5 疾病分類
老年病科
6 疾病概述
幼年型慢性關節炎(juvenile chronic arthritis，JCA)是一種發生於16歲以下的常見的特發性關節炎，通常累及膝、踝、腕等關節。此病可發生於16 歲以下人羣的任何年齡，但多發生於1～3 歲。可出現低度發熱，中度肝、脾腫大和淋巴結病、皮下結節、食慾低下、貧血、生長遲緩等表現。
7 疾病描述
幼年型慢性關節炎(juvenile chronic arthritis，JCA)是一種發生於16歲以下的常見的特發性關節炎，通常累及膝、踝、腕等關節。它最早叫做Still病。在美國文獻中通常將其稱爲幼年型類風溼性關節炎(juvenile rheumatoidarthritis，JRA)，但此種關節炎患者中約90%爲類風溼因子陰性，因此將其稱爲“類風溼性關節炎”顯然是不妥的。歐洲抗風溼聯盟將其稱爲“幼年型慢性關節炎”，該名稱基本上可以反映出該疾病的特徵。此種疾病引起或伴發的葡萄膜炎，是少年兒童的一種常見而又重要的致盲性眼病。
8 症狀體徵
1.全身和關節表現
(1)系統型：系統型幼年型慢性關節炎可發生於16 歲以下任何年齡，男、女發病比例相似，典型地表現爲晚間發熱(39～40℃)，但早晨體溫正常，出現皮膚斑疹、白細胞增高、淋巴結病、肝大，一些患者尚可出現脾大、心包炎、胸膜炎、腹痛等表現。關節炎往往呈對稱性，約1/4 的患者呈破壞性關節炎，手、腕、足、踝、肘、膝、髖、肩、頸椎、頜骨等關節均可受累，約10%的患者呈抗核抗體陽性。
(2)多關節型：多關節型幼年型慢性關節炎多見於女性，男、女之比威1∶3～1∶4。通常隱匿發病，也可爲急性發病。可出現低度發熱，中度肝、脾腫大和淋巴結病、皮下結節、食慾低下、貧血、生長遲緩等表現。受累的多爲膝、踝、腕等大關節，但也可累及手和腳的小關節。受累關節多表現爲腫脹，運動時疼痛，但很少發紅。慢性複發性炎症可引起與成人類風溼性關節炎相似的關節畸形。
(3)少關節型：少關節型幼年型慢性關節炎多見於女性，男、女之比爲1∶5。這些患者全身表現如發熱、白細胞增高等較輕或不出現，但可有皮疹，膝關節較易受累，也可累及踝、腕關節、指關節、趾關節、骶髂關節和脊椎等。關節炎一般表現爲關節腫脹、活動時疼痛、壓痛等，病程長者，可出現關節變形，嚴重者可致殘(圖1，2，3)。X 線檢查可無明顯改變，也可出現軟組織腫脹、關節附近骨質疏鬆、骨膜的新骨形成、骨侵蝕、軟骨間隙變窄、骨和關節變形等。約75%的患者表現爲抗核抗體陽性
2.葡萄膜炎 幼年型慢性關節炎患者中少關節型最易伴發葡萄膜炎，發生率高達20%～32%。多關節型患者中約5%發生葡萄膜炎，系統型則發生葡萄膜炎的比例較少。葡萄膜炎多發生於關節炎之後1～10 年，在個別患者葡萄膜炎可以作爲最初表現。幼年型慢性關節炎引起或伴發的葡萄膜炎多累及雙眼。據報道，雙眼受累者佔67%～89%，雙眼可同時受累，也可先後受累，但間隔一般在數月以上，有些可達數年以上。雖然幼年型慢性關節炎伴發的葡萄膜炎多爲慢性非肉芽腫性虹膜睫狀體炎，但也可發生急性前葡萄膜炎，還可出現視網膜脈絡膜炎、全葡萄膜炎、視網膜血管炎等。此外，患者尚可出現視盤炎、乾燥性角膜結膜炎、角膜融解、慢性淚腺炎等，因此對幼年期出現這些眼病的患者也應排除或確定有無幼年型慢性關節炎的存在。
(1)前葡萄膜炎：幼年型慢性關節炎伴發的慢性前葡萄膜炎通常起病隱匿，患者可無任何自覺症狀，也可能有輕微的眼紅、不適。由於這些患者年齡較小，其感覺及表述能力尚不完善，所以一些患者的炎症在體檢時或出現白瞳症或斜視時始被發現。眼部檢查，通常無睫狀充血，KP 爲塵狀或中等大小，位於下方角膜內皮，偶爾出現羊脂狀KP，少數患者可出現Koeppe 結節。前房炎症細胞一般爲(+～++)，前房閃輝(+～++)，很少發生嚴重的前房反應。偶爾見到嚴重的前房反應，甚至出現前房積膿，但患者的症狀輕微。由於前葡萄膜炎的反覆發作或炎症的持續存在，常導致多種眼前段異常，如虹膜前粘連、虹膜後粘連、瞳孔閉鎖、瞳孔膜閉、房角狹窄、房角關閉、虹膜新生血管及其出血所致的前房積血(圖4)等。
