2 基本信息
《兒童髓母細胞瘤診療規範（2021年版）》由國家衛生健康委辦公廳於2021年4月29日《國家衛生健康委辦公廳關於印發兒童血液病、惡性腫瘤相關12個病種診療規範（2021年版）的通知》（國衛辦醫函〔2021〕249號）印發，通知要求各省、自治區、直轄市及新疆生產建設兵團衛生健康委結合臨牀診療實際參照執行。
3 發佈通知
國家衛生健康委辦公廳關於印發兒童血液病、惡性腫瘤相關12個病種診療規範（2021年版）的通知
國衛辦醫函〔2021〕249號
各省、自治區、直轄市及新疆生產建設兵團衛生健康委：
爲進一步提高兒童血液病、惡性腫瘤診療規範化水平，保障醫療質量與安全，按照《關於進一步擴大兒童血液病惡性腫瘤救治管理病種範圍的通知》（國衛辦醫函〔2021〕107號）要求，我委組織國家兒童醫學中心（北京兒童醫院）開展了兒童血液病、惡性腫瘤相關12個病種的診療規範制修訂工作，形成了相關病種診療規範（2021年版）。現印發給你們（可在國家衛生健康委網站醫政醫管欄目下載），請結合臨牀診療實際參照執行。
附件:
5-1.兒童中樞神經系統生殖細胞腫瘤診療規範（2021年版）
國家衛生健康委辦公廳
2021年4月29日
4 全文
4.1 一、概述
髓母細胞瘤（medulloblastoma, MB）是兒童常見的顱內惡性腫瘤，其細胞形態類似胚胎期髓母細胞，故以此命名。MB 約佔兒童期中樞神經系統腫瘤的 20%，發生率爲 0.2～0.58/10 萬人,男性略多於女性。髓母細胞瘤存在兩個發病高峯，分別爲 3～4 歲和 8～10 歲。絕大多數髓母細胞瘤爲散發病例，不到 5%的髓母細胞瘤患兒與家族性遺傳性疾病相關，包括家族性腺瘤性息肉病（ familial adenomatouspolyposis, FAP）,痣樣基底細胞癌綜合徵（nevoid basalcell carcinoma syndrome, NBCCS）。髓母細胞瘤起源於小腦或者腦幹，容易發生經腦脊液播散轉移。
4.2 二、適用範圍
4.3 三、診斷
4.3.1 （一）臨牀表現
1.顱高壓表現：約 80%髓母細胞瘤發生於第四腦室區域，腫瘤生長可引起第四腦室和中腦導水管受壓，導致梗阻性腦積水形成引起顱內壓增高，表現爲頭痛、嘔吐、視物模糊，甚至意識改變等。
3.其他：顱神經受壓可引起複視，小腦或者腦幹受壓可引起眩暈，腫瘤壓迫延髓可表現爲吞嚥發嗆和錐體束徵，脊髓轉移病竈可引起截癱。
4.3.2 （二）腦脊液檢查
約 1/3 髓母細胞瘤患兒在診斷時存在腦脊液播散。腫瘤細胞學檢查陽性腦脊液可伴隨着非特異性的蛋白升高及細胞數增多。但是腦脊液檢查陰性並不意味着不存在腫瘤播散。絕大多數患兒手術前存在顱高壓，腰穿可誘發枕骨大孔疝，無法進行腰穿腦脊液檢查。可以採取術中切除腫瘤前，穿刺抽取腦脊液進行腫瘤細胞學檢查。若在術後行腰穿檢查，應該在術後 2 周後，以避免由於手術後操作造成的假陽性結果。
4.3.3 （三）影像學檢查
1.頭部 CT 檢查：平掃爲略高密度影，內部密度不均勻，部分可有腫瘤內部壞死或者囊變，呈現低密度影。腫瘤邊界較爲清楚。增強後腫瘤呈現中等或者明顯強化，內部囊性區域無強化。
