2 基本信息
《兒童及青少年神經纖維瘤病診療規範（2021年版）》由國家衛生健康委辦公廳於2021年4月29日《國家衛生健康委辦公廳關於印發兒童血液病、惡性腫瘤相關12個病種診療規範（2021年版）的通知》（國衛辦醫函〔2021〕249號）印發，通知要求各省、自治區、直轄市及新疆生產建設兵團衛生健康委結合臨牀診療實際參照執行。
3 發佈通知
國家衛生健康委辦公廳關於印發兒童血液病、惡性腫瘤相關12個病種診療規範（2021年版）的通知
國衛辦醫函〔2021〕249號
各省、自治區、直轄市及新疆生產建設兵團衛生健康委：
爲進一步提高兒童血液病、惡性腫瘤診療規範化水平，保障醫療質量與安全，按照《關於進一步擴大兒童血液病惡性腫瘤救治管理病種範圍的通知》（國衛辦醫函〔2021〕107號）要求，我委組織國家兒童醫學中心（北京兒童醫院）開展了兒童血液病、惡性腫瘤相關12個病種的診療規範制修訂工作，形成了相關病種診療規範（2021年版）。現印發給你們（可在國家衛生健康委網站醫政醫管欄目下載），請結合臨牀診療實際參照執行。
附件:
5-1.兒童中樞神經系統生殖細胞腫瘤診療規範（2021年版）
國家衛生健康委辦公廳
2021年4月29日
4 全文
神經纖維瘤病（neurofibromatosis, NF）是一類常染色體顯性遺傳性疾病，在臨牀和遺傳學上有 3 種主要不同類型：1 型神經纖維瘤病（neurofibromatosis type1, NF1）、2 型神經纖維瘤病（neurofibromatosis type2, NF2）和施萬細胞瘤病。施萬細胞瘤病多見於成人，本規範不做描述。
此類疾病表型差異性大，以皮膚病變、周圍神經系統病變和中樞神經系統腫瘤爲主，引起多發的、漸進性的損害，給治療帶來了巨大困難，需要多學科協作診治。
4.1 1 型神經纖維瘤病
4.1.1 一、概述
1 型神經纖維瘤病(neurofibromatosis type 1, NF1)又稱 von Recklinghausen 病，由 von Recklinghausen 在 1882年首次描述，1987 年美國國立衛生研究院（NIH）首次將其命名爲 NF1。NF1 是由施萬細胞、成纖維細胞和肥大細胞組成的良性腫瘤。佔所有神經纖維瘤病的 96%，發病率爲1/3000～1/2600，沒有種族和性別差異。NF1 是一種常染色體顯性遺傳病，是由位於染色體 17q11.2 的 NF1 基因突變導致神經纖維蛋白失活或表達下調，從而產生以神經纖維瘤爲主要特徵的一系列神經皮膚損害，可合併各種良性和惡性腫瘤。約 1/2 的病例爲家族性；其餘則是新生（散發）突變的結果。節段型病變常見於 20～40 歲，瀰漫型和叢狀神經瘤常見於兒童。臨牀表現爲多發咖啡牛奶斑、雀斑、虹膜錯構瘤、骨骼畸形和認知功能障礙，甚至伴有危及生命的多發神經纖維瘤和其它腫瘤。目前，NF1 以手術治療爲主，但藥物、基因等治療方式的作用也不容忽視，尤其是基因治療的重要性日益受到關注。但是，有超過 1/3 的 NF1 患者表現爲叢狀神經纖維瘤,其能惡變爲惡性周圍神經鞘瘤（malignant peripheral nerve sheath tumor，MPNST），MPNST 對傳統治療反應很差，致死率高。
4.1.2 二、適用範圍
4.1.3 三、診斷
4.1.3.1 （一）臨牀表現
臨牀表現出現的典型順序是咖啡牛奶斑、腋窩和（或）腹股溝雀斑、虹膜錯構瘤(Lisch 結節)和神經纖維瘤。骨發育不良通常在出生後 1 年內出現，症狀性視路膠質瘤(optic pathway glioma, OPG)通常到患者 3 歲時發生。其他腫瘤和神經系統併發症通常在患者出生 1 年後開始出現。高血壓可能在兒童期出現。腫瘤惡變也可出現在兒童期，但更常發生於青春期和成年期。
4.1.3.1.1 1. 咖啡牛奶斑：
是無凸起的色素沉着病損，顏色自棕褐色至深棕色不等且均勻。通常出現於出生後 1 年內，在兒童期早期數量增加，數量隨時間推移而穩定。存在 6 個或以上咖啡牛奶斑，則高度提示 NF1。
