5 疾病概述
腎性氨基酸尿(renal Aminoaciduria)是一組以近端腎小管對氨基酸轉運障礙爲主以致尿中排出大量氨基酸的腎小管疾病。男、女均可罹病，且發病率相等，但男性症狀較重，出生後即發病，常在20～30 歲被確診。Hartnup 病常於兒童期發病，成年後可自行緩解。
6 疾病描述
腎性氨基酸尿(renal Aminoaciduria)是一組以近端腎小管對氨基酸轉運障礙爲主以致尿中排出大量氨基酸的腎小管疾病。氨基酸尿可分爲生理性和病理性。病理性氨基酸尿又可分爲腎前性和腎性。腎前性主要有溢出性(如苯丙酮尿症等)和競爭性(如高脯氨酸血癥等)，這兩類不屬於腎小管疾病。腎性氨基酸尿主要包括以下兩類：
1.單組氨基酸轉運障礙 主要爲近端腎小管對某一組氨基酸的轉運系統缺陷，以致尿中排出該組氨基酸，多數病人常同時伴有空腸對該組氨基酸的轉運障礙。
2.多組氨基酸轉運障礙 主要是指近端腎小管有多種功能缺陷，臨牀上除有多種氨基酸尿外，尚包括其他的腎小管功能紊亂，如腎性糖尿、高磷酸鹽尿、尿液酸化功能障礙等。常見的該類疾病如Fanconi 綜合徵、Lignac-Fanconi 綜合徵、Lowe 綜合徵等。
(1)二鹼基氨基酸轉運缺陷：賴氨酸、精氨酸、鳥氨酸、胱氨酸轉運系統缺陷，如典型的胱氨酸尿、二鹼基氨基酸尿、高胱氨酸尿等。
(2)二羧基氨基酸轉運系統缺陷：天門冬氨酸、穀氨酸，如二羧基氨基酸尿症。
(3)亞氨基氨基酸轉運系統缺陷：甘氨酸、脯氨酸、羥脯氨酸、肌氨酸，如亞氨基甘氨酸尿。
(4)中性氨基酸轉運系統缺陷：丙氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、苯丙氨酸、谷酰胺、組氨酸、天門冬酰胺、酪氨酸、色氨酸、瓜氨酸；如Hartnup 病。
7 症狀體徵
各種氨基酸尿的臨牀表現有其共性和個性。各種氨基酸尿臨牀表現的共同點是生長發育障礙，體型矮小和程度不等的智力發育遲緩。特徵性表現多因氨基酸尿種類不同而各異。
1.胱氨酸尿症 該病一般出生後即發病，但多在20～30 歲才明顯表現，並得以確診。主要臨牀表現爲：
(1)特異性腎性氨基酸尿：尿中有大量胱氨酸與3 種二鹼氨基酸(賴氨酸、精氨酸和鳥氨酸)，尿胱氨酸排泄量較大者(平均每天排出可達730mg)可在濃縮尿沉渣中見到胱氨酸結晶，3 種亞型的同型合子尿中胱氨酸、賴氨酸、精氨酸及鳥氨酸都陽性，Ⅱ型及Ⅲ患者的異型合子尿中胱氨酸及賴氨酸也陽性。
(2)尿路胱氨酸結石：因大量胱氨酸超過尿中飽和度，在硬性尿中溶解度下降，形成結石。胱氨酸結石佔腎結石的1%～2%。黃棕色，質硬，大小不等，大者可呈鹿角形，常爲多發性，不完全透X 線，有淡薄陰影，因含有二硫化物，故不及鈣性結石密度陰影。結石與氰化硝普鈉呈陽性反應，可作爲篩選性診斷試驗。尿路結石往往是患者獲得診斷的重要線索。一般常引起的症狀爲腎絞痛，血尿，尿路梗阻，及繼發尿路感染，晚期可引起腎功能不全。
如尿胱氨酸排泄量較少，其濃度維持於飽和度以下，則稱之爲無結石性胱氨酸尿症(acalculous cystinuria)。研究提示，胱氨酸尿症患者的家系中，也可有若干無結石的胱氨酸尿輕症患者。
(3)軀體矮小，智力發育遲緩：可能與大量氨基酸(特別是賴氨酸)丟失有關。
(4)吡咯烷及呱啶尿：由於空腸對這些氨基酸吸收不良，大量賴氨酸與鳥氨酸在腸道降解產生屍胺與腐胺，吸收後被還原成吡咯烷與呱啶從尿中排出。
