3 概述
酒精性肝病（alcoholic liver disease，ALD）是由於長期大量飲酒所致的肝臟疾病[1]。初期通常表現爲脂肪肝，進而可發展成酒精性肝炎、酒精性肝纖維化和酒精性肝硬化；嚴重酗酒時可誘發廣泛肝細胞壞死甚至肝功能衰竭[1]。
酒精性肝病在西方國家多見，80%～90%的肝硬化病因是由飲酒所引起。 酒精性肝病是我國常見慢性肝病之一，其發病率現仍呈增長趨勢，且有年輕化和女性化傾向，嚴重危害人民健康[1]。在我國對肝炎後引起的肝硬化比較重視，對酒精性肝硬化認爲少見而重視不夠。隨着我國酒的消耗量增加，臨牀所見酒精性肝病有逐年增多的趨勢。值得今後注意。
酒精性肝病臨牀分3型：脂肪肝、肝炎、肝硬化。此三者常混合存在。肝病的發生與飲酒時間長短、飲量多少及營養狀態優劣呈正相關；飲酒量每天80g以下，肝臟受損害較少，160g/d持續11年，25%發生肝硬化；210g/d持續20年，50%發生肝硬化。遺傳形成個體對酒精有不同的敏感性，因此發生酒精性肝炎和肝硬化者，以HLA-B8、B40者較多見。
8 酒精性肝病的流行病學資料
據估計，世界上約有2000萬人酗酒，其中約10%～20%有不同程度的酒精性肝病。據美國報道酒精性肝病在紐約州多爲25～44歲男性，佔常見病死亡原因的第2位。因此應注意飲酒對人體健康的損害。男女之比國外報道以男性爲多14:1。
9 酒精性肝病的病因
酒精80%～90%在肝臟代謝。經過肝細胞漿內的乙醇脫氫酶的催化，氧化爲乙醛，再經乙醛脫氫酶催化轉成乙酸，最終形成二氧化化碳。在乙醇氧化過程中脫下大量的氫離子與輔酶Ⅰ結合。輔酶Ⅰ被還原成爲還原型輔酶Ⅰ，則使其與輔酶Ⅰ的比值上升，從而使細胞的氧化、還原反應發生變化，造成依賴於還原型輔酶Ⅰ/輔酶Ⅰ的物質代謝發生改變，而成爲代謝紊亂和致病的基礎。
同時乙醛對肝細胞有直接毒性作用。乙醛爲高活性化合物，能干擾肝細胞多方面的功能，如影響線粒體對ATP的產生、蛋白質的生物合成和排泌、損害微管使蛋白、脂肪排泌障礙而在肝細胞內蓄積，引起細胞滲透性膨脹乃至崩潰。
由於酒精被氧化時，產生大量的還原型輔酶Ⅰ，而成爲合成脂肪酸的原料，從而促進脂肪的合成。乙醛和大量還原型輔酶Ⅰ可以抑制線粒體的功能使脂肪酸氧化發生障礙，導致脂肪肝的形成。
酒精引起高乳酸血癥，通過刺激脯氨酸羥化酶的活性和抑制脯氨酸的氧化，而使脯氨酸增加，從而使肝內膠原形成增加，加速肝硬化過程。並認爲高乳酸血癥和高脯氨酸血癥，是可作爲酒精性肝病肝纖維化生成的標誌。
10 酒精性肝病的發病機制
1.遊離脂酸進入血中過多。
2.肝內脂肪酸的新合成增加。
3.肝內脂肪酸的氧化減少。
4.三酰甘油合成過多。
5.肝細胞內脂蛋白釋出障礙。
酒精性肝炎的發病機制近年證明有免疫因素參與，且有重要意義。目前認爲腫大的肝細胞不能排出微絲（filaments）且在肝細胞內聚積形成酒精性透明小體，並引起透明小體的抗體產生。自身肝抗原和分離的酒精透明小體，可以刺激病人淋巴細胞轉化和遊走移動抑制因子（MIF）活力。
11 酒精性肝病的臨牀表現
酒精性肝病臨牀分3型：脂肪肝、肝炎、肝硬化。此三者常混合存在。肝病的發生與飲酒時間長短、飲量多少及營養狀態優劣呈正相關；飲酒量每天80g以下，肝臟受損害較少，160g/d持續11年，25%發生肝硬化；210g/d持續20年，50%發生肝硬化。遺傳形成個體對酒精有不同的敏感性，因此發生酒精性肝炎和肝硬化者，以HLA-B8、B40者較多見。
11.1 脂肪肝