4.1.3.1.2 2. 雀斑(Crowe 徵)：
比咖啡牛奶斑小，出現時間更晚，多成羣出現於皮膚摩擦部位，尤其是腋窩和腹股溝區域。出生時雀斑通常不明顯，常到 3～5 歲時出現，常首發於腹股溝區。雀斑還可出現於其他易摩擦部位，可表現爲瀰漫性。
4.1.3.1.3 3. 虹膜錯構瘤(Lisch 結節)：
是虹膜凸起的棕褐色錯構瘤，常見於雙側，呈半球形白色或黃棕色隆起斑點，境界清楚的膠樣結節。是 NF1 的一種特異性表現，對視力無影響。
6 歲以下患兒中檢出率不足 10%，但可見於超過 90%的成人患者。
4.1.3.1.4 4. 神經纖維瘤：
皮膚型神經纖維瘤：爲最常見類型，常呈質軟、無蒂或有蒂的腫瘤，檢查時可隨皮膚移動，無壓痛。位於真皮層者，表麪皮膚多爲紫羅蘭色變，腫瘤邊緣清楚，無包膜，皮膚觸診可及質軟點。常會影響外觀，如加速生長可出現瘙癢症狀。這些皮膚病變通常在青春期即將開始前或青春期期間開始出現，但在更年幼兒童患者中亦可見到小病變，病變的大小和數量有隨年齡而增長的趨勢，數量可從幾個到幾千個不等，在軀幹部分佈最爲密集。
結節型神經纖維瘤：爲生長在皮下的離散性病變，也可生長在體內深部，一般不會侵襲周圍組織。皮下病變表現爲可能有壓痛的質硬而富彈性的腫塊，瘤體增大壓迫周圍結構可引起疼痛，可轉化爲 MPNST。
叢狀神經纖維瘤：可位於表淺位置並伴有皮膚和軟組織過度生長，也可位於體內深部，或者同時分佈在淺表和深部。沿神經長軸呈瀰漫性生長，可累及多條神經幹、分支及神經叢，可侵及周圍組織。這類病變通常是先天性的，往往在兒童期生長最爲迅速。30%～50%的患者會出現疼痛、功能障礙、外觀缺陷及惡變，出現惡變的最常見特徵是病變疼痛且不斷擴大。
4.1.3.1.5 5. 視路膠質瘤(optic pathway glioma, OPG)：
通常爲低級別毛細胞型星形細胞瘤，可出現在沿前視覺通路至視放射的任意位置，累及視神經、視交叉和視交叉後視束。大多數患兒視力正常，如病變擴大，可引起進行性視力喪失，另可表現爲色覺下降、瞳孔功能異常、眼球突出和視神經萎縮。15%的 6 歲以下 NF1 兒童可出現 OPG，年齡更大的兒童和成人中極少出現。
4.1.3.1.6 6. 特徵性骨病變：
NF1 中的骨異常主要包括骨發育不良和假關節。長骨發育不良在嬰兒或年幼兒童中通常表現爲脛骨前外側凸，可進展爲髓腔狹窄、骨皮質增厚和骨折。早期容易被忽視，常在負重時或年幼兒童開始嘗試走路時發生病理性骨折才被發現。約半數的骨折發生在患者 2 歲前。假關節是一種當長骨骨折處出現骨折兩端不癒合時形成的假性關節，嚴重影響患肢的功能。在約 5%的 NF1 患者中，長骨假關節出現於嬰兒期，男性多於女性(1.7:1)。此外 NF1 的骨病變還包括身材矮小、脊柱側凸、脊椎發育缺陷、蝶骨翼發育不良、非骨化性纖維瘤和骨質疏鬆等。
4.1.3.1.7 7. 其他表現：
其他良性和惡性腫瘤：NF1 患者發生良性和惡性腫瘤的頻率均增加，顱內腫瘤類型以 OPG 爲主，但發生其他中樞神經系統腫瘤的風險也增加，尤其是星形細胞瘤和腦幹膠質瘤，通常無症狀，常於影像檢查時偶然發現，可表現爲顱內壓增高。NF1 患者發生軟組織肉瘤的風險增加，如 MPNST 和橫紋肌肉瘤，MPNST 一般源於神經纖維瘤惡變，惡變的首發表現通常爲顯著且持續的疼痛、叢狀神經纖維瘤硬度改變或瘤體快速生長。橫紋肌肉瘤往往在年齡較小時即出現，通常發生於泌尿生殖系部位。NF1 患者罹患某些其他惡性腫瘤，如兒童期的幼年型粒-單核細胞白血病，以及嗜鉻細胞瘤的風險也增加。
神經系統異常：中樞神經系統障礙包括認知缺陷、學習障礙和癲癇發作。還可見大運動和精細運動發育遲滯。但 NF1的周圍神經病變發生率顯著低於 NF2。此外，NF1 患者常有大頭畸形。