幼年型慢性關節炎伴發的急性前葡萄膜炎多發生於10 歲以上的患者，HLA-B27 抗原檢查多爲陽性，類風溼因子及抗核抗體檢查多爲陰性。患者眼部典型地出現眼紅、眼痛、畏光、流淚、大量塵狀KP、明顯前房閃輝，前房可出現纖維素性滲出物甚至前房積膿等嚴重反應。有關前葡萄膜炎的病程，表現爲3 種類型：①一次連續型：即葡萄膜炎持續1 年以上，治療後緩解期不足1 個月。此種類型發生虹膜後粘連者56.9%、白內障者43.1%、帶狀角膜變性者35.3%和青光眼者11.8%；②多次復發型：即多次反覆發作，但可完全緩解，並且緩解期大於1 個月。此型患者約50%發生併發症；③單髮型：即僅有1 次發作，持續時間不超過1 年，經治療後葡萄膜炎持續緩解，此型併發症發生少，僅佔9%。
(2)後葡萄膜炎：雖然前葡萄膜炎是幼年型慢性關節炎的一個常見眼部病變，但視網膜血管炎也並非罕見。典型的視網膜毛細血管炎，眼底檢查可無明顯異常，經熒光素眼底血管造影檢查發現視網膜毛細血管廣泛滲漏，有時可伴有黃斑囊樣水腫(圖5)。
10 病理生理
有關幼年型慢性關節炎的發病機制目前尚不完全清楚。有人認爲它可能不是一種獨立的疾病，而可能是不同原因所造成的綜合徵。研究提示在其發生中有多種因素和機制參與。
1.膠原誘導的細胞免疫和體液免疫反應 已有研究發現患者有針對Ⅱ型膠原的特異性抗體和細胞免疫反應。據此認爲它是一種自身免疫性疾病。至於此種免疫反應是原發的抑或是繼發的，目前尚不清楚。
2.病毒感染 可能與風疹病毒和微小病毒B19 感染有關，兒童滑膜風疹病毒的持續感染可能在此病的發生中起着重要作用。
3.特定免疫缺陷 可能與IgA 缺乏、無丙種球蛋白血癥和低丙種球蛋白血癥等有關。
4.分子模擬 酵母組蛋白H3 氨基酸殘基的106～121 位與視網膜S 抗原氨基酸殘基的303～320 位有相似性。當前者引入機體後，引起的免疫反應可與視網膜S 抗原發生交叉反應，從而引起葡萄膜炎，或使原有葡萄膜炎加重或復發。
5.遺傳因素 衆多研究發現遺傳因素在其發生中起着一定作用。不同的類型有不同的遺傳背景。少關節早髮型與HLA-DR5、HLA-DRw8、HLA-DRw6、DQw1、DQw2、HLA-Bw35、HLA-DRw52、HLA-DPw2 等抗原相關；抗核抗體陽性伴發葡萄膜炎的少關節型與HLA-Dw5 和HLA-DR5 抗原相關，特別是與HLA-Bw44，DR5、HLA-Bw35，DR5 抗原兩種單體型相關；少關節遲髮型和椎關節型與HLA-B27 抗原相關；類風溼因子陽性型與HLA-DR4 抗原相關；系統型與HLA-B8、HLA-Bw35、HLA-Bw44、HLA-B14、HLA-Cw4、HLA-DR4、HLA-DR5、HLA-DR7 等抗原相關。
11 診斷檢查
13 實驗室檢查
此病無特異性實驗室檢查，但實驗室檢查可發現一些異常，特別是抗核抗體陽性對診斷具有一定幫助。幼年型慢性關節炎伴發的葡萄膜炎患者中抗核抗體的總體陽性率爲40%，發病年齡越早的女孩，越易出現抗核抗體陽性，特別是在少關節型伴發的葡萄膜炎女性患者中，抗核抗體陽性率達63%～100%，但在年齡較大的男性系統型患者中，抗核抗體陽性率較低。實驗室檢查還可發現具有活動性炎症的系統型和多關節型患者往往有正常紅細胞性或血紅蛋白過少性貧血，通常呈中等度貧血。在活動性疾病的患者，尤其是在系統型患者，往往有白細胞升高，白細胞總數通常達3 萬～5 萬/mm3，其中升高的主要爲中性粒細胞。血小板增高與疾病活動性相關，其增高往往是疾病惡化的先兆。在急性期往往有血沉加快、C-反應蛋白增加、免疫球蛋白水平升高和血清補體水平升高。患者的類風溼因子陽性率較低，一般在10%左右。White 根據類風溼因子從患者中分出1 個亞型，稱爲類風溼因子陽性的多關節型。此類患者發病年齡較晚，易於出現關節的侵蝕病變和嚴重的關節炎，但不易發生葡萄膜炎。
