6 疾病概述
原發性甲狀旁腺功能亢進症( 簡稱原發性甲旁亢， primaryhyperparathyroidism)是由於甲狀旁腺本身病變增生、腺瘤或腺癌引起甲狀旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)大量合成與分泌，通過其對骨和腎的作用，導致高血鈣、低血磷、尿鈣磷排泄增加、腎結石及骨損害，從而出現一系列臨牀表現。
女性多於男性，爲男性的2～4 倍(2∶1～4∶1)。本病可發生於任何年齡，但以30～60 歲者居多，50歲以後的發病率顯着增高；
7 疾病描述
原發性甲狀旁腺功能亢進症( 簡稱原發性甲旁亢， primaryhyperparathyroidism)是由於甲狀旁腺本身病變增生、腺瘤或腺癌引起甲狀旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)大量合成與分泌，通過其對骨和腎的作用，導致高血鈣、低血磷、尿鈣磷排泄增加、腎結石及骨損害，從而出現一系列臨牀表現。本病有時爲多發性內分泌腺瘤的一個組成部分。由於甲狀旁腺激素分泌過多，鈣自骨動員至血循環，引起血鈣過高；同時腎小管對無機磷再吸收減少，尿磷排出增多、血磷下降。又由於原發性甲狀旁腺功能亢進常由腺瘤所致，腫瘤的自主性使血鈣升高不能抑制甲狀旁腺。血鈣持續增高如腎功能完好，尿鈣排泄量隨之增加而使血鈣下降。但持續增多的PTH 作用，引起廣泛骨質吸收脫鈣等改變。骨基質分解，黏蛋白、羥脯氨酸等代謝產物自尿排泄增多，形成腎結石或腎鈣鹽沉着症(nephrocalcinosis)，加上繼發性感染等因素，腎功能遭受嚴重損害。當腎功能不全時，磷酸鹽不能充分排出、血磷濃度反見回升，而血鈣則可降低，又可刺激甲狀旁腺分泌，進一步引起繼發性甲狀旁腺功能亢進。
8 症狀體徵
(1)中樞神經系統：記憶力減退、情緒不穩定、輕度個性改變、抑鬱、嗜睡、幻覺、狂躁、昏迷。
(2)神經-肌肉系統：倦怠，四肢無力、以近端肌肉爲甚，肌萎縮。 消化系統還有消化性潰瘍、胰腺炎等；由於肌張力下降可致腹脹、便祕、食慾減退，消化不良，噁心，嘔吐等。
(5)骨骼系統：早期出現骨痛，特別是腰背部、髖部、肋骨、四肢，局部可有骨壓痛。其他腎外表現有多部位鈣化，如軟骨和血管、關節周圍軟組織的鈣化，眼鈣化(見於帶狀角膜病變)，或結膜鈣化。嚴重高血鈣時可導致高鈣危象。另有假性痛風、貧血和高血壓等。
2.腎病的表現
(1)腎結石：腎結石是有症狀原發甲旁亢患者中最常見的單一主訴。大約5%甲旁亢患者出現腎結石，而在腎結石病人中由原發性甲旁亢引起者約佔5%。多數爲多發性雙腎結石。腎結石常由磷酸鈣或草酸鈣構成，複發性腎結石見於60%～70%的患者；腎結石可引起尿路梗阻和複雜性尿路感染的反覆發作，嚴重者有可能引起腎功能損害。發作時有腎絞痛、肉眼血尿或鏡下血尿，伴噁心、嘔吐等全身症狀。
(2)腎鈣化：廣泛磷酸鈣複合物沉積於腎引起腎鈣化；腎鈣化是指腎髓質鈣化。由長期高鈣血癥與脫水引起，最終嚴重者可導致進行性慢性腎衰。亦可發生在其他部位鈣化，如軟骨與血管及關節周圍軟組織鈣化，此種較常見於腎功能衰竭引起的繼發性甲旁亢。眼鈣化表現爲帶狀角膜病變或沉着於結膜，以裂隙燈檢查可見。