高血壓：大多是原發性的，但血管病變導致腎血管性高血壓在 NF1 患者中也不少見。因此，對於 NF1 合併高血壓的兒童，應對腎動脈狹窄進行評估。另外，嗜鉻細胞瘤也是 NF1中高血壓的少見病因，應予以鑑別。
4.1.3.2 （二）輔助檢查
4.1.3.2.1 1.影像學檢查：
（1）B 超：超聲檢查具有無創性，且操作簡單，是篩查高危患兒主要臟器病變及評估兒童腫瘤最常用檢查，可用於原發瘤竈的評估及對治療反應的監測。
（2）CT 掃描：通常進行增強 CT 檢查，評估原發腫瘤位置、範圍及對周圍組織侵犯情況，同時用於對治療後的效果進行評估。
（3）磁共振掃描：對於兒童首選增強磁共振掃描確定原發瘤竈情況，以及其對周圍鄰近組織器官的侵犯情況。腦外神經纖維瘤T1WI信號較肌肉稍高，T2WI周邊呈稍高信號，中心區爲低信號，與局部較濃密的膠原基質有關。增強後瘤竈可有不同程度的強化。
行頭部磁共振掃描了解有無顱內神經纖維瘤或其他顱內腫瘤，包括膠質瘤（大部分爲低級星形細胞瘤）、神經鞘瘤、視神經膠質瘤、腦膜瘤和聽神經瘤等。腫瘤可向後擴展至視交叉及視束，少數沿外側膝狀體至視放射、丘腦、下丘腦、基底神經節、枕葉和腦幹等部位。有 10%～15%的病例於上述部位發生原發性腫瘤。視神經膠質瘤表現爲視神經梭形粗大，部分輪廓不規則。在 T1WI 上與腦組織呈等或低信號，T2WI 呈高信號，均勻強化。錯構瘤多發生在基底神經節、丘腦、小腦及腦幹等腦區。通常爲雙側多發性。血管發育不良表現爲 Moya-Moya 現象。
1 型神經纖維瘤病60%以上有脊柱異常，腫瘤可位於椎管內，呈啞鈴狀生長。脊柱 MRI 還可以評估脊柱椎旁神經纖維瘤、外側性脊膜膨出、椎體及脊髓病變、圓錐低位、脊髓空洞或腫瘤等病變。
（4）X 線平片檢查：瞭解骨骼異常情況。如顱骨發育異常，最常見蝶骨大、小翼發育不良，中顱凹擴大，顳葉前突或進入眶內，致眼球突出。眼眶增大可爲骨發育不良，腫瘤浸潤所致。同時還應評估脊柱側凸等骨骼異常。
（5）PET-CT 檢查：用於全面評估瘤竈及全身伴發腫瘤情況，PET-CT 有助於鑑別 MPNST 伴轉移與良性叢狀神經纖維瘤。
4.1.3.2.2 2.眼科檢查
（1）直接檢眼鏡或裂隙燈檢查：觀察有無 Lisch 結節，並與虹膜痣進行鑑別。
（2）視力檢查、對比視野檢查、色覺檢查，並評估瞳孔、眼瞼、虹膜、眼底和眼外肌運動，評估應在首次疑診 NF1時開始，然後每年重複或在出現症狀時重複。
4.1.3.2.3 3.局部活檢術：
對疑有惡變者，需要在原有的叢狀神經纖維瘤內取多點活檢來明確腫瘤是否發生了惡變。
4.1.3.2.4 4.其他檢查
（1）智商(intelligence quotient, IQ)測試和神經心理學評估：可以儘早發現認知缺陷，還有助於在學校爲兒童提供學習支持。
（2）基因檢測：對於臨牀特徵不滿足診斷標準的可疑患兒，應行基因檢測明確診斷，同時詳細獲取家族史，瞭解其家族成員是否存在 NF1 症狀，同時對家族成員進行基因篩查。但 NF1 基因突變檢測結果陽性並不能預測疾病的嚴重程度或併發症。
4.1.3.3 （三）診斷標準
美國 NIH 共識會議於 1987 年初次制定了 NF1 的診斷標準。近期，經過多次國際會議及專家組討論修訂，2020 年公佈了新的 NF1 診斷標準，該標準在原有基礎稍做修改，更利於早期診斷。
6 個或以上咖啡牛奶斑，在青春期前直徑（最長徑）>5 mm或在青春期後直徑>15 mm；雙側腋窩或腹股溝區雀斑；2 個或以上任何類型的神經纖維瘤或 1 個叢狀神經纖維瘤；2 個或以上Lisch結節(虹膜錯構瘤)，2個或以上的脈絡膜異常；視路膠質瘤；特徵性骨病變，如蝶骨翼發育不良，脛骨前外側彎曲（脛骨發育不良）或長骨假關節；NF1 基因雜合變異；父母一方通過以上標準被診斷爲 NF1。
該診斷標準是基於 NF1 的特異性臨牀表現，滿足以上至少 2 條臨牀特徵，即可診斷爲 NF1。因 NFI 涉及全身多部位病變，疑似 NF1 的兒童應由多學科團隊進行評估，這個團隊應包括外科、兒腫瘤內科、皮膚科和眼科等醫生。該團隊應檢查兒童是否達到診斷標準和有無可治療的併發症，提供先期輔導，以及根據需要轉至專科醫生。