(5)其他：少數患者可合併高尿酸血癥，低鈣血癥，血友病，肌萎縮，胰腺炎，色素性視網膜炎等。
2.二鹼基氨基酸尿症 本病系常染色體隱性遺傳病，是該編碼轉運蛋白的基因突變的結果，由於此種蛋白僅被用於轉運賴氨酸、精氨酸和鳥氨酸，而胱氨酸重吸收正常。
臨牀表現：Ⅰ型一般無症狀，少數純合子可有智力減退；Ⅱ型二鹼基氨基酸尿較Ⅰ型重，血漿二鹼基氨基酸濃度降低，近年發現該型患者肝細胞可能存在運轉障礙，由於缺乏底物賴氨酸、精氨酸而導致鳥氨酸循環障礙，不能完全解毒，故患者出現蛋白質不耐受現象，表現爲高氨血癥、嘔吐、腹瀉、生長及智力發育障礙及脾大甚至肝性腦病，確診靠家族史和尿中氨基酸分析。
3.高胱氨酸尿症 本病爲一種罕見的常染色體隱性遺傳病，僅有腎小管對胱氨酸的轉運障礙，空腸無相應的轉運障礙。患者尿中僅胱氨酸排出量輕度增加。二鹼氨基酸排量正常，一般無尿路結石。
4.Hartnup 病 臨牀表現呈發作性，症狀常出現於兒童期、青春期，以後自行緩解。本病全身主要表現有：
(1)糙皮病樣皮疹：皮膚暴露部位呈紅色，乾燥有鱗屑，或皸裂、起泡和滲出，有光敏感，陽光曬後加重，對煙酰胺治療反應良好。
(2)發作性小腦共濟失調：多發生於疾病嚴重期，表現爲步態不穩，四肢震顫，可有不自主舞蹈狀動作，眼聚集力差，眼球震顫，常有複視，嚴重者可有發作性虛脫或昏厥，偶有精神症狀和情緒不穩定，幻覺，譫妄或癡呆等。發作一般不超過1 周，自行緩解，不留後遺症。智力一般正常或輕度損害，身材較矮小。
(3)特異性氨基酸尿：主要爲蘇氨酸，絲氨酸，組氨酸，丙氨酸，羥脯氨酸排出量正常，故可與全氨基酸尿區別。甘氨酸、脯氨酸和羥脯氨酸排出量正常，可與亞氨基甘氨酸尿區別。尿中二鹼基氨基酸排出亦正常，可與胱氨酸尿區別。
(4)腸道轉運障礙：由於腸道內氨基酸，尤其色氨酸經細菌分解產生大量吲哚代謝產物，硫酸吲哚酚(尿藍母)，吲哚基-3-乙酸可出現在尿中。
(5)糞檢：糞便中除色氨酸外，還有大量支鏈氨基酸，苯丙氨酸，及其他氨基酸。本病對兒童的生長發育影響較小，身高僅受到輕微的影響，智力發育基本正常。
5.氨基甘氨酸尿症 本病是一種常染色體隱性遺傳病，包括脯氨酸、羥脯氨酸及甘氨酸尿，是由於腎小管上皮細胞對上述3 種氨基酸的共同轉運系統或對甘氨酸或亞氨基酸的選擇性轉運系統發生障礙所致。患者一般無症狀，偶有智力發育遲緩、抽搐及腦脊液中蛋白增多。本症可分4 型：Ⅰ型有空腸轉運障礙，Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型均無空腸轉運障礙。本病預後良好。新生兒甘氨酸尿，常反映出生後初6 個月正常發育時期的總氨基酸尿，持續甘氨酸尿出現在幼兒凡可尼綜合徵。單純甘氨酸尿多爲良性，一般無症狀。
6.二羧基氨基酸尿 本病系常染色體隱性遺傳病，是由於腎小管和小腸對穀氨酸、天門冬氨酸轉運障礙所致。臨牀上分兩型：Ⅰ型有空腸吸收障礙，表現爲空腹低血糖及酮症酸中毒(可能與糖原異生有關的氨基酸缺乏有關)，小兒患者生長發育和智力發育障礙，先天性甲狀腺功能低下，發作性低血糖、CO2 結合力降低、血脯氨酸增加，尿中有大量穀氨酸和天門冬氨酸。Ⅱ型見空腸吸收障礙，臨牀十分少見，一般無症狀，僅有尿羧基氨基酸尿排出增多。
7.蛋氨酸吸收不良綜合徵 本病罕見，系腎和腸上皮細胞對含硫氨基酸轉運障礙所致。臨牀表現主要爲白髮、水腫、智力減退、陣發性過度換氣、間有抽搐，尿中有芹菜樣特殊氣味(系蛋氨酸尿與其降解產物α-羥丁氨酸所致)。尿中還有大量苯丙酮酸與酪氨酸。