(3)腎濃縮功能損害：由於長期高鈣血癥影響腎髓質，導致腎濃縮功能損害，出現多尿及血容量減少。同時由於尿中含大量鈣而至溶質性利尿。所以患者常常表現口乾、煩渴、多飲、多尿。
(4)骨病變：主要表現爲骨質疏鬆及骨質吸收，以指骨撓側骨膜、顱骨、牙槽骨板爲好發部位。病程長或嚴重時可發展至囊性纖維性骨炎、長骨棕色瘤與骨囊腫。易發生病理性骨折。典型骨病變爲囊狀纖維性骨炎；經皮骨活檢典型者可見皮質寬度變窄，骨形成和骨吸收表面增加。X 線可見骨骼脫礦質現象，指骨橈側骨膜下吸收，長骨棕色瘤與骨囊腫，顱骨蟲蝕樣陰影，牙齒硬板層消失。晚期纖維囊性骨炎，可出現骨骼畸形和病理性骨折，致患者行走困難，甚至臥牀不起。部分患者出現骨囊腫，表現爲局部骨質隆起。
9 疾病病因
本病的病因迄今尚未完全闡明，最可能與基因突變有關。文獻中曾報道有幾例家系調查，均呈常染色體顯性遺傳。近年來發現，在甲狀旁腺瘤及多發性內分泌腺瘤病(MEN)I 型的甲狀旁腺增生的細胞中，第11 對染色體的q13 基因有重組及缺失。此外，放射線照射也可能致病，據對一組頸部受X 線放射治療者的觀察，發現PHPT 及甲狀旁腺腫瘤的發病數均增高10 倍之多。甲狀旁腺分泌甲狀旁腺素(parathyroidsrrl hormon PTH)，PTH 是調節人體鈣磷內環境穩定的重要激素。PTH 由甲狀旁腺的主細胞分泌，分子量爲9500D，是由84 個氨基酸組成的多肽。完整的PTH 分子在腎和肝內被裂解爲氨基端與羧基端兩個片斷，前者具有生物活性，後者則無。完整的PTH 或其氨基酸片斷作用於骨及腎小管，產生生物效應，同時被滅能。PTH 的主要靶器官是骨與腎。
10 病理生理
原發性甲旁亢是甲狀旁腺腺瘤、增生肥大或腺癌所引起PTH 分泌過多。由於甲狀旁腺激素分泌過多，鈣自骨動員至血循環，引起血鈣過高；同時腎小管對無機磷再吸收減少，尿磷排出增多、血磷下降、血鈣升高不能抑制甲狀旁腺。持續增多的PTH 作用，引起廣泛骨質吸收脫鈣等改變。骨基質分解，黏蛋白、羥脯氨酸等代謝產物自尿排泄增多， 形成腎結石或腎鈣鹽沉着症(nephrocalcinosis)，加上繼發性感染等因素，腎功能遭受嚴重損害。當腎功能不全時，磷酸鹽不能充分排出、血磷濃度反見回升，而血鈣則可降低，又可刺激甲狀旁腺分泌，這稱繼發性甲狀旁腺功能亢進。因血鈣過高致多量鈣自尿排出，致使腎實質鈣鹽沉積，尿結石發生，發生率在60%～90%。臨牀上有腎絞痛、血尿和繼發尿路感染，還有尿頻、尿急和尿痛等症狀。本病所致的尿結石的特點爲多發性、反覆發作性和雙側性；結石又有逐漸增多、增大等活動現象。凡泌尿系統結石病人血鈣超過2.62mmol/L 均應進一步檢查確定是否爲甲狀旁腺功能亢進引起的腎結石。
11 診斷檢查
診斷：早期輕型的甲旁亢往往無症狀或僅有非特異性的症狀，有賴於離子鈣的測定或反覆測定血中總鈣、骨密度儀檢查以及測定甲狀旁腺功能的鈣抑制試驗。典型的PHPT 有高血鈣症羣，以及骨和腎等叄方面的臨牀表現，可單獨或合併存在；若測得血鈣增高、血磷降低、尿鈣增高、腎小管重吸收磷降低，X 線檢查有骨吸收和溶解的特徵性表現，腎臟超聲及X 線檢查發現結石，應考慮本病診斷。必要時可測血PTH 及反映甲狀旁腺功能的各種生化試驗。但緩慢發生的腎臟損害及骨病，常不易引起病人和醫生的注意而貽誤診斷。反之，實驗室因素造成的假性高鈣血癥也可引起誤診，應予注意。