4.1.3.4 （四）鑑別診斷
4.1.3.4.1 1.2 型神經纖維瘤病：
NF2 和 NF1 是由編碼不同功能蛋白的不同染色體上基因突變引起，這兩種遺傳疾病臨牀表現的部分重疊偶爾可導致混淆。NF2 中，雙側聽神經鞘瘤患病率極高；NF2 中可見咖啡牛奶斑，但明顯更少見，且無 Lisch結節；NF2 相關神經鞘瘤不會惡變爲 MPNST；兩者均可出現脊神經根腫瘤，但 NF2 中爲神經鞘瘤，NF1 中爲神經纖維瘤；NF2 患者不存在 NF1 患者中常見的認知功能障礙。
4.1.3.4.2 2.纖維瘤病：
爲來源於纖維組織的良性腫瘤，呈浸潤性生長，以包塊爲主要表現，有些可出現疼痛感，觸診質硬，需要通過病理診斷鑑別。
4.1.3.4.3 3.神經鞘瘤：
是一種由神經鞘細胞組成的良性腫瘤，典型臨牀表現爲包塊、痠麻感、感覺及運動障礙，腫瘤邊界清晰光整，有包膜，一般沿神經幹偏心性生長，部分腫塊邊緣可見神經進入內部，最終需病理診斷鑑別。
4.1.3.4.4 4.惡性周圍神經鞘瘤：
可來源於神經纖維瘤惡變，如病變疼痛且不斷擴大，應注意鑑別，需病理診斷明確。
4.1.3.4.5 5.神經母細胞瘤：
來源於原始神經嵴細胞，好發於腹膜後及後縱膈，發生於頸部者也不少見，神經元特異性烯醇化酶（NSE）、尿 3-甲氧基 4-羥基苦杏仁酸/香草扁桃酸（HVA/VMA）常升高，最終需病理診斷鑑別。
4.1.3.4.6 6.其他：
如 Legius 綜合徵、CMMR-D 綜合徵和 Noonan 綜合徵。基因檢測可鑑別 NF1 與這些綜合徵。
4.1.4 四、治療
目前國際上針對兒童及青少年 1 型神經纖維瘤病尚無規範治療策略，應多學科聯合診治，根據患兒出現的症狀表現，確定診治科室，選取最佳治療方案。治療方法主要包括外科手術以及新興的靶向藥物治療。治療的重點在於如何最大限度地提高治療效果，同時減少長期併發症和不良反應，重視系統治療和長期隨訪。
4.1.4.1 （一）神經纖維瘤
4.1.4.1.1 1.手術治療：
目前，手術治療是神經纖維瘤的最主要治療方法，但術後約 50%以上的患者會復發，且有些部位的特殊性（如頭頸部）常常導致病變難以完全切除，手術治療通常僅限於對較大病變的特定區域進行減瘤。手術適應證：
①瘤體體積較大，對周圍組織造成明顯壓迫和（或）使其產生功能障礙；
②瘤體體積較小，可完整切除；
③產生骨損害，如原發性骨發育缺陷及軟組織侵犯造成的骨骼畸形；
⑤近期瘤體明顯增大，懷疑有惡變可能的，或組織學檢查證明瘤體存在惡變；
⑥瘤體破裂伴有急性大量失血者；
⑦不滿足上述條件，但疾病造成的外觀改變和長期疼痛嚴重影響患者生存質量時，可進行鍼對性局部切除。
瘤體大多邊界不清，無包膜且血供豐富，術中出血多，手術難度大。因此，根據實際情況合理確定手術的切除範圍以及是否進行分期手術，做好術前準備，對於手術的成功具有十分重要的意義。術中大量出血時的有效止血，以及瘤體切除後殘留的大面積組織缺損的修復，是手術成功的關鍵。
4.1.4.1.2 2.藥物治療：
由於手術治療對叢狀神經纖維瘤 （ plexiformneurofibromas，PN）治療效果有限，常常難以完全切除，且複發率高，近年來 MEK 抑制劑、mTOR 抑制劑等治療藥物不斷進入臨牀試驗。美國食品藥品監督管理局(FDA)於 2020 年4 月批准 Koselugo（selumetinib，司美替尼單抗）用於治療 2 歲及以上兒童 NF1，這是第一種獲批用於治療 NF1 的藥物，主要適用於不能手術切除的叢狀神經纖維瘤。Koselugo是一種絲裂酶原激活蛋白激酶（MEK）抑制劑。MEK 是細胞外信號相關激酶（ERK）通路的上游調節因子，抑制 MEK 的活性能夠通過抑制 RAS 調節的 RAF/MEK/ERK 通路活性，抑制腫瘤生長。臨牀研究顯示該藥可改善腫瘤相關疼痛程度、生活質量以及功能結局。此外，還可減輕 NF1 及 PN 患者的脊髓神經纖維瘤負擔，減少手術干預需求。