8.β-氨基酸尿 尿中排出較多的β-氨基酸尿，牛磺酸，β-丙氨酸，β-異丁酸出現在全氨基酸尿。正常人過多食用肉類和海鮮食品時尿中也可出現牛磺酸。本病臨牀表現爲癲癇樣發作與昏迷，β-丙氨酸-α-酮戊二酸轉氨酶活性降低。
8 疾病病因
本症是由於遺傳性膜轉運缺陷，導致尿中氨基酸排泄量增加，這種疾病的發生是常染色體隱性遺傳病所致膜載體改變的後果。正常時腎小球濾過的氨基酸在近端腎小管經特異性能量轉運過程幾乎全部被重吸收。在先天性氨基酸代謝異常時，未能很好代謝的氨基酸在血漿內濃度升高，而出現在尿中，此乃超濾負荷增加所致，非腎小管轉運缺陷。當近端腎小管氨基酸轉運缺陷時，可使重吸收障礙而出現氨基酸尿及血中氨基酸水平減低。當一種氨基酸重吸收有障礙，通過同一轉運系的其他氨基酸的重吸收也可以減低，並導致較廣泛的氨基酸尿，如胱氨酸尿。當一種氨基酸代謝異常，在體內蓄積，過量超濾，可抑制同一轉運系的其他氨基酸重吸收，如β-丙氨酸氨基轉移異常，發生高丙氨酸血癥，而尿中出現大量牛磺酸，異丁酸，β-丙氨酸。當腎小管上皮細胞刷狀緣或基底膜外漏，重吸收的氨基酸又自細胞反流入管腔引起廣泛的氨基酸尿，如範科尼綜合徵，賴氨酸尿等。當一種代謝產物在小管上皮細胞蓄積時可抑制重吸收率，引發氨基酸尿，如半乳糖血症和先天性果糖不耐受症，磷酸半乳糖或磷酸果糖可在腎小管細胞內蓄積。
9 病理生理
正常人腎小球濾液中的氨基酸含量與血漿大致相等，絕大部分由近端小管給予重吸收。在尿中排出的氨基酸主要有甘氨酸(70～200mg/d)、組氨酸(10～300mg/d)、牛黃酸(85～320mg/d)、甲基組氨酸(50～210mg/d)等。當腎小管對某種氨基酸轉運發生障礙時即出現該種氨基酸尿。在多種氨基酸轉運缺陷病中，如胱氨酸尿症、二鹼基氨基酸尿症、Hartnup病、亞氨基甘氨酸尿症、二羧基氨基酸尿症，表現爲對結構相似的氨基酸轉運異常，提示膜上存在基因特異的膜受體或載體。這幾種轉運缺陷病隻影響一種氨基酸轉運的事實，說明具有底物特異性的轉運系統存在，此缺陷病均累及腎和(或)腸中的運轉系統，對其他組織不產生影響。本症Ⅰ型純合子缺乏胱氨酸、賴氨酸、精氨酸和鳥氨酸介導的小腸轉運，其雜合子具有正常氨基酸尿液排泌類型。Ⅱ型純合子缺乏腸道賴氨酸介導的轉運，但保存了轉運胱氨酸的能力，其雜合子對4種氨基酸的尿液排泄均有適度增加。Ⅲ型純合子保留了這4 種氨基酸介導的小腸內轉運能力，其雜合子僅尿中賴氨酸和胱氨酸排量略有增加。
1.胱氨酸尿症 屬於常染色體隱性遺傳疾病。其發病機製爲近端腎小管刷狀緣膜和胃腸道的轉運胱氨酸以及與它同一轉運系的賴氨酸、精氨酸、鳥氨酸的位點喪失，造成該組氨酸尿大量丟失；以後發現腎小管對半胱氨酸——同型胱氨酸形成的混合二硫化物亦同樣有重吸收障礙。在胱氨酸尿患者血中胱氨酸及其他3種氨基酸濃度不升高，而腎對這組氨基酸的清除率明顯增高，胱氨酸清除率比正常大30 倍以上。給胱氨酸尿患者攝食賴氨酸和鳥氨酸後，血中濃度不升高，而糞中出現大量這些氨基酸。用空腸黏膜活組織標本作活性轉運研究，亦證實有轉運缺陷。胱氨酸尿患者每月尿排出胱氨酸平均3036.8 mmol(正常最高值約74.88mmol/1g 肌酐)，明顯超飽和，且其溶解度低，在pH 5～7 的尿中只能溶解l248～1664 mmol/L，故易析出結晶，當尿濃縮時，結晶增多易形成結石，引起腎絞痛、尿路梗阻或感染的表現。
