質，被用於各種工業生產過程、大量的殺精子性避孕藥、殺真菌藥和消毒劑等。常溫下汞是一種液態的金屬，可以金屬汞、有機汞、無機汞的形式存在，各種形式的汞均有腎毒性，無機汞中以氯化氨汞的腎毒性最大。汞可通過呼吸道、消化道和皮膚等途徑侵入體內，尤其金屬汞蒸氣很容易經肺吸收。由於腎臟是體內汞的主要蓄積和排泄器官，當進入腎臟的汞數量過大或速度過快，超出了腎小管細胞胞質中金屬硫蛋白(Metallothionein，MT)的解毒能力時，即可在腎中積留大量遊離汞而造成腎損傷。多項研究探討了汞引起腎損害的可能性，長期慢性接觸汞及其化合物可導致亞臨牀性腎毒性改變，接觸不同種類汞化合物或接觸時間不同，可引起不同類型腎損害。在從事汞鹽類生產的工人中，發現有輕度蛋白尿、BB-50 刷狀緣抗原增加和酶尿。水俁海灣病(Minamata disease)最先發現於日本水俁海灣，是一種由含汞工業毒物引起的疾病，對本病的部分研究表明甲汞具有腎毒性。在接受苯汞進行抗真菌治療的509 名嬰兒中，當尿汞超過220μg/L 時，尿γ-谷氨酰轉肽酶呈劑量依賴性增高，停藥2 年後隨訪時該酶轉爲正常。
急性汞中毒時可在數小時內出現噁心、嘔吐、腹痛等消化道症狀以及口腔黏膜腫脹、潰瘍，嚴重時可發生喉頭水腫。腎臟損害以急性腎小管壞死爲主，出現少尿、蛋白尿、血尿、管型尿等表現，重者可進展爲急性腎功能衰竭。慢性汞中毒可引起近曲小管功能障礙，出現低分子蛋白尿，尿酶如γ-GT、NAG 等升高，尿視黃醇結合蛋白(RBP)升高。較大劑量汞則可造成腎小球損傷，輕者出現少量白蛋白尿，重者可表現爲腎病綜合徵，電鏡下可見基底膜受損處或基膜外有免疫複合物沉積，上皮細胞足突融合。
汞中毒的防治關鍵在於預防，中毒一旦確診，應立即脫離接觸，用二巰丙磺鈉(二巰基丙磺酸鈉)、二巰丁二鈉(二巰基丁二酸鈉)行驅汞治療。急性汞中毒出現急性腎衰時應給予透析治療，或配合小劑量藥物促排。
(2)鉛：鉛主要經呼吸道和消化道吸收。鉛進入血後與轉鐵蛋白結合，分佈於全身，主要經腎臟排泄。長期接觸鉛是導致鉛中毒性腎損害的主要原因。急性鉛中毒者消化道症狀明顯，突出的爲腹絞痛，中毒性肝病等，可伴有頭痛、高血壓及中毒性腦病。腎臟損傷有特徵性病理改變，即近曲小管腫脹、變性，細胞內出現鉛-蛋白複合物構成的核包涵體，並可隨細胞脫落由尿排出，故尿中可找到核包涵體。腎臟的損傷主要見於職業接觸、長期飲用含鉛器皿貯放的食物等慢性鉛中毒，除腹絞痛、貧血、周圍神經病變外，可有尿酸升高及痛風表現，腎臟的早期表現爲近曲小管功能障礙，可見低分子蛋白尿，氨基酸尿，糖尿及磷酸鹽尿；晚期主要表現爲TIN，出現間質纖維化，腎小管萎縮，腎硬化，最後可致CRF。鉛中毒的治療，首先是脫離環境停止接觸，一般應用Na2-Ca-EDTA(依地酸二鈉鈣)靜脈滴注，用二巰丁二鈉(NaDMS)注射或二巰丁二鈉(DMSA)口服治療，對於慢性腎衰者治療同一般保守療法；臨牀上常用促進鉛排泄的螯合劑，如依地酸(EDTA)、枸櫞酸鈉(檸檬酸鈉)和二巰丙醇(BAL)。控制高血壓。對尿酸血癥和痛風可行對症處理。與單純依地酸(EDTA)治療比較，ED-TA 滴注和血液透析聯合治療對急性鉛中毒的鉛清除效果非常迅速，但對迅速逆轉慢性腎損害效果不肯定。