Koselugo 常見的不良反應有嘔吐、皮疹、腹痛、腹瀉、噁心、皮膚乾燥、疲勞、骨骼肌肉疼痛、發燒、痤瘡、口腔炎、頭痛、甲溝炎、瘙癢等。還可能會引起其他嚴重副作用，包括心力衰竭（射血分數降低）、眼睛毒性（急性和慢性眼損傷，包括視網膜靜脈阻塞、視網膜色素上皮脫離、視力受損等）、肌酐磷酸激酶（CPK）水平升高等。由於臨牀應用病例數較少，臨牀觀察時間尚短，其確切療效和副作用有待進一步觀察。目前，國內也已開始進行相關臨牀試驗。
4.1.4.2 （二）視路膠質瘤
對於沒有明顯視野缺損的患者，建議觀察治療，予以腦部 MRI 檢查密切監測瘤體大小及視功能影響。
4.1.4.2.1 1.化學治療：
目前是本病的首選治療方案,對於出現進展證據或明顯視覺障礙的兒童，建議行化學治療。化療的主要目的在於防止視力的進一步喪失。多種聯合化療方案已被用於治療此類腫瘤。最常用的組合包括：長春新鹼和放線菌素 D；長春新鹼和卡鉑；順鉑或卡鉑加依託泊苷；基於亞硝基脲的組合方案。
4.1.4.2.2 2.手術治療：
主要適用於：
①孤立性眶內膠質瘤引起眼球突出，明顯影響容貌，且視力較差或完全失明；
4.1.4.2.3 3.放射治療：
放射治療可導致內分泌紊亂、放射性腦病、煙霧病等多種併發症。且有研究發現，NF1 患者的視神經膠質瘤，接受放射治療後，發生神經系統第二腫瘤的風險性明顯升高，因此在兒童期除非必要不應進行放療。
4.1.4.3 （三）特徵性骨病變。
脛骨或其他長骨發育不良及脊柱側凸常常需要骨科干預。脛骨假關節形成可通過足截肢和安裝假肢來改善活動度。脊柱側凸需支具治療或手術矯正。骨質疏鬆僅用鈣劑及微生素 D 治療效果並不好，是否需要早期給予雙膦酸鹽治療，還有待進一步研究。
4.1.5 五、隨訪
患者應每年隨訪一次，內容包括皮膚咖啡色斑檢查、眼科檢查、小兒身體發育評估、動脈血壓測量，對陽性的症狀體徵應進一步詳細檢查。一旦發現殘留病變再生長或有新病變發生，應高度重視，若引起新的明顯畸形或功能障礙應考慮再次干預。
4.1.6 六、轉診標準
4.1.6.1 （一）適用對象
根據臨牀表現，初步診斷爲 1 型神經纖維瘤病者。
4.1.6.2 （二）轉診標準
1.Ⅰ級轉診:症狀及影像學診斷 1 型神經纖維瘤病，如具有以下條件之一，則建議轉至上級醫院。
（1）醫院不具備進行 B 超、MRI、CT 等影像檢查條件者；
（2）初步檢查高度懷疑此類診斷，但醫院不具備基因檢測、病理活檢條件者；
2.Ⅱ級轉診：符合以下條件之一者建議轉診至有條件的省或地市級醫院。
（1）經就診醫院眼科檢查，完成影像檢查等進一步檢查仍無法明確診斷者；
（3）出現腫瘤或治療相關嚴重併發症，而當地醫院無相關治療經驗者；
3.如具有以下條件之一，則建議由省、市級醫院轉診至具有兒童腫瘤診療條件的醫院。
（1）已在省市級醫院明確診斷，制定出治療方案，但是，因無兒童患者手術或化療條件，不能實施後續治療，可轉診至具有兒童腫瘤診療條件的醫院繼續完成後續治療、評估、隨訪；
（2）已在省市級醫院完成複雜腫瘤切除手術、化療，嚴重併發症得到控制，可轉診至具有兒童腫瘤診療條件的醫院繼續完成後續治療、評估和隨訪。
4.1.6.3 （三）不納入轉診標準
1.患兒符合轉診標準，但已因腫瘤進展、復發、腫瘤和（或）治療相關併發症等原因出現生命體徵不穩定，長途轉運存在生命危險者；
2.就診的醫院不具備影像檢查、基因檢測、病理診斷、手術、化療等技術條件，但同級其它醫院可進行者；
4.2 2 型神經纖維瘤病
4.2.1 一、概述
