7 疾病概述
瘧疾性腎病主要臨牀表現爲高血壓、蛋白尿、血尿和水腫，4 種瘧疾均可併發此症，但以叄日瘧較多見。瘧疾所致的急性腎功能衰竭患者，可有高熱、大量出汗、攝入水量不足導致有效血容量降低，繼而代償性交感神經活性增高，兒茶酚胺分泌增加，腎血管強烈收縮，導致腎血流量明顯降低，則可引起或加重腎功能不全。
8 疾病描述
在我國，瘧疾的發病區域相當廣泛，間日瘧、惡性瘧或叄日瘧均可在不同地區發生，在北緯25 度以南爲高度流行區。由於各地防瘧機構建立及羣防羣治工作的開展，目前我國高度流行區已基本控制，發病率已顯着降低。腎臟病常繼發於瘧疾，早在19 世紀中葉，人們就已發現同一時期內瘧疾流行區腎臟病發病率遠高於非流行區。近年來臨牀和組織學研究，在患者腎小球內免疫複合物中證實了瘧原蟲抗原物質，進一步證實了瘧疾是產生腎臟病的重要病因之一。及時控制瘧疾可預防相關腎病的發生。
9 症狀體徵
瘧疾性腎病主要臨牀表現爲高血壓、蛋白尿、血尿和水腫，4 種瘧疾均可併發此症，但以叄日瘧較多見。瘧疾所致的急性腎功能衰竭患者，可有高熱、大量出汗、攝入水量不足導致有效血容量降低，繼而代償性交感神經活性增高，兒茶酚胺分泌增加，腎血管強烈收縮，導致腎血流量明顯降低，則可引起或加重腎功能不全。瘧疾所致的慢性進行性腎損害，主要臨牀表現爲腎病綜合徵。大部分患者在1 年內死亡，死亡率較高(約13%)。通常爲叄日瘧併發腎病綜合徵，多見於兒童。在叄日瘧病情控制後3 周內出現典型腎性水腫，甚至產生胸腔積液、腹水，伴有肝、脾大及貧血。在水腫消退後，可持續存在蛋白尿及出現腎功能損害和高血壓。少數爲急進性腎功能衰竭。
10 疾病病因
人類對幾種人體瘧原蟲普遍易感。瘧原蟲感染是本病的惟一誘因。人們發現同一時期內瘧疾流行區腎臟病發病率遠高於非流行區。近年來臨牀和組織學研究，在患者腎小球內免疫複合物中有瘧原蟲抗原物質，進一步證實了瘧疾是產生腎臟病的重要病因。
11 病理生理
瘧疾產生的腎損害可分爲急性腎功能衰竭、急性可逆性腎損害和慢性進行性腎損害叄類。急性腎功能衰竭是惡性瘧的嚴重併發症之一，其發生率約爲0.45%。其發病與急性血管內溶血、血容量減少、血液粘滯度增高及瀰漫性血管內凝血等因素有關。而後二者則與免疫反應有密切的關聯。
1.急性腎功能衰竭 瘧疾引起的急性腎功能衰竭，其病理變化主要爲遠端腎小管變性和壞死，管腔內有血紅蛋白管型及顆粒管型，腎間質水腫。惡性瘧急性腎功能衰竭常爲非少尿型，因此臨牀上易被忽視。常見的原因是急性血管內溶血(黑尿熱，black water fever)，常見於惡性瘧疾，先天性葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(G-6-PD)缺乏是重要因素，瘧原蟲毒素釋出及應用抗瘧藥(如奎寧與伯氨喹啉)、解熱鎮痛藥等均爲誘因。嚴重時患者可出現急性腎功能衰竭。
2.急性可逆性腎損害 在免疫熒光下，可見IgM(爲主)、IgG 及C3在基膜內皮下及系膜區沉積。電鏡下見電子緻密沉積物，部分可找到瘧原蟲抗原。有人發現惡性瘧抗原植入後，繼而循環抗體與之結合，並在原位形成免疫複合物。說明在人類和實驗動物的腎損害是由免疫複合物引起的。大多數瘧疾患者中該類型腎損害(如蛋白尿、腎小球腎炎和腎病綜合徵等)對抗瘧治療有效。腎活檢見腎小球系膜增厚，內皮細胞增殖及肥大，基膜不規則增厚。