一次飲酒量接近酗醉，幾小時後即可發生肝脂肪變。此類病人多爲中等肥胖，症狀隱襲，呈類似肝炎的消化道症狀如肝區疼、上腹不適、腹疼等。少數有黃疸，水腫，維生素缺乏。肝大，觸診柔軟，光滑邊鈍，有彈性感或壓痛，脾臟增大較少。由於肝細胞腫脹和中央靜脈周圍硬化或靜脈栓塞，可造成門靜脈高壓表現有腹水發生，但無硬化。嚴重者可因低血糖、脂肪栓塞而死亡。
11.2 酒精性肝炎
酒精性肝炎的消化道症狀較重可有噁心，嘔吐，食慾減退，乏力，消瘦，肝區疼加重等。嚴重者呈急性重型肝炎或肝功衰竭。
11.3 酒精性肝硬化
歐美國家佔全肝硬化的50%～90%，我國尚少見。多在50歲左右出現，80%有5～10年較大量的飲酒史，除一般肝硬化症狀外，還有營養不良、貧血、蜘蛛痣、肝掌、神經炎、肌萎縮、腮腺腫大，男乳女化，睾丸萎縮等症狀較肝炎後肝硬化多見，並可見Dupuytren掌攣縮、舌炎，腮腺腫大時可伴胰腺炎。早期肝大，晚期肝縮小，脾大不如肝炎後肝硬化多見。腹水出現較早，常合併潰瘍病。
13 酒精性肝病的診斷及相關檢查
13.1 診斷的目的
酒精性肝病缺乏特異性臨牀表現，因此診斷的目的：①確定是否酒精性肝病；②酒精性肝病在臨牀病理處於哪個階段；③與其他肝病的鑑別。診斷過程中應詳細訊問病史，特別是飲酒史。包括飲酒的種類、量、時間、方式和進食的情況、注意瞭解有否貧血，周圍神經炎等症狀。
13.2 前提條件
長期過量飲酒爲診斷酒精性肝病的前提條件[1]。酒精性肝病患者通常有5年以上飲酒史，摺合乙醇量每天≥40g（女性每天≥20g）；或最近2周內有大量飲酒史，摺合乙醇量每天>80g[含酒精飲料乙醇含量換算公式（g）=飲酒量（ml）×乙醇含量（%）×0.8][1]。
13.3 臨牀表現
體檢發現程度不同的貧血貌，偶有黃疸，肝腫大，酒精性肝硬變失代償期有脾大，蜘蛛痣，腹水等同其他肝硬變。
臨牀表現與其疾病分型有關[1]：
（1）酒精性脂肪肝通常表現爲無症狀性輕度肝大，肝功能正常或輕度異常[1]。
（2）酒精性肝炎往往存在肝臟和全身炎症反應，表現爲發熱、黃疸、肝大[1]。
（3）酒精性肝硬化可出現腹水、門脈高壓相關性出血以及肝性腦病等失代償期肝病徵象[1]。
13.4 血象
13.5 血清天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）與丙氨酸氨基轉移酶（ALT）
血清天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）與丙氨酸氨基轉移酶（ALT）之比大於2；γ-谷氨酰轉肽酶（GGT）和平均紅細胞容積（MCV）升高，禁酒後這些指標明顯下降[1]。
ALT不靈敏是因乙醛使酶的活性輔因子B6下降。肝組織內ALT比AST活性受抑制更顯著。
γ-谷氨酰轉肽酶（γ-GTP），分佈在肝細胞細胞質和毛細膽管內皮中。酒精損傷肝細胞微粒體時升高較靈敏。
13.6 氨基酸譜中α氨基丁酸和亮氨酸
13.7 早期指標
靛氰綠滯留試驗異常爲早期指標。
13.8 血清內特異性
血清內特異性，酒精性透明小體、抗原抗體陽性，重症時抗原抗體均陽性；恢復期抗原陰性，抗體仍短時間陽性。若抗原抗體陽性表明病情進展。血清IgA升高、並有低鋅血癥，高鋅尿症。故肝病時腎鋅清除率有助病因診斷。
13.9 其他
血三酰甘油及膽固醇增高有助於脂肪肝之診斷。白蛋白降低、球蛋白增高，凝血酶原時原時間延長有助於肝硬化診斷
13.10 間接免疫熒光法
13.11 酒精口服法負荷試驗
測糖蛋白，前白蛋白，d2HS糖蛋白、觸珠蛋白的變化。酒精性脂肪肝時均減低，酒精性肝炎和肝硬化時均增高。
13.12 肝臟活組織檢查
可見肝組織內酒精性透明蛋白小體（Mallorys alcoholic hyalin），巨線粒體。