2.Hartnup 病 是近端腎小管上皮細胞和空腸黏膜對中性單氨基、單羧基氨基酸轉運障礙所致。轉運障礙的氨基酸有丙氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、組氨酸、穀氨酸及天門冬氨酸等。其中最重要的是色氨酸轉運缺陷。色氨酸在尿及糞便中大量丟失，使煙酰胺形成不足，致糙皮病樣皮膚損害和神經症狀。此外，在腸道內由色氨酸樣降解產生的吲哚及色胺，苯丙氨酸產生的苯乙胺，由酪氨酸產生的酪胺以及其他胺類，均顯著超過肝臟的解毒能力，進入血循環引起中樞神經系統症狀，表現爲發作性小腦共濟失調及精神症狀。本病有兩型：伴有小腸功能障礙爲Ⅰ型；無障礙者爲Ⅱ型。
10 診斷檢查
診斷：根據臨牀表現、家族病史及尿中氨基酸篩查(定性)可作出各種氨基酸尿的初步診斷。尿色譜法定量分析對確診和分型也有幫助。
1.胱氨酸尿症診斷依據如下：
(1)家族遺傳性疾病史。
(2)有腎結石的症狀和體徵，如絞痛、血尿，尿路梗阻和(或)尿路感染。
(3)尿路反覆發生胱氨酸結石，尿沉渣鏡檢可見六角形扁平結晶。
(4)KUB 平片見雙側尿路多發性、陰影淡薄、大小不等結石。
(5)尿液硝基氫氰酸鹽試驗陽性，可確定診斷(取少許結石粉末置於試管中，加1 滴濃氨水，再加1 滴5%氰化鈉，5min 後，再加3 滴5%硝普鈉，如立即出現櫻桃紅色，表示陽性，表示存在胱氨酸)。尿測有胱氨酸及二鹼基氨基酸(正常最高值爲胱氨酸74.88mmol/g 肌酐，賴氨酸，精氨酸，鳥氨酸各爲8892，918.4，1665.4μmol/g 肌酐)。
2.Hartnup 病 根據以下特點可以診斷本病：
(4)糞便中除色氨酸外，還有大量支鏈氨酸，苯丙氨酸及其他氨基酸。
實驗室檢查：腎性氨基酸尿時一組尿中含不同氨基酸的疾病，故實驗室檢查也各不相同。
1.胱氨酸尿症
(1)尿沉渣鏡檢或經酸化、濃縮和冷凍尿沉澱中可見六角形扁平結晶。
(3)尿色譜法測定尿胱氨酸排量每天大於300mg/L，此外尿中尚可測得吡咯烷與呱啶。
2.二鹼氨基酸尿症 尿中檢出大量二鹼氨基酸，而胱氨酸排量正常。血中相應氨基酸降低。
3.高胱氨酸尿症 本病僅有腎小管對胱氨酸的轉運障礙，空腸無相應的轉運障礙。患者尿中僅胱氨酸排出量輕度增加。二鹼氨基酸排量正常。
4.Hartnup 病 實驗室檢查發現主要是特異性氨基酸尿，尿中爲蘇氨酸，絲氨酸，組氨酸，丙氨酸，而羥脯氨酸排出量正常，故可與全氨基酸尿區別。甘氨酸、脯氨酸和羥脯氨酸排出量正常，可與亞氨基甘氨酸尿區別。尿中二鹼基氨基酸排出亦正常，可與胱氨酸尿區別。由於腸道轉運障礙，腸道內氨基酸，尤其色氨酸經細菌分解產生大量吲哚代謝產物，硫酸吲哚酚(尿藍母)，吲哚基-3-乙酸可在尿中檢出。糞檢發現色氨酸，大量支鏈氨酸，苯丙氨酸，及其他氨基酸。
6.二羥基氨基酸尿 本病由於小腸對穀氨酸、天門冬氨酸轉運障礙，可表現爲空腹低血糖及酮症酸中毒(可能與糖原異生有關的氨基酸缺乏有關)。並有特異性氨基酸尿。尿檢可見穀氨酸、天門冬氨酸增多。
7.蛋氨酸吸收不良綜合徵 尿中有大量苯丙酮酸與酪氨酸。尿中還有芹菜樣特殊氣味(系蛋氨酸尿與其降解產物α-羥丁氨酸所致)。
8.β-氨基酸尿 尿中β-氨基酸尿，牛磺酸，β-丙氨酸，β-異丁酸出現在全氨基酸尿。正常人過多食用肉類和海鮮食品時尿中也可出現牛磺酸。