3.慢性進行性腎損害 瘧疾所引起的慢性進行性腎損害，亦可在腎組織中檢出瘧原蟲抗原。20 世紀60 年代已證實其腎損害是由於瘧原蟲感染誘發的免疫異常反應，導致免疫複合物性腎炎。近年來認爲叄日瘧腎病可能屬自身免疫反應，早期是由循環中的叄日瘧抗原形成免疫複合物，或由於抗原植入腎小管毛細血管壁，與抗體相結合在原位形成免疫複合物，產生了腎臟的初期損害，進而被破壞的腎組織組織蛋白又可作爲自身抗原，促使自身抗體的生成，再引起免疫複合物腎炎。叄日瘧流行區居民血清抗核抗體與叄日瘧原蟲抗核抗體有交叉免疫反應。
12 診斷檢查
診斷：
1.瘧疾的診斷 人體4 種瘧疾在臨牀表現、病程經過、對藥物反應等方面有許多共性，又各有一定的特殊性。因此，診斷應明確患者的瘧疾種類。臨牀診斷要點爲：
(2)體溫在短時間內迅速上升，持續數小時，然後很快下降，繼而有不同程度的出汗。每隔2～4h 測量體溫1 次，分析體溫曲線，則可發現夜間的體溫往往降至正常或在常溫以下。
(3)發作有定時性，發熱期與無熱期交迭出現，且有一定的規律性。
(4)病人在發作間歇期除疲勞、無力和略感不適外，一般感覺良好。
(5)發病多見於中午前後和下午，夜間開始發作者較少。
(6)臨牀症狀一次比一次嚴重，經多次發作後，又漸次減輕，有“自愈”的趨勢。
(7)有溶血性貧血的臨牀表現，其程度與發作次數相符。
嬰幼兒、惡性瘧、以及新感染病例發作最初一、二次，臨牀症狀常不典型。此外，一些有較高免疫力的病人，血中帶有大量原蟲，臨牀症狀卻不明顯或完全沒有，尤須參照體檢和實驗室檢查方能確定診斷。如實驗室檢查能在周圍血中查到瘧原蟲本病即可確診。
2.瘧疾性腎病的診斷 瘧疾在發作過程中併發腎小球腎炎、急性腎衰竭或腎病綜合徵。一般認爲屬免疫病理現象，爲第Ⅲ型變態反應。瘧疾急性期引起的腎病是一時性的可逆性病變，患者可有溶血性貧血、黃疸、腰痠、尿頻、尿急等。尿檢查可見尿色醬紅或呈醬油色，長期未愈的部分患者，可出現腎病綜合徵。瘧疾腎病以惡性瘧和叄日瘧患者較常見。結合臨牀瘧疾的診斷，以及腎病的臨牀表現、實驗室檢查綜合分析可明確診斷。
實驗室檢查：
1.血中病原體檢查 人體四種瘧原蟲只有惡性瘧一種在周圍血內僅見環狀體和配子體，且在發作期檢出機會較多，發作間歇期多數原蟲進入內臟毛細血管，如當時配子體尚未出現，則血檢可能暫呈陰性，因此惡性瘧在發作期間查血最爲適宜；其餘3 種瘧疾的血檢不受時間限制，無論在發作期及間歇期均可見到原蟲。故對臨牀症狀酷似瘧疾、血檢原蟲陰性者，應堅持連續幾天檢查，一天查血2 次。細緻地按規定檢查厚血膜，其功率高於薄血膜很多倍，凡是瘧疾，最終定能在周圍血中查到瘧原蟲。從患者耳垂或指尖刺取血液塗片、染色、鏡檢，迄今仍是最可靠的確診瘧疾方法，如發現紅內期瘧原蟲即可確診。
鑑於鏡檢法的準確性受到血中原蟲密度、製片和染色技術、服藥後原蟲變形或密度下降、以及鏡檢經驗等因素的影響，近年來對傳統的血檢法有了一些改進。其一爲用含有抗凝劑和吖啶橙的毛細管，取病人60μl 血，加一個浮器離心後，瘧原蟲濃集在紅細胞上層和白細胞下層，由於管中央有浮器存在，把上述兩層細胞和瘧原蟲推向管壁，可以直接在熒光顯微鏡下檢查發現熒光的瘧原蟲。此法有濃縮作用，可提高敏感度。其二是用0.5%～1.0%皁素溶液代替普通水溶血，然後以吉氏液染色後鏡檢。優點是以皁素處理過的厚血膜底板清晰，無紅細胞殘骸和血小板干擾，有助於瘧原蟲檢出。