13.13 影像學檢查
影像學檢查可發現瀰漫性脂肪肝、肝硬化和門脈高壓相關的證據（脾大、腹水等）。
13.13.1 B超檢查
13.13.1.1 脂肪肝
顯示肝體積增大，實質出現均勻一致的細小回聲，並有細小光點密集，聲束衰減增強的“明亮肝”。
13.13.1.2 脾臟腫大
酒精性肝硬化中見脾臟腫大。肝實質回聲增強，尾葉相對增大。脾靜脈及門靜脈直徑明顯超過正常（前者正常1.0cm，後者爲1.5cm）。
13.13.2 CT檢查
13.13.2.1 脂肪肝
其特點爲全肝、肝葉或局部密度低於脾臟的改變。增強掃描時正常肝區及脾臟明顯強化，與脂肪肝區的低密度對比更明顯。
13.13.2.2 肝硬化
其特點爲肝裂增寬，肝葉各葉比例失調，尾葉相對增大，肝有變形，脾增大，大於5個肋單元。
13.14 肝活組織檢查
肝活組織檢查可確定有無脂肪肝、酒精性肝炎、肝硬化，並可通過組織學檢查與其他病毒性肝炎鑑別。
13.14.1 脂肪肝
肝病變的主體約1/3以上肝小葉（全部肝細胞1/3以上）脂肪化可確診。
13.14.2 酒精性肝炎
酒精性肝炎的組織特點有酒精性透明小體（Mallory小體）；伴有嗜中性白細胞浸潤的細胞壞死；肝細胞的氣球樣變。
13.14.3 酒精性肝硬化
典型的肝硬化呈小結節性。結節內不含有匯管區和中央靜脈，結節的大小相似，並被纖維隔所包圍，結節直徑常小於3mm，一般不超過1cm。隨着病理的演變可形成大結節或壞死後性肝硬化。
13.15 肝衰竭的診斷
出現下列情況時，應考慮存在肝衰竭[1]：
（1）極度乏力，並有明顯厭食、嘔吐和腹脹等嚴重消化道症狀[1]；
14 需要與酒精性肝病鑑別的疾病
確診ALD之前需要與以下疾病進行鑑別診斷，如藥物性肝損害、病毒性肝炎、淤血性肝炎等[1]。
14.1 與肥胖、藥物性、營養不良性脂肪肝等鑑別
酒精性脂肪肝應與肥胖、藥物性、營養不良性脂肪肝等鑑別。糖尿病及Reye徵常合併脂肪肝。
14.2 與病毒性肝炎鑑別
飲酒史、流行病學史AST/ALT比值＞1，特異的血清學，肝組織學檢查可資鑑別。
14.3 淤膽型酒精性肝病應與外科急腹症鑑別
前者常有血清γ-GTP升高，AKP升高。肝大停止飲酒後肝臟可以明顯回縮。
14.4 肝大與肝癌鑑別
15 酒精性肝病的治療
酒精性肝病無特效療法，支持療法爲主。酒精性肝硬化有併發症者收入院。
15.1 戒酒和防治戒酒綜合徵
ALD患者往往有酒精依賴，其戒酒措施包括精神治療和藥物治療，可酌情給予短期地西泮等鎮靜藥物[1]。
戒酒後10天左右肝內脂肪可明顯改善，部分肝功異常者戒酒後反應較好。
15.2 營養支持治療
膽鹼、蛋氨酸對肝功恢復有幫助。維生素B1、B6、B12、葉酸、鋅等補充，可使被抑制的肝細胞活性恢復，刺激核酸合成和細胞再生，鋅可以促酶活性，改善對酒精的代謝。尚可治療對維生素A無效的夜盲症。
肝得健：是磷脂及多種B族維生素的複方製劑，作用是使肝細胞膜組織再生，加速肝臟脂肪代謝，合成蛋白質及有解毒功能。口服2片，3次/d，如需用靜點，應根據患者病情決定，無明顯副作用。
15.3 保肝治療
降低轉氨酶：口服聯苯雙酯25mg，一日3次（不良反應輕微，個別病例可出現輕度噁心；有報道本品治療過程中出現黃疸及病情惡化，應引起注意；對於病程長、肝功能異常時間較長者易於反跳，應逐漸減量）[1]。
改善肝內膽汁淤積（黃疸）：口服熊去氧膽酸50～200mg，一日3次（不良反應主要爲腹瀉，發生率約2%，其他罕見不良反應有便祕、過敏反應、瘙癢、頭痛、頭暈、胃痛、胰腺炎和心動過緩[1]。膽道完全梗阻和嚴重肝功能減退者禁用；孕婦不宜服用）[1]。