14 其他輔助檢查
1.活體超聲生物顯微鏡檢查 爲了解葡萄膜炎所致的眼前段改變提供了重要工具。據以往報道，幼年型慢性關節炎主要合併慢性前葡萄膜炎。對這樣的患者進行活體超聲顯微鏡檢查可發現多種改變，如虹膜後和睫狀體周圍有大量的滲出物、睫狀體脫離、脈絡膜脫離、睫狀體萎縮、房角狹窄或關閉、瞳孔膜閉、睫狀體平坦部滲出等(圖8)。尚可出現與中間葡萄膜炎相似的“雪堤樣”改變，目前尚不清楚發現的病變是否與中間葡萄膜炎的雪堤樣改變完全相同，如二者相同，也可認爲幼年型慢性關節炎是中間葡萄膜炎伴發的全身性疾病之一。
15 鑑別診斷
發生於16 歲以下人羣的葡萄膜炎是一類疾病，除幼年型慢性關節炎外，其他疾病如弓蛔蟲病、視網膜母細胞瘤、類肉瘤病、白血病等均可引起葡萄膜炎，應注意鑑別。特別是注意與視網膜母細胞瘤、白血病等惡性腫瘤相鑑別，它們均可引起類似葡萄膜炎的僞裝綜合徵。視網膜母細胞瘤患者典型出現視網膜黃白色隆起腫塊，腫塊表面有血管擴張和出血，瘤細胞播散至玻璃體腔和前房可引起玻璃體混濁、假性前房積膿、虹膜結節等改變，易發生青光眼。超聲波、CT、磁共振等檢查可見眼內或眶內炎性病變、鈣化竈等改變，所以一般不難鑑別；在白血病患者典型地表現爲視網膜出血、黃斑區星芒狀滲出或棉絮斑、視網膜結節狀浸潤、視網膜血管閉塞和新生血管等眼底改變，此與幼年型慢性關節炎伴發的前葡萄膜炎有明顯不同。
16 治療方案
1.關節炎的治療
關節炎的治療目的是控制臨牀症狀和預防畸形的發生。要達到此目的，需要患者、家庭、醫生甚至社會的密切配合。此種關節炎往往表現爲一種慢性複發性炎症，治療通常需持續至所有關節炎臨牀活動性消失後1～2 年。在炎症消失後立即停藥，往往造成炎症的復發。此方面對葡萄膜炎的治療也有重要的借鑑作用。有關關節炎的治療，目前多數醫生同意在治療的初始給予最簡單、最安全、最保守的治療。治療多采用3 步治療方案，即開始時給予非甾體消炎藥，如阿司匹林[50～100mg/(kg/d)]、吲哚美辛(消炎痛)[1.5～3.0mg/(kg/d)]、布洛芬[30～40mg/(kg/d)］等；如效果不佳時則用第2 步治療方案，即聯合應用非甾體消炎藥和免疫抑制藥，常用的有金製劑、柳氮磺胺吡啶、甲氨蝶呤等；如效果不理想，則改用第3 步方案，即在第2 方案的基礎上加用潑尼松治療。
2.葡萄膜炎的治療
(1)急性前葡萄膜炎的治療：此病伴發的急性前葡萄膜炎主要使用糖皮質激素滴眼劑、睫狀肌麻痹劑和非甾體消炎藥滴眼劑點眼治療。點眼頻度視炎症的輕重而定，對於嚴重的炎症可以使用地塞米松滴眼劑、普拉洛芬，應每1～2h 點眼1 次，並隨着炎症的好轉逐漸降低點眼頻度。
(2)慢性前葡萄膜炎的治療：對於此病伴發的慢性前葡萄膜炎，可依據以下治療方案：
第1步方案，即局部用藥治療方案。適用於初始發病的患者，開始可給予糖皮質激素滴眼劑(如0.1%地塞米松)點眼，3～6 次/d，非甾體消炎藥滴眼劑(如雙氯芬酸鈉滴眼劑)點眼，4～6 次/d。至於睫狀肌麻痹劑則宜選用作用時間較短的2%後馬託品或作用時間更短的託吡卡胺，以使瞳孔處於不斷運動狀態，預防虹膜後粘連的發生及避免長期使用長效睫狀肌麻痹劑所帶來的遠期副作用。同時可口服吲哚美辛1.5～2mg/(kg?d)或布洛芬30mg/(kg?d)，在患者眼部炎症得以控制時，應調整所用的藥物、點眼頻度及藥物的劑量。但在前房無炎症反應(無前房炎症細胞)時，則宜停用糖皮質激素滴眼劑，以免引起白內障和青光眼等副作用。對於輕度的炎症，應找到一種剛好能控制炎症又不至於引起併發症的點眼頻度。經上述治療後，輕微復發的炎症得到很好控制者，不必加藥，但需認真觀察和定期隨訪；如使用上述方案不能有效控制炎症，則應使用第2 步治療方案。