2.免疫學檢測 檢測瘧原蟲抗原和抗體，主要方法有瓊脂糖擴散試驗、對流免疫電泳、酶聯免疫吸附試驗、直接熒光或酶免疫染色法等；可查出原蟲血癥者。可用於臨牀診斷、流行病學調查、追溯傳染源、考覈療效及藉助測定流行區人羣抗體水平的高低，來推斷瘧疾的流行趨勢；過篩供血者以預防瘧疾輸血感染，以及考覈抗瘧措施的效果等。此外對多次發作又未查明原因者，檢測瘧疾抗體有助於診斷。檢測抗體的方法較常用的有間接熒光抗體試驗、間接血凝試驗、酶聯免疫吸附試驗等。
3.核酸探針檢測 目前國內外已有幾種不同的核酸探針用於瘧原蟲的檢測。由於其獨特的高特異性，敏感性可高於鏡檢，認爲核酸探針技術非常有希望替代常規的顯微鏡檢查，且可在短時間內成批處理大量樣本，已被認爲可以定量及估算瘧原蟲血癥水平，是瘧疾流行病學調查及評價抗瘧措施效果很有潛力的診斷工具。
4.PCR 檢測 在各種瘧疾檢測方法中，PCR 方法的敏感性和特異性是最高的。爲進一步提高PCR 技術的敏感性和特異性，以及便於在實際工作中推廣，又進行了巢式PCR(nested PCR)、PCR-ELISA 等方法的研究。除能夠直接檢測抗凝血樣中的瘧原蟲外，PCR 檢測濾紙幹血滴上的瘧原蟲技術也已成熟，從而便於以PCR技術監測邊遠地區的瘧疾。由於它對實驗技術和條件的要求較高，從而限制了其在現場的應用。就目前多數瘧區的條件，現場採血後，尚要回到具有較好條件的實驗室做進一步的分析處理。
5.Dipstick 方法 此方法診斷瘧疾的敏感性(84.2%～93.9%)和特異性(81.1%～99.5%)均較高；且具有操作簡便、快速穩定、易學的特點，但應用Dipstick 方法也有一定的侷限性，用此法難以檢出尚處於潛伏期或血中僅含有成熟配子體的惡性瘧原蟲。
6.急性腎損害時由於遠端腎小管變性和壞死，檢查可見管腔內有血紅蛋白管型及顆粒管型，腎間質水腫，患者可有大量蛋白尿及紅、白細胞尿和管型尿，多數爲非選擇性蛋白尿。血清白蛋白降低，α2 球蛋白增高，膽固醇增高，C3 降低等腎小球腎炎和腎病綜合徵等表現；患者還可有血液黏滯度增高症狀，是因爲含瘧原蟲的紅細胞表面有纖維蛋白沉着，使其相互粘連成團狀，引起微循環障礙，最終出現腎功能衰竭及瀰漫性血管內凝血(DIC)。
其他輔助檢查：急性可逆性腎損害腎活檢見腎小球系膜增厚，內皮細胞增殖及肥大，基膜不規則增厚。在免疫熒光下，可見IgM(爲主)、IgG 及C3在基膜內皮下及系膜區沉積。電鏡下見電子緻密沉積物，部分可找到瘧原蟲抗原。叄日瘧腎臟的病理改變，以腎小球毛細血管壁局竈性(約30%)或瀰漫性增厚，毛細血管襻周圍及系膜細胞內呈節段性硬化(30%～75%)爲主。基膜增厚，部分病例有少量新月體形成。病變進行性發展爲整個腎小球硬化(約佔75%)，並繼發腎小管萎縮。其特徵爲毛細血管壁增厚，管腔狹窄及閉塞，腎小管萎縮及顯着間質浸潤。免疫熒光鏡檢主要在系膜區有IgM 沉積，另外，有少量IgG、C3，偶可發現IgA。免疫球蛋白多在發病後1 周出現，持續時間長達半年。近年認爲沉積物顆粒粗細與IgG 亞型有關，粗糙顆粒常含有IgG3，細小顆粒常含有IgG2，電鏡下見到腎小球內皮下有基膜樣物質沉積，基膜內有電子緻密沉積物(electron-densedeposits)。
13 鑑別診斷
臨牀表現典型的瘧疾，診斷不難，對於佔1/3 以上的所謂非典型病例，須與以發熱、脾大和肝大爲特點的其他疾病相鑑別，以免貽誤治療，擴散瘧疾，或忽視了與瘧疾並存的其他疾病。
1.急性血吸蟲病 有血吸蟲病流行區的疫水接觸史和尾蚴皮炎史，常見腹瀉和黏血便等消化系統症狀和乾咳等，與瘧疾不同的是肝大者佔的90%以上，以左葉較顯着，白細胞數增加，嗜酸粒細胞增多，尾蚴膜反應、環卵沉澱試驗或大便孵化陽性。