1.血鈣增高 血中總鈣的正常值爲2.25～2.75mmol/L(9～11mg/dl)，幾乎所有甲旁亢患者均有血鈣增高，少見的“血鈣正常性甲旁亢”，實際上是血鈣呈間歇性增高，應反覆多次測定。PHPT 若伴有維生素D 缺乏、軟骨病、腎功能不全、胰腺炎以及罕見的甲狀旁腺腺瘤壞死出血時，可無高鈣血癥。
2.血磷降低 血磷的正常值爲0.97～1.45mmol/L(3～4.5mg/dl)。由於PTH可抑制腎小管對磷的重吸收，使腎排磷增多，故典型的PHPT 時血磷降低。但由於血磷受飲食、年齡及腎功能等多種因素的影響，PHPT 時僅有半數以上的患者血磷降低，其餘患者在正常低限。本病後期若發生慢性腎功能衰竭，則血磷可正常甚或偏高，但血磷＞1.83mmol/L 則不支持PHPT 的診斷。高血鈣伴低血磷更支持PHPT 的診斷，可據此與惡性腫瘤骨轉移引起的高血鈣伴血磷正常或增高者相鑑別。
3.尿鈣增高 尿鈣正常值爲50～62.5mmol/24h(200～250mg/24h)，腎鈣閾值爲0.175～2.0mmol/L(7～8mg/dl)，所以高鈣血癥常有繼發性尿鈣增高。由於PTH 可促進腎小管對鈣的重吸收，致使甲旁亢的高尿鈣較之其他高鈣血癥所致的高尿鈣要輕。尿鈣的排泄最好以尿鈣清除率/肌酐清除率之比計算。高鈣血癥患者若尿鈣＜60mmol/24h，支持PHPT 的診斷。
4.尿磷增高 尿磷正常值爲22.4～48mmol/24h(0.7～1.5g/24h)，PHPT 患者因腎小管對磷的重吸收(TRP)降低(＜83%)，尿中排磷增高。但本病患者若血磷明顯降低，尿中排磷的絕對值可降至正常範圍，而相對值仍偏高；有低磷血癥而尿磷＞19.2mmol/24h(0.6g/24h)者，對本病有診斷意義。
5.血中PTH 的放免測定 血漿iPTH 的正常值爲100～500pg/ml，甲旁亢者iPTH 可增高或處於正常高限，與同一血樣的血鈣值相比，相對值明顯增高。PHPT時血中的PTH 與血鈣值平行升高；繼發性甲旁亢時血中的PTH 與血鈣呈負相關；而非甲旁亢引起的高鈣血癥時，iPTH 極低或測不出。但血中的PTH 並不能區分原發性異位性(異源性)的PTH 綜合徵。近年來用敏感的放免法測PTH44～68的中間片段，大大提高了診斷的敏感性。高鈣血癥伴PTH 增高是診斷PHPT 的最重要的直接依據。但應注意腎衰竭時，由於PTH35～84 的羧基端片段排泄障礙，可導致測定結果異常增高。高血鈣而PTH 降低可排除PHPT。
6.尿中環磷腺苷(cAMP)增高 正常尿中總cAMP 爲1.83～4.55nmol/dl。PTH可與腎小管上皮細胞內的特異性受體結合，使cAMP 的生成增高，所以尿中cAMP增高是甲旁亢的間接診斷依據。
7.1，25-(OH)2D3 測定 PTH 能激活腎小管的1α-羥化酶，使腎臟生成的1，25-(OH)2D3 增高。甲旁亢患者尤其是尿鈣增高併發腎結石者大多增高。但此項測定與正常人可有重迭。
8.輕度高血氯性酸中毒 PTH 可直接抑制腎小管對重碳酸鹽的重吸收，加之低磷血癥也可抑制重碳酸鹽的重吸收，因此甲旁亢可併發高血氯性酸中毒。非甲旁亢時的高鈣血癥則促進腎小管重吸收重碳酸鹽，因而可引起低血氯性鹼中毒。甲旁亢的高氯性酸中毒大多於甲狀旁腺切除後恢復，但偶爾於術後最初幾天代謝性酸中毒，反而加重，可能與術後腎功能惡化、磷酸鹽耗竭、骨再礦化時釋出H+，或殘存甲狀旁腺組織的功能恢復等有關。