2 型神經纖維瘤病（neurofibromatosis 2，NF2）是由於位於染色體 22q12 上的 NF2 抑癌基因雜合子突變導致的常染色體顯性單基因遺傳病，患病率遠低於 1 型神經纖維瘤病，約爲 1/60 000。臨牀上以中樞神經系統或外周神經系統的多發性腫瘤綜合症爲特徵，中樞神經系統腫瘤包括腦膜瘤、神經鞘瘤、膠質瘤和室管膜瘤等，其中雙側前庭神經鞘瘤爲特徵性表現。雙側前庭神經鞘瘤是指生長於內耳道和小腦橋角的良性腫瘤，見於 95%的 NF2 患者中，臨牀表現爲雙側感音神經性聽力損失、耳鳴、前庭症狀等，嚴重者導致耳聾、面神經功能減弱。周圍神經病變包括眼部和皮膚症狀，眼部異常症狀包括白內障、視神經鞘腦膜瘤和視網膜錯構瘤。皮膚腫瘤通常爲神經鞘瘤。
NF2 的發病率和早期死亡率都很高，確診後 20 年的總存活率僅爲 38%。NF2 是一種破壞性的疾病，導致全身腫瘤的發生，需要終生持續治療，主要包括手術治療、立體定向放射治療、藥物靶向治療、化療和聽力康復治療等，目前外科手術仍是 NF2 的主要治療手段。前庭神經鞘瘤患者可能需要頻繁的複雜手術，還面臨着耳聾、面神經功能喪失、感染和頭痛等手術風險。NF2 本身具有多發性、進展性和多變性，因此決定了對於每一個罹患該疾病的患者，診療方案需要綜合考慮、多學科協作，制定個性化治療方案。疾病的最佳管理方法包括對高危人羣進行篩查、早期診斷、密切監測，以及根據每個個體的發病情況、自然病史制定相應的治療策略。
4.2.2 二、適用範圍
根據病史、體格檢查、影像學檢查和（或）組織病理學檢查、基因檢測確定的 2 型神經纖維瘤病患者。
4.2.3 三、診斷
疾病的診斷是以臨牀症狀爲基礎的，NF2 基因結構性突變的存在與否不計入診斷標準。Manchester 標準是目前使用最廣泛的診斷標準，囊括了沒有疾病家族史的患者或沒有雙側前庭神經鞘瘤而存在多種其他相關病變症狀的患者，比其他的診斷標準更加敏感，同時還保持了較高的特異性(表 1)。
4.2.3.1 （一）臨牀表現
NF2 通常出現在青壯年（年齡 20～30 歲），但最初的體徵和（或）症狀可能在兒童時期就有表現，至少 18%的 NF2個體在 10 歲之前出現症狀。兒童 NF2 患者的聽力損失、皮膚病變及眼部症狀更爲常見，而只有 15%～30%的患者有前庭症狀。所以，臨牀醫生對兒童進行篩查時，更需要關注皮膚和眼部症狀，並進行詳細的神經學檢查。此外，臨牀醫生也應該注意沒有相關家族史的人羣仍有罹患此病的可能。NF2的主要臨牀表現包括：
4.2.3.1.1 1.神經系統病變：
包括雙側前庭神經鞘瘤（通常在 30歲之前，發生率 90%～95%）、其他顱神經鞘瘤（發生率 24%～51%）、顱內腦膜瘤（發生率 45%～77%）、脊柱腫瘤(包括髓內及髓外，發生率 63%～90%)以及偶發周圍神經病變，最常見發生於第Ⅶ對腦神經，患者會出現持續性的下運動神經元癱瘓，通常在前庭神經鞘瘤前出現，還有一些患兒會出現下肢肌肉羣萎縮、足下垂等表現。
4.2.3.1.2 2.聽力損失：
疾病一般伴有前庭神經鞘瘤所致的聽力損失。聽力損失最初通常是單側的，可伴有耳鳴、頭暈和聽力失衡。
4.2.3.1.3 3.腫瘤壓迫症狀：
4.2.3.1.4 4.視力障礙：
兒童患者比成人更容易出現視力障礙。60%～80%的患者有晶狀體後囊下或皮質混濁（白內障），視神經鞘腦膜瘤在患者出生後的頭幾年會出現視力喪失，視網膜錯構瘤通常也會影響患兒的視力。
4.2.3.1.5 5.皮膚表現：
約 70%的 NF2 患者有皮膚表現，但僅 10%的患者有 10 個以上的皮膚腫瘤。最常見的類型是斑塊樣病變，表現爲皮下輕微隆起，粗糙，輕微色素沉着，伴毛髮增多。有時能發現更深層次的皮下腫瘤，主要分佈在大的周圍神經上，絕大多數爲神經鞘瘤，偶爾也會出現神經纖維瘤，這些腫瘤通常表現爲梭形包塊，兩頭均可觸摸到增厚的神經。
4.2.3.2 （二）輔助檢查。
4.2.3.2.1 1.影像學檢查：