2.絲蟲病 多數有既往發作史，白細胞和嗜酸粒細胞增多，無貧血和脾大，血微比蚴多爲陽性。
3.黑熱病 有黑熱病流行區居住史。發熱一般不規則，後期可發展爲全血細胞減少，有鼻出血或齒齦出血等症，肝脾大，骨髓穿刺可查到利杜體。
4.阿米巴肝膿腫 肝臟明顯腫大和疼痛，無脾大，熱型不規則，白細胞顯着增多，以中性粒細胞爲主，超聲波及X 線檢查可發現膿腫。
5.傷寒 發熱呈稽留熱，有玫瑰疹、腹脹等胃腸道症狀和其他全身中毒症狀等。血、骨髓、大便等細菌培養和傷寒血清凝集反應陽性。
6.敗血症 體溫不規則，白細胞及中性粒細胞顯着增多，一般可發現感染原因，血或骨髓細菌培養陽性。
7.布氏菌病 發熱呈週期性，一般症狀不重。以後可見一系列神經症狀，可進行皮內和血清學試驗。
8.鉤端螺旋體病 體溫多呈持續熱或弛張熱，有上眼結膜充血、腓腸肌痛、淋巴結腫痛、皮膚黏膜出血、肝功能損害和肺部症狀等。可進行血清免疫學試驗和檢查鉤端螺旋體確診，青黴素有效。
9.急性腎盂腎炎 發熱不規則，有腰痠、尿頻、尿急及尿痛等。尿檢查見紅、白細胞及蛋白，細菌培養陽性。但無原發病瘧疾的臨牀症狀和病史,可資鑑別。
14 治療方案
1.氯喹 應用氯喹可控制瘧疾發作，口服首劑1.0g，第2～3 天各服0.75g，總量爲2.5g，需長期治療者，維持劑量≤0.25/d 爲宜。靜滴首劑1.5g，第2～3天各服0.5g。惡性瘧伴急性腎功能衰竭者，應在抗瘧治療的同時，使用低分子右旋糖酐、雙嘧達莫(潘生丁)或少量肝素，降低血液黏滯度，防止血栓形成。已發生急性腎功能衰竭者宜早期進行腹腔透析。
2.青蒿素(Artemisinin) 是我國自主研製的抗瘧疾藥物，是從中藥青蒿(菊科植物黃花蒿)中提取的一種倍半萜內酯藥物，屬高效、速效抗瘧藥。對各型瘧原蟲的紅細胞內期無性生殖裂殖體有迅速而強大的殺滅作用。與氯喹無交叉耐藥性。其作用與干擾原蟲的表膜-線粒體功能有關。該藥毒性低、安全，主要用於耐氯喹的惡性瘧患者，最大的不足是其複發率較高。首劑可口服1.0g，6～8h 再服0.5g，第2 天和第3 天各0.5g，也可用其衍生物如蒿甲醚，肌內注射，首劑0.2g，第2～4 天減半，總量0.6g，或青蒿琥酯(青蒿酯)，首劑0.2g，靜脈緩注，第2～3 天各0.1g。
3.伯氨喹 能防止瘧疾復發及傳播。口服26.4mg/d(相當鹽基15mg)，連服14 天，或口服39.6mg/d(相當鹽基22.5mg)，連服8 天。服用該藥前3 天，應先用氯喹。對G-6-PD 缺乏的患者，應禁用伯氨喹等藥物，以防止出現黑尿熱，導致嚴重的腎損害。一旦發生黑尿熱，應改用氯喹或青蒿素、蒿甲醚。
4.瘧所致的急性腎損害，雖屬增殖性腎炎但對抗瘧治療有良好的反應。一般在抗瘧治療後1 月左右，腎小球腎炎消退，尿液恢復正常。
但抗瘧治療終歸無法徹底消除腎損害。對高度選擇性蛋白尿的患者使用皮質激素有效，故對選擇性蛋白尿病人可採用皮質激素治療，部分病人病情可緩解；也有采用環磷酰胺或硫唑嘌呤治療獲得緩解的。而非選擇性蛋白尿患者對皮質激素效果不佳。
15 併發症
1.黑尿熱 這是惡性瘧病人突然發生的急性溶血，伴血紅蛋白尿和高熱的一種嚴重併發症，多見於反覆發作而不規則服用奎寧的惡性瘧病例。
16 預後及預防
預後：
1.一般病例(單純急性感染)的預後可因瘧原蟲種類和病人免疫狀態以及有無併發症等而有很大差別，但在無嚴重合並症的單純急性感染，不論間日瘧或惡性瘧病例，經過抗瘧藥治療後，一般均可安全而迅速的控制發作。