9.血中鹼性磷酸酶、抗酒石酸酸性磷酸酶及尿中羥脯氨酸增高 這3 項測定分別反映成骨細胞、破骨細胞及骨轉換的活躍程度，往往與甲旁亢的骨病相平行；此與骨的轉換率加速有關。
10.其他實驗室檢查 以下檢查對甲旁亢及腎損害的診斷有參考價值：
(1)血鉀及血鎂可降低：此與甲旁亢的腎臟病變所致的濃縮功能降低有關。
(2)磷廓清試驗(CP)：甲旁亢患者常＞15ml/min，但該試驗的敏感性差。
(3)鈣耐量試驗及鈣抑制試驗：正常人輸鈣後(靜脈快速滴注180mg 鈣即相當於10%葡萄糖酸鈣20m1)，PTH 明顯抑制，甚至測不出，尿中排磷降低，uP/uCr比值較輸鈣前降低，而甲旁亢患者的PTH 大多呈自主性分泌，輸鈣後PTH 不下降或雖下降也仍高於正常低限；尿磷降低不明顯(＜20%)甚至仍逐漸上升。此項測定有助於輕型早期PHPT 的診斷。
(4)低鈣試驗：甲旁亢患者用低鈣飲食後，尿鈣仍＞50mmol/24h(200mg/24h)。
(5)忌磷試驗(磷剝奪試驗)：正常人給予低磷飲食，同時服氫氧化鋁後，血磷降低而腸鈣吸收增多，從而抑制PTH 的分泌，使尿磷降低，uP/uCr 顯着降低。甲旁亢患者的血鈣明顯增高而尿磷不降低，uP/uCr 無明顯改變，尿鈣＞62.5mmol/24h(250mg/24h)。該試驗適用於血鈣處於正常高限的甲旁亢患者。
(6)糖皮質激素抑制試驗：先測2 次血鈣作對照，然後口服潑尼松10mg，每8 小時1 次，連服10 天，同時測血鈣，隔天1 次；甲旁亢患者的血鈣無明顯降低，而非甲旁亢的高鈣血癥於服糖皮質激素後血鈣顯着降低。
(7)尿常規檢查：可見蛋白尿、血尿、尿鈣增高、尿磷增高 。尿中環磷腺苷(cAMP)增高。
其他輔助檢查：
1.X 線檢查 隨病期長短及病情輕重骨病的表現有很大差異，可由輕度脫鈣至骨質完全消失，骨纖維組織增加。以下X 線徵象是具有診斷意義的特徵：
(1)長骨骨膜下吸收，以指端叢簇狀骨吸收及橈側面骨膜下骨吸收最具特徵性，次之爲鎖骨遠端呈網狀脫鈣或條紋狀骨吸收。
(3)顱骨骨吸收呈毛玻璃樣或“黑白斑點相混”的蟲蝕樣圖像，若內外骨板邊緣模糊則更具診斷價值。
(4)纖維性骨炎及囊性變，骨質呈毛玻璃狀，骨皮質下出現小囊腫，較大的囊腫可使骨皮質膨脹呈球形或卵圓形，類似破骨細胞瘤樣結構，此種骨損害常侵犯下額骨而形成“棕色瘤”。
(7)明顯的骨脫鈣、軟化及纖維增生，可引起骨折及畸形。我國學者發現，甲旁亢骨病有骨軟化的X 線徵象及假性骨折者爲數不少，此與我國人羣中鈣及維生素D 的攝入量不足有關。
(8)腎的X 線表現：腎結石有20%～40%，多爲雙側性。腎實質內鈣鹽沉着約佔10%，多爲瀰漫性。
2.定位診斷 甲狀旁腺的位置、數目及大小均多變，據各家報道，異位甲狀旁腺佔3%～39%不等。常見的變異位置有縱隔上部、甲狀腺旁、咽與食管後、胸腺或甲狀腺內，偶可見於頸動脈分叉處、縱隔障的其他部位或心包。所以對小部分首次手術探查失敗的病人，於再次手術前作出定位診斷至爲重要；可酌情選擇以下特殊檢查。