增強 MRI 檢查是 NF2 的首選檢查，懷疑全身多部位病變時可行全身 MRI 檢查。MRI 可以發現直徑小到 1～2 mm 的顱神經根和脊神經根腫瘤。前庭神經鞘瘤表現爲實質性結節性腫塊，邊界清楚，明顯強化。T1WI 呈等信號或低信號，T2WI 呈不均勻高信號，增強掃描病變實質部分明顯不均勻強化，病竈若有囊變、壞死則無強化，通常不存在鈣化。另外亦可見來源於其他顱神經的神經鞘瘤，最常見於三叉神經。腦膜瘤常多發，顱內任何部位均可發生，在 MRI上表現爲脊髓、腦或視神經周圍腦膜上的明顯均勻強化區域，可見腦膜尾徵，腦膜瘤的生長速度比前庭神經鞘瘤更快。全脊柱核磁共振在高達 90%的 NF2 患者中檢測到脊椎腫瘤，但只有 30%的患者臨牀上有脊椎腫瘤的症狀。CT 對前庭神經鞘瘤的診斷起到補充作用，它能提供顱底，尤其是巖骨的解剖信息，有利於術前評估。
4.2.3.2.2 2.眼科檢查：
眼科檢查用於識別特徵性病變，如晶狀體混濁、視網膜錯構瘤或視網膜前膜病。
4.2.3.2.3 3.聽力學檢查：
主要包括純音測聽、言語識別和腦幹聽覺誘發電位。在 10～72 歲的 NF2 患者中，90%的患者存在純音聽閾異常。言語識別是功能性聽力的衡量標準。腦幹聽覺誘發電位是一種更敏感的客觀聽覺功能指標，在有耳部症狀的前庭神經鞘瘤患者中均是異常的，常表現爲潛伏期延長。
4.2.3.2.4 4.皮膚病理活檢：
在診斷不明確的情況下，任何皮膚病變的活組織檢查或其他病理學相關檢查都可能是有幫助的。
4.2.3.2.5 5.基因檢測：
雖然 NF2 基因檢測不是診斷的必要條件，但是 NF2 基因突變種類可能會影響疾病的嚴重程度，基因型與表型存在一定的相關性。對基因型-表型相關性的研究發現，一般來說，NF2 基因無義突變或移碼突變的 NF2 患者比錯義突變或大量缺失的 NF2 患者病情更嚴重。在死亡率的相對風險中也存在基因型-表型效應，錯義突變的患者比無義突變或移碼突變的患者死亡風險更低。
4.2.4 四、臨牀分型
臨牀上將 NF2 主要分爲兩型：(1) Gardner 型（輕型），症狀較輕，發病晚，雙側前庭神經鞘瘤一般在成年時出現（平均年齡 22～27 歲），通常是唯一的特徵；(2) Wishart 型（重型），臨牀症狀重，疾病進展快，除前庭神經鞘瘤外伴多發（且進展迅速）中樞神經系統腫瘤，其可能先於前庭神經鞘瘤出現，此型皮膚和眼睛受累也更明顯。另外，還有一種類型被稱爲先天性 NF2，在出生前幾天至幾個月就能發現雙側前庭神經鞘瘤，這種類型可以長期穩定無症狀，直到突然進展，可伴發非典型部位（如面部、手和腳）的腫塊和其他中樞神經系統腫瘤（如腦膜瘤、室管膜瘤）。
4.2.5 五、鑑別診斷
部分兒童 NF2 患者臨牀表現不典型，最初表現爲皮膚或脊髓神經鞘瘤，容易與神經鞘瘤病混淆；多發性腦膜瘤也易與 NF2 相混淆，但此病不會出現神經鞘瘤的相關臨牀表現；另外，一些罕見部位的神經纖維瘤常被誤診爲 NF2，需術後病理明確。
4.2.6 六、治療
直到現在，顯微外科切除術與立體定向放射一直是 2 型神經纖維瘤病相關腫瘤的主要治療策略，並繼續在大多數患者治療過程中發揮重要作用。
4.2.6.1 （一）手術治療
手術治療一直是 NF2 患者的前庭神經鞘瘤及其他中樞神經系統腫瘤的標準治療方法，手術的目的在於保留功能和維持生活質量。由於 NF2 的神經鞘瘤具有發展成多發性顱神經、脊神經和周圍神經腫瘤的特性，常常難以完整切除。目前關於手術時機的選擇尚無定論，一些外科醫生主張前庭神經鞘瘤最大直徑小於 2 cm 時應儘早手術，以最大可能的保護聽力。另一部分主張延緩手術干預直到腫瘤壓迫侵犯導致完全聽力喪失，以儘量保護現有聽力。
手術切除前庭神經鞘瘤通常採用顱中窩、枕下後入路、迷路入路及經乙狀竇後入路。儘管經乙狀竇後入路行腫瘤全切除並不困難，但如果鄰近結構（如面神經、後組腦神經）受累，通常選擇腫瘤近全切除和次全切除，以減少併發症（面癱、吞嚥困難、腦脊液漏等）的發生，以保證患兒的生命質量。對於雙側前庭神經鞘膜瘤，一般較大側的予以開顱手術切除，殘餘腫瘤術後予以放射治療。其他治療方法包括內耳道減壓、腫瘤部分切除術，以減輕腦幹壓迫症狀。這些治療方法的目的是保留耳蝸神經，以備人工耳蝸植入，人工耳蝸可以爲大多數患者提供至少 8 年的穩定可用聽力。另外，高達 30%～60%的脊椎腫瘤患者需要手術治療，手術的可行性因腫瘤部位而定，髓外腫瘤更適宜手術治療。