2.兇險型病例的預後 瘧疾兇險型發作主要見於無免疫力的惡性瘧病例，常見者爲進入疫區的外來人口及高瘧區的兒童，在惡性瘧暴發流行時，當地各年齡居民均可發生。上述病例常因延誤診治而導致病例惡化。隨着醫學的發展及兇險型瘧疾認識和治療水平的不斷提高，某些原屬於兇險型瘧疾範圍的臨牀表現，實際並不兇險，例如胃腸型瘧疾是兇險瘧疾中最常見的一種，但預後絕大多數良好。腦型瘧是兇險型瘧疾最常見的臨牀表現，國外報道接受治療病人的病死率爲22%。.瘧所致的急性腎損害，可隨原發病的變化而有不同的轉歸。
預防：
1.控制傳染源 健全疫情報告，根治瘧疾現症患者及帶瘧原蟲者。
2.切斷傳播途徑 主要是消滅按蚊，防止被按蚊叮咬。清除按蚊幼蟲孳生場所及使用殺蟲藥物。個人防護可應用驅避劑或蚊帳等，避免被蚊蟲叮咬。
3.提高人羣抗病力 瘧疾疫苗接種有可能降低本病的發病率和病死率，但由於瘧原蟲抗原的多樣性，給疫苗研製帶來較大困難。目前研製的主要是子孢子蛋白和基因疫苗，尚未能供現場應用。瘧疾疫苗、艾滋病疫苗與結核病疫苗已成爲全球優先發展的叄大疫苗。我國自主研製的“重組瘧疾疫苗”已獲得國家藥品監督局及世界衛生組織的批准，進入臨牀試驗。化學藥物預防是目前較常應用的措施。對高瘧區的健康人羣及外來人羣可酌情選用。隨着各型瘧疾的有效預防和治療，瘧疾所致的腎損害將隨之得以控制。
17 流行病學
我國瘧疾的發病區域相當廣泛，瘧疾引起的腎臟病其發病情況與原發病相一致。
1.地理分佈 瘧原蟲分佈遍及全世界。在我國，流行最廣的是間日瘧，其次爲惡性瘧，叄日瘧患者目前已極少見，卵形瘧僅見少數病例。根據流行性質、瘧疾類別、媒介按蚊的差異、氣候和地形等，可將我國瘧疾流行區劃分爲叄大區：
(1)瘧區Ⅰ：北緯33°以北爲非穩定性瘧區，即我國的北部，包括山東、山西、河北大部分、遼寧、吉林、黑龍江、陝西、河南、江蘇、安徽和新疆的部分地區。該區只有間日瘧流行。
(2)瘧區Ⅱ：北緯25°～33°間亦爲非穩定性瘧區，包括貴州、湖南、江西、湖北、浙江、四川、福建、安徽和江蘇的大部分、雲南北部、廣東、廣西、河南、陝西和西藏的部分地區。該區以間日瘧爲主，惡性瘧存在，偶見少數叄日瘧病例。
(3)瘧區Ⅲ：北緯25°以南，平原爲非穩性瘧區，山區爲穩定性瘧區，包括雲南南部、貴州的南部和西部、廣東的大部分、廣西、海南、福建東南部和臺灣。該區間日瘧與惡性瘧並存，叄日瘧有散在病例，海南省山區和雲南邊境地區惡性瘧流行仍普遍，特別是存在抗氯喹瘧原蟲，成爲擴散惡性瘧疾的病竈區。
2.瘧疾流行的3 個環節
(1)傳染源：只有周圍血內含有成熟配子體的現症病人和帶蟲者纔是傳染源，無症狀帶蟲者由於不易被發現而得不到治療，因而成爲瘧疾的主要傳染源。
(2)傳播媒介：人瘧必須以按蚊爲傳播媒介。全世界傳播人類瘧疾的按蚊有60 餘種，有20 多種分佈在我國，其中影響較大、分佈較廣者爲中華按蚊、嗜人按蚊、微小按蚊和大劣按蚊。除通過媒介按蚊傳播的正常途徑外，全世界因輸血等異常途徑傳播瘧疾的病例逐漸增多，這些多屬於叄日瘧病例。
(3)易感人羣：除西非黑人對間日瘧有不感受性外，人類對幾種人體瘧原蟲普遍易感。反覆多次感染後人可產生一定程度的保護性免疫力。因此由於戰爭、墾荒或施工，大批易感人羣由低瘧區遷入高瘧區，就容易發生暴發流行。反之，由於人口移動，相當數量的傳染源由高瘧區擴散到低瘧區，同樣亦可引起暴發流行。