(1)頸部超聲波檢查：用高分辨率的B 超探頭有80%以上的診斷正確率，但不易發現直徑小於1cm 及異位甲狀旁腺的腺瘤。
(2)CT 掃描：可檢查出直徑大於1cm 的縱隔腺瘤及惡性腫瘤引起的異位PHPT綜合徵。
(3)放射性核素檢查：125I，99mTc，201TI 及75Sc 蛋氨酸掃描，可發現約80%以上的病變。
(4)選擇性靜脈插管採血測PTH：分側頸和縱隔靜脈插管採血測PTH，比較引流靜脈與外周血中PTH 的濃度。如前者明顯高於後者，提示該側有甲狀旁腺腺瘤。若雙側甲狀旁腺上中下靜脈血的PTH 值無明顯差異，提示爲增生或病變在縱隔內。診斷的正確率在80%以上。
12 鑑別診斷
1.應與其他原因引起的高鈣血癥鑑別
(1)噻嗪類利尿劑：該藥可增加PTH 對骨和腎的作用，並降低尿鈣的排泄，因而可引起輕度的高血鈣。但若用藥後血鈣顯着增高，停藥後血鈣又不能迅速降低，應疑有輕度的甲旁亢存在。
(2)維生素D 中毒：維生素D 中毒可促進腸鈣及骨的吸收而引起高血鈣。診斷有賴於維生素D 的攝入史(一般＞1 萬U/d)、伴高血磷及輕度代謝性鹼中毒，糖皮質激素抑制試驗有助於鑑別；有條件時可測定維生素D 或其羥化物的血中濃度。
(3)惡性腫瘤引起的高鈣血癥：惡性腫瘤引起的高鈣血癥，是甲旁亢鑑別診斷中最多見的一類高鈣血癥。其中尤以多發性骨髓瘤最易與PHPT 混淆，患者有廣泛的溶骨性骨破壞、骨痛、高血鈣、高尿鈣及腎功能損害，但鹼性磷酸酶正常或僅輕度增高，血磷正常，血中PTH 正常或降低，且有特異性的免疫球蛋白增高、尿中本週蛋白大多陽性，血沉增快，骨髓活檢有骨髓瘤細胞。其他許多惡性腫瘤(常見的有肺、乳腺、肝、腎、腎上腺、前列腺、卵巢等惡性腫瘤)可發生溶骨性轉移，也易發生血鈣增高，但四肢尤其遠端罕有受侵犯者。此外，還有一類假性甲旁亢，系由於腫瘤細胞分泌PTH 樣物質(測iPTH 增高)、生長轉化因子(TGF8)、前列腺素、白介素-2(IL-2)、破骨細胞激活因子(OAF)或1，25-(OH)2D3 等體液因子，引起高血鈣，而非溶骨性骨轉移，一般血氯正常或降低，可呈輕度代謝性鹼中毒，常有貧血及血沉增快，病程進展快，有原發腫瘤的局部及全身症狀，切除原發腫瘤後血鈣可恢復正常。
(5)家族性良性高鈣血癥：其特徵是無症狀或輕度高鈣血癥、高鎂血癥、低鈣尿症，血清PTH 正常或低水平。近年來發現本病並不少見，屬常染色體顯性遺傳性疾病。本病由於腎源性cAMP 對PTH 高敏，可能是功能性甲旁亢的一種形式。臨牀上雖有酷似PHPT 的高血鈣、低血磷、尿磷及尿中cAMP 增高，但患者的鈣與鎂清除率低於PHPT 時，尿鈣大多＜2.5mmol/24h(100mg/24h)；僅少數患者尿鈣因繼發於高血鈣而偏高，並可有多發性草酸鈣結合，但很少有高血鈣綜合徵，也無甲旁亢的骨損害，血中PTH 正常或降低，甲狀旁腺正常或增生，不應誤行甲狀旁腺切除術治療。
(6)應與有關骨病鑑別：代謝性骨症 如骨質疏鬆症、軟骨症、腎性骨營養不良、骨纖維異常增殖症(fibrous dysplasia of bone)、變形性骨炎(Paget 病)等，可藉助生化及X 線的特徵加以鑑別。
2.排除繼發性甲旁亢(表1) 一般不難。
13 治療方案