(3)鎘：鎘中毒主要是由於工業接觸或環境污染。鎘可經呼吸道及消化道吸收，典型的中毒表現常發生在接觸鎘數年之後。腎臟是鎘的一個靶器官，蓄積在腎臟中的鎘與硫蛋白結合成金屬硫蛋白，把具有毒性的金屬鎘離子轉化成相對穩定的金屬硫蛋白，解除毒性。若鎘攝入過多，硫蛋白被耗竭，不能結合成無毒性的金屬硫蛋白，鎘便直接損害腎組織。
急性吸入大量氧化鎘煙霧可引起化學性肺炎及肺水腫，重者有肝腎損害。腎臟改變多爲近曲小管功能障礙或ARF。慢性鎘中毒主要損傷在腎臟，臨牀上可出現低分子蛋白尿、氨基酸尿、糖尿、腎結石及骨質軟化症，晚期可因腎間質纖維化而導致腎小管性酸中毒、慢性腎衰。
鎘中毒的治療較爲棘手，鎘致慢性腎損傷多不可逆，即使停止接觸，病變仍可進展。巰基絡合劑對鎘雖有很強的親和力，但形成的複合物不穩定，被腎小管重吸收後在腎聚集反起到強化其毒性作用，故被列爲鎘中毒禁用藥。氨羧絡合劑的治療作用不大。近年來，研究發現二巰代氨基酸鹽類(dithiocarbamates)可有效驅排腎鎘，可能會成爲治療鎘中毒的主要藥物。
(4)砷：金屬砷不溶於水，幾乎無毒。水溶性較強的叄氧化二砷(俗稱砒霜)、五氧化二砷等毒性較大，有機砷也有較強毒性。砷化物除了對腎臟有直接毒性外，還可引起急性溶血，生成大量遊離血紅蛋白堵塞腎小管，易造成腎小管變性、壞死並出現醬油色尿、少尿，重者很快進入急性腎功能衰竭。
急性砷中毒可表現爲劇烈的急性胃腸道症狀，腎臟損害爲急性腎小管壞死。臨牀上可見蛋白尿，血尿，管型尿。慢性砷中毒者，可出現腎小管功能障礙，導致急性小管間質病變及慢性腎功能衰竭。有小樣本研究觀察到職業性接觸砷的工人尿中RBP、白蛋白、β2-微球蛋白和腎臟BB-50 刷狀緣抗原排泄量高於對照組。砷中毒的治療除應用二巰丁二鈉(二巰基丁二酸鈉)或二巰丙磺鈉(二巰基丙磺酸鈉)排砷外，應早期進行透析及換血療法，以有利於病情改善，並用鹼性藥物以減輕血紅蛋白堵塞腎小管。
(5)鉻：急性中毒常由誤服或皮膚沾染高濃度六價鉻化合物(鉻酸鹽或重鉻酸鹽)引起，導致肝腎損害，臨牀表現有肝大、黃疸、肝功能損害、少尿、蛋白尿、血尿等，並迅速發生急性腎功能衰竭。慢性接觸者尿中β2-微球蛋白、氨基酸排出增加及低分子蛋白尿，尿NAG 酶及γ-GT 活性增高。已在動物實驗證實鉻酸鹽和雙鉻酸鹽的腎毒性，並在人的急性鉻中毒發現有小管壞死。流行病學調查顯示長期慢性接觸鉻的工人有輕度小管功能損害，其尿中β-尿苷酸化酶、總蛋白、RBP、β2-微球蛋白和腎臟BB-50 刷狀緣抗原異常增加的百分率顯着高於非接觸者。尿鉻排泄超過15μg/g 肌酐的個體中，尿RBP 和BB-50 測定值異常者顯着多於尿排泄低於15μg/g 肌酐的個體，但小管損害的程度與尿鉻排泄水平不成正比。在鉻接觸工人所觀察到的小管損害主要是由於急性中毒，長期慢性接觸鉻的工人的小管損害往往出現在相當長時間的接觸之後。急性中毒主要是對症治療和保護肝腎功能，早期透析治療有助減輕鉻中毒。硫代硫酸鈉、二巰丙磺鈉(DMPS)有一定驅排鉻作用。