第2 步治療方案，即在原來眼局部治療和非甾體消炎藥應用的基礎上，聯合潑尼松口服治療，劑量爲0.8～1mg/(kg?d)，早晨頓服。應用7～10 天后，眼部炎症一般減輕，此時應減少用量，每週減5mg，待用至20mg 時，每週可減2.5mg。值得注意的是，糖皮質激素長期應用可引起生長發育遲緩及其他多種全身和眼部副作用，因此不宜長期應用。如果在治療過程中炎症復發或炎症未能得到有效控制，則應改爲第3 步治療方案。
第3 步治療方案，即在用第一步治療方案基礎上聯合其他免疫抑制藥，常用的有環磷酰胺、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、苯丁酸氮芥、環孢素等。此方案主要用於那些經過局部和全身糖皮質激素治療無效的頑固性葡萄膜炎，特別適用於雙側性具有致盲危險的葡萄膜炎。對兒童患者用這些免疫抑制藥一定要權衡利弊，既要看到藥物可能給患者病情帶來的改善，又要看到藥物的副作用和藥物對患者的長期影響(如苯丁酸氮芥長期應用可造成男性患者終身不育)。既要讓患者瞭解用藥的注意事項，又要了解用藥的長期性。總之，醫生在給予治療前要做好患者的思想工作，並做到心中有數。
對於用苯丁酸氮芥和環孢素治療無效的患者，可考慮選用環磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤等聯合治療。環磷酰胺的初始劑量爲2～4mg(k?d)，一般治療6周始能見效。此藥有較好的效果，但此藥毒副作用也大，如引起乾眼綜合徵、角膜潰瘍、骨髓抑制、出血性膀胱炎、不育、繼發性腫瘤等，因此在應用時應特別慎重，治療開始時應每週檢查一次血常規、血小板和肝腎功能，如發現明顯的骨髓抑制和肝、腎功能障礙，即應迅速停藥。
不少學者特別推薦使用甲氨蝶呤，認爲低劑量的甲氨蝶呤每週服用1 次，非常安全，對關節炎和葡萄膜炎也非常有效，其常用劑量爲每週7～15mg，但在治療過程中均應進行肝、腎功能和血常規檢查。最近用針對抗腫瘤壞死因子的生物製劑治療類風溼性關節炎、幼年型慢性關節炎和兒童的頑固性葡萄膜炎，獲得了令人鼓舞的效果，但有關此種製劑在治療幼年型慢性關節炎伴發葡萄膜炎的適應證、治療劑量及時間等問題尚需進一步研究始能確定。
(3)後葡萄膜炎或全葡萄膜炎的治療：後葡萄膜炎和全葡萄膜炎通常需全身使用免疫抑制藥治療，一般需使用糖皮質激素聯合其他免疫抑制藥，或需聯合數種免疫抑制藥治療，局部用藥則應視眼前段有無炎症而定。
17 併發症
幼年型慢性關節炎伴發的葡萄膜炎可引起併發性白內障、帶狀角膜變性、繼發性青光眼、睫狀膜形成、低眼壓、眼球萎縮等併發症(表1)。帶狀角膜變性、併發性白內障和前葡萄膜炎常常同時存在，被稱爲此病的“叄聯症”。
帶狀角膜變性典型地開始於3 點和9 點角膜緣附近的角膜(圖6)，隨着病情進展和時間推移，變性區不斷增大，從兩側向中央呈帶狀進展，最後形成一橫跨角膜的帶狀混濁(圖7)。在一些患者，混濁區可自發脫鈣，形成不規則的透明區。
19 預後
幼年型慢性關節炎的關節炎症活動時間平均約11.2 年，多數患者預後較好。幼年型慢性關節炎伴有葡萄膜炎的持續時間爲1～21 年，平均爲5 年。40%以上的患者炎症持續相當長的時間。葡萄膜炎的預後與炎症的嚴重程度以及併發症有密切的關係，炎症越嚴重，越難控制，越易引起併發症，視力預後越差。但早期及時正確的治療有利於炎症的控制和減少併發症的發生，改善患者的預後。