甲旁亢的內科治療主要是防治腎結石與腎鈣化。充分飲水可以降低尿內形成結石成分的濃度，每天尿量以2000～3000ml 以上爲宜，避免高鈣飲食，避免使用噻嗪類利尿劑。甲狀旁腺瘤宜手術治療，切除甲狀旁腺瘤可成功地治療原發性甲旁亢。
1.降低血鈣 採取綜合措施降低血鈣。降鈣素是目前最有效的降血鈣藥物，但作用時間短暫，一般僅用於高鈣危象。對PHPT 迄今尚無滿意的內科治療方法；內科保守治療僅適用於暫不宜手術、拒絕手術及術後血鈣依然增高者。下述藥物可能有助於降低血鈣和(或)血中PTH的水平。
(1)磷酸鹽：口服磷酸鹽可提高血磷的水平，有助於骨礦鹽的沉積，降低血鈣，減少尿鈣排泄，阻抑腎結石的發展，降低1，25-(OH)2D3的濃度。最初2～3天宜給相當於2g 元素磷的磷酸鹽，分次口服，繼後減至1.0～1.5g/d，療程1年以上。常用Na2HPO4/NaH2PO4(3.66∶1)的溶液口服，10ml/次，3 次/d。近年來，有不少二磷酸鹽的新制劑應市，可能療效更好。用藥期間要經常監測血鈣及血磷；磷酸鹽過量，血鈣低於正常，可刺激PTH 分泌，增加尿中的cAMP 排泄，並引起骨脫鈣及併發轉移性鈣化，有腎功能損害者尤需防範，必要時可暫時加用阻抑骨吸收的光輝黴素(普卡黴素)25～50μg/kg，靜脈注射；不宜重複或多次使用，以防對骨髓的毒性反應。
(2)西咪替丁：可能有阻抑PTH 合成和(或)分泌的作用，但停藥後可反跳，用量爲0.6～0.8g/d，分次口服。
(3)普萘洛爾：可能有抑制PTH 分泌的作用，但甲狀旁腺細胞腎上腺素能β受體對它的反應不一，故療效並不確切。
(4)雌激素：用於絕經期後女性的輕症甲旁亢，可使血鈣降低，但對PTH 分泌無作用，長期服用的療效尚無定論。
2.手術治療 手術是最根本的治療措施。術前應將血鈣降至安全範圍。手術後血鈣通常迅速下降，一般於術後1 周左右血鈣及PTH 降至正常範圍，有時會出現低血鈣甚至是嚴重的低血鈣，應該注意。
15 預後及預防
預後：PHPT 經手術治療一般預後良好，術後1～2 個月內血鈣可恢復至＞2mmol/L(8mg 以上)或經替代治療後血鈣突然升高，提示甲狀旁腺功能已恢復正常；骨病逐漸恢復，完全康復需1 年以上；新生腎結石減少，腎鈣化不再發展。但術前的腎功能大多難以恢復。若術後3 天以上血鈣＞2.5mmol/L(10mg/dl)，提示手術切除不足。若經替代治療數月，且經補鎂糾正低血鎂後，血鈣仍不見回升，提示殘存甲狀旁腺不足而併發永久性甲旁減，但發生率＜0.5%，手術的死亡率幾乎爲零。
預防：PHPT 時出現以下情況是危重的徵象，應迅速糾正高血鈣，爭取儘早手術。
1.有嚴重高血鈣的徵象 如血鈣＞3.5mmol/L(14mg/dl)，以及有神經精神症狀。有長期高血鈣的病變，如腎結石、腎衰竭、纖維性囊性骨炎、駝背、身高縮短、假性杵狀指(提示末端指骨有嚴重骨炎)。
2.有嚴重的肌病、轉移性鈣化(包括肺、腎、血管、關節的鈣化及帶狀角膜病、結膜磷酸鈣沉積引起的 “紅眼睛”)、貧血(因過多的PTH 可誘發骨髓纖維化及造血功能降低) 平時對本病的預防應做到發病期間充分休息，避免勞累。穩定期可適當鍛鍊身體，還要注意預防感冒，保持個人衛生清潔，防止發生各類感染。注意飲食調理,飲食要有規律，一般採用高熱量、富於糖類、蛋白質和維生素的飲食；要解除不良情緒或不必要的心理負擔，增強戰勝疾病的信心。