前庭神經鞘瘤切除術相關的風險包括聽力損失和面神經損傷等，接受前庭神經鞘瘤手術的患者中經常出現醫源性聽力損失，通常需要通過使用人工耳蝸植入或聽性腦幹植入來提高聽力。
4.2.6.2 （二）立體定向放射治療
立體定向放射治療在前庭神經鞘瘤的治療方面有着悠久歷史，於 1969 年首次在臨牀上應用。然而傳統的高輻射劑量（＞50 Gy）可導致較多的併發症，促使醫學領域逐步降低劑量（12～13 Gy）。該劑量保持了較高的腫瘤生長控制率和低水平的放射併發症，可作爲腫瘤切除的替代或補充，以延緩部分 NF2 的腫瘤進展。尤其適用於不適合手術，或者因爲相關風險而拒絕或希望避免手術的患者。另外，立體定向放射治療在一些其他腫瘤（如視神經鞘腦膜瘤）中也起到較好的控制作用。但目前缺乏長期隨訪結果和全面的數據統計，且立體定向放射治療會增加後期手術切除難度，及繼發性惡性腫瘤的風險，所以應謹慎使用。
4.2.6.3 （三）生物靶向治療
NF2 基因產物可影響多條涉及細胞生長的分子通路。這意味着分子靶向治療可能在 NF2 相關腫瘤的治療中具有較大潛在應用價值。但仍缺乏充分的臨牀實驗證據支持。在 NF2相關前庭神經鞘瘤患者中，已有研究證實貝伐珠單抗可誘導腫瘤消退和改善聽力。相比之下，目前缺乏證據證明貝伐珠單抗對 NF2 相關腦脊膜瘤有效。目前，生物靶向治療療效及安全性尚不能肯定，具體治療方案仍在研究中。
4.2.7 七、隨訪
治療後的隨訪和保守治療患者需要 MRI 掃描、聽力測試和門診複診。對於未經治療的腫瘤患者，建議每年一次的 MRI隨訪，爲期 5 年，此後的隨訪間隔可以延長。對於較大腫瘤，建議間隔縮小至 6 個月以密切觀察腫瘤大小。雖然 5 年以後腫瘤再增長的機率下降，仍建議以較大的間隔進行影像學隨訪。對於保守治療、放射治療和不完全切除的患者每年進行MRI 和聽力測試隨訪，隨訪時間爲 5 年。在腫瘤大小穩定的情況下，間隔時間可以增加一倍。對於肉眼腫瘤全切除患者，術後及術後 2、5、10 年 MRI 複查隨訪。
對於已知存在 NF2 突變的個體，隨訪應包括：
④全腦全脊髓 MRI，10～12 歲開始，20 歲以下者每 2 年重複 1 次，20 歲以後每 3～5 年重複 1 次。如果發現腫瘤，檢查頻率應改爲每年 1 次。
4.2.8 八、轉診條件
4.2.8.1 （一）適用對象
4.2.8.2 （二）轉診標準
1.Ⅰ級轉診:臨牀症狀疑診爲 2 型神經纖維瘤病，如具有以下條件之一，則建議由縣級醫院轉至上級醫院。
（1）醫院不具備進行 B 超、MRI、CT 等影像檢查條件者；
（2）初步檢查高度懷疑此類診斷，但醫院不具備基因檢測、病理活檢條件者；
2.Ⅱ級轉診：符合以下條件之一者建議轉診至具有兒童腫瘤專科的省或有條件的地市級醫院。
（1）經就診醫院完成眼科檢查、聽力檢查、影像學檢查等進一步檢查仍無法明確診斷者；
（3）出現腫瘤或治療相關嚴重併發症，而當地醫院無相關治療經驗者。
3.如具有以下條件之一，則建議由省、市級醫院轉診至具有兒童腫瘤診療條件的當地醫院。
（1）已在省市級醫院明確診斷、及制定出治療方案患者，但是，因無兒童患者手術或放療條件，不能實施後續治療，可轉診至具有兒童腫瘤診療條件的當地醫院繼續完成後續治療、評估、隨訪；
（2）已在省市級醫院完成複雜腫瘤切除手術、放療、嚴重併發症得到控制，可轉診至具有兒童腫瘤診療條件的當地醫院繼續完成後續治療、評估、隨訪。
4.2.8.3 （三）不納入轉診標準
1.患兒符合轉診標準，但已因腫瘤進展、復發、腫瘤和（或）治療相關併發症等原因出現生命體徵不穩定，長途轉運存在生命危險者；
6 兒童及青少年神經纖維瘤病診療規範（2021年版）編寫審定專家組
（按姓氏筆畫排序）
組長：倪鑫
成員：馬靜 王生才 王曉曼 王煥民 劉紹嚴
許政敏 李蘭 李豔珍 李曉豔 李超
張傑 邰雋 羅仁忠 房居高 姚紅兵
彭芸 葛文彤 葛明 葛明華 韓富根
潘新良