臨牀常用其他保肝藥（以下任選1～2種合併使用）[1]：
葡醛內酯：200mg口服，一日3次；或400～600mg靜脈注射，一日1次[1]；
雙環醇：25mg口服，一日3次（不宜與聯苯雙酯同時應用）[1]；
甘草酸二銨：150mg口服，一日3次；或150mg加入10%葡萄糖注射液250ml靜脈注射，一日1次（不宜與聯苯雙酯同時應用）[1]。
肝膽能：由對-甲基苯甲醇、煙酸酯-5α萘乙酸組成的複方製劑，作用是促進膽汁分泌、護肝、抗炎、並能抑制酒精中毒時，肝細胞的破壞作用。副作用輕微，個別出現輕度腹瀉。
泰特（TAD）：其有效成分是谷胱甘肽。泰特是還原型的谷胱甘肽，其中硫氫基團（—SH）與衆多有毒化學物質及其他代謝物質結合起解毒作用。可用於酒精中毒、藥物中毒及其他化學中毒。用法：300～600mg肌注，1次/d，或300～600mg小壺內加入，1～2次/d，依據病情而定。但不要放在葡萄糖液瓶內靜點，防止氧化失效。副作用：偶有皮疹，停藥後消失。
去脂藥：腺苷酸可減少急性酒精損害後肝內三酰甘油的增加，刺激線粒體氧化脂肪酸的作用。大量ATP（分解可爲腺苷）也有上述同樣作用。氯貝丁酯（安妥明）可以減少三酰甘油的合成，並經酶的誘導氧化長鏈脂肪酸。
丙硫氧嘧嘧啶：因代謝旺盛而缺氧，加拿大作者報告用丙硫氧嘧嘧啶短期治療，每天300mg有保肝作用。可降低酒精性肝病的病死率。累積死亡0.13%，對照組爲0.2%。可用於重症酒精性肝病和肝硬化。
輔酶Ⅰ注射：可使半年γ-GTP升高者，經半個月治療而下降。肝細胞氧化還原作用改善。男性激素可以促進蛋白合成、腎上腺皮質激素可以抑制膠原形成和免疫反應。
15.4 抗肝纖維化
（1）青黴胺可以抑制膠原分子的交聯，減少膠原生成，但不改善肝功能及生存率。
（2）秋水仙鹼可抑制細胞內微管作用的膠原轉運，也可使血乳酸和脯氨酸下降，改善臨牀指標。
15.5 肝衰竭的治療
肝衰竭患者出現嚴重併發症如腹水、上消化道大出血、肝性腦病、嚴重感染等時，應及時住院治療，重症患者需要轉三級綜合醫院或專科醫院治療。
16 酒精性肝病的預後
脂肪肝戒酒後可以完全恢復，急性酒精性肝炎病死率約40%～50%。隨訪3年戒酒者50%爲非活動性酒精性肝炎，少部分活動型發展成肝硬化。肝硬化者25%可完全恢復，比其他原因的肝硬化好。戒酒5年生存率51.3%～63%，10年生存率25.1%。不戒酒5年生存率40%，上消化道出血發生率59%，黃疸47.9%，腹水的發生率亦高，從而增加死亡。死因爲消化道出血、肝性腦病、感染及肝癌等。值得注意的是戒酒者肝細胞癌的發生相對增高，原因是戒酒後，病人生命常延長；酒精對肝細胞再生的抑制作用被釋放，肝細胞再生過程中發生癌變。
17 酒精性肝病的預防
17.1 一級預防
不飲用含有酒精的飲料是預防酒精性肝病的根本。在現實生活中，要完全做到這點是不可能的。因此，退而求次之，只能要求做到儘量少飲含精的飲料。在飲酒後及時補充高蛋白高維生素飲食，並服用解酒藥物如葛根。
17.2 二級預防
對有大量飲酒及（或）長期飲酒的患者，應予以定期檢查肝功能，必要時行肝穿刺組織活檢，早期發現酒精性肝病，並確定其發展的程度。目前尚缺乏診斷酒精性肝病的特異的、靈敏的指標，有待於進一步研究。酒精性肝病的早期治療包括：
（1）終身禁酒。
（2）高蛋白高維生素飲食，尤其維生素B族，維生素A、C、K等，應予大量葉酸。
20 參考資料
- ^ [1] 國家基本藥物臨牀應用指南和處方集編委會主編．國家基本藥物臨牀應用指南：2012年版[M]．北京：人民衛生出版社，2013：96-98．