11 鑑別診斷
本症的鑑別診斷主要時腎性氨基酸尿各類型之間的鑑別，主要根據尿中特異性氨基酸加以區別。另外應與其他原因引起的氨基酸尿相區別，例如：胱氨酸尿症主要與胱氨酸病或胱氨酸貯積症、同型半胱氨酸尿相鑑別，胱氨酸病爲全身性代謝性疾病，胱氨酸沉積於各組織。
12 治療方案
因本病屬遺傳性疾病，目前尚無根治辦法。 其主要治療原則爲早期發現，並根據氨基酸尿種類不同而進行不同的飲食控制和對症治療，以減少併發症。如胱氨酸尿病人，應給予低蛋氨酸飲食。色氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸尿患者應給予高蛋白飲食，並補充煙酰胺；但如出現共濟失調及精神症狀時應禁食蛋白。
1.胱氨酸尿病的治療
(1)飲水療法：多喝水，特別在夜間也要保證一定的飲水量，以防止尿液濃縮時析出胱氨酸結晶；24h 水攝入量至少在4L 以上，以使尿胱氨酸濃度稀釋，保持在250mg/L 以下。
(2)控制飲食：低蛋氨酸(爲胱氨酸最重要的前身)飲食，有時可中等度減少胱氨酸尿。
(3)鹼化尿液：可口服碳酸氫鈉或枸櫞酸鈉(10～38g/d)，使尿液pH＞7.5 時，以增加胱氨酸溶解度，不利於結石形成。在尿液的pH 爲7.5 時，胱氨酸的溶解度最高(約溶解280mg/L)，但有可能促進磷酸鈣沉積，故也可在睡前服用250～500mg 的乙酰唑胺(醋唑磺胺)。
(4)口服青黴胺：青黴胺(二甲基半胱氨酸)可與胱氨酸作用生成可溶性半胱氨酸-青黴胺二硫化合物從尿中排出，又可減少約50%的尿中游離胱氨酸，因此有防止結石形成的作用。本藥不僅有預防作用，還可溶解正形成的結石。具體用法：1～2g/d，分3～4 次口服。本藥因有負性血清病樣反應，如皮疹、發熱、關節痛以及骨髓抑制，腎損害(腎病綜合徵)等副作用，故不宜作爲常規應用藥物，只用於上述一般治療不能控制或嚴重胱氨酸結石的患者。目前較新的藥物有NCDD乙酰-D-青黴胺及硫普羅寧(巰基丙酰甘氨酸)，效果相同，毒性較低。
(5)對症處理：有腎結石患者，可考慮體外震波碎石或手術取石，還可服用中藥排石湯。控制繼發感染，緩解尿路梗阻，尿毒症者則可予透析或腎移植。
(1)限制蛋白攝入量：因患者有高氨血癥和蛋白不耐受現象，故要限制每天的蛋白質入量，特別是Ⅱ型病人。成人每天蛋白攝入量＜0.8g/kg，在兒童要注意可能導致營養不良。但最近有報道，在充分補給精氨酸的基礎上，蛋白攝入量可適當放寬，對促進智力與生長發育皆有好處，特別是兒童患者。
(2)補充相應氨基酸：主要靜脈補充精氨酸，鳥氨酸或瓜氨酸。因小腸吸收障礙，口服精氨酸、鳥氨酸常無效。瓜氨酸屬中性氨基酸，轉運部位不同，它吸收後又能代謝轉換爲精氨酸和鳥氨酸，故口服瓜氨酸和賴氨酸則有效，可預防高氨血癥和糾正血漿氨基酸濃度。
3.Hartnup 病的治療 本病無根治辦法，但患者隨年齡增長，特別在青春期後可自行緩解。
(1)高蛋白飲食：一般給予高蛋白飲食，補充煙酰胺50～100mg/d，煙酰胺(尼克酰胺)50～250mg/d，分次口服，即可緩解糙皮病症狀，維持病人健康。如出現小腦共濟失調及精神症狀，則應禁食高蛋白，可予靜脈補充葡萄糖以提供足夠的能量。
(2)口服碳酸氫鈉：以增加尿吲哚代謝物排出，減少結腸中支鏈氨基酸的脫羧作用。
(3)口服新黴素：殺滅腸道細菌及時防治腸道感染，因其可誘導症狀發作重者還應予洗胃或清潔灌腸。