2.頭部 MR 檢查：平掃狀態下，腫瘤在 T1W1 呈等或者低信號，T2W2 呈稍高或者等信號。增強後，腫瘤實質部分不均勻強化，無特異性。由於腫瘤惡性程度高，實質部分細胞密度大，水分子擴散受到抑制，故在 DWI 上呈現高信號，ADC上爲低信號。這是小腦腫瘤特徵性的表現。此外，頭部核磁檢查還可發現腫瘤在腦室或者其他部位的播散病竈。
3.全脊髓 MR 檢查：髓母細胞瘤容易發生脊膜播散轉移，20%～25%患兒脊髓增強核磁掃描可以發現轉移竈，表現爲線狀或者結節狀高信號影。判斷是否發生播散的脊髓核磁檢查應該在術前或者術後 2 周後進行，以避免無法判斷術後蛛網膜下積血及轉移竈。
4.3.4 （四）病理分型
4.3.4.1 1.組織學分型
4.3.4.1.1 （1）經典型（classic）：
最常見，預後居中，具有細胞密度高和增值指數高的特點。細胞呈小圓形或橢圓形，核深染，胞質少。低倍鏡下表現爲神經母細胞性菊形團。
4.3.4.1.2 （2）促纖維增生/結節型（desmoplastic/nodular, DN）：
預後較好，以鏡下缺少網狀蛋白的區域表現爲缺乏染色的蒼白的孤島，呈現結節狀，並伴有腫瘤細胞廣泛地異型增生。
4.3.4.1.3 （3）廣泛結節型（extensive nodularity, MBEN）：
預後較好，與促纖維增生結節型相比，具有更大的結節，稱爲小葉，且結節內充滿中性粒細胞樣組織。
4.3.4.1.4 （4）大細胞型/間變型（anaplastic/large cell，LC/A）：
預後差，鏡下可見顯著的細胞核多形性和不典型有絲分裂現象，核型富含凋亡小體。
4.3.4.2 2.分子分型
分子分型可以採用免疫組化和分子生物學的檢測方法進行檢測。免疫組化法較爲主觀，推薦採用分子生物學方法檢測基因突變。CTNNB1 突變對應 WNT 型，PTCH/SMO/SUFU 對應 SHH 型，染色體 i17p 和 MYC 擴增對應 Group3 型，i17p 或者 17q+，X-和 CDK6 和 MCYN 擴增對應 Group4 型。
4.3.4.2.1 （1）WNT 型（wingless）：
最少見分子類型，僅佔散發髓母細胞瘤的 10%，無性別差異。主要見於兒童和成人，嬰幼兒少見。由於 WNT 通路異常激活，導致β連環蛋白積累，從而導致腫瘤的發生。病理類型多爲經典型，偶爾爲大細胞/間變型。該分子分型在確診時僅有不足 10%患者發生播散。此型預後較好，5年生存率在兒童和成人分別爲95%和100%。TP53 突變在該分子分型對預後影響不大。
4.3.4.2.2 （2）SHH 型（sonic hedgehog）：
約佔所有分子類型的30%，無性別差異。根據是否有 TP53 突變，分爲 TP53 突變型和 TP53 野生型。由於體細胞或者胚系 SHH 通路、SUFU、PTCH1 突變導致。在年齡分佈中呈現兩極分化特點。該分子類型更常見於＜3 歲或者＞16 歲患兒。病理類型主要爲促結締組織增生型。較 WNT 型容易發生播散。預後在 WNT 型和Group3 型之間，與患者的年齡和組織學分型相關。該分子分型中 TP53 突變與較差的預後相關。
4.3.4.2.3 （3）Group3：
約佔 30%，其導致腫瘤發生的分子通路尚不清楚，以 MYC 擴增和過表達爲特點。主要見於嬰幼兒和兒童，男女比例約爲 2:1。病理類型多爲經典型和大細胞/間變型。40%～45%的患者在診斷時發生腫瘤播散，在所有分子分型中預後最差，嬰幼兒和兒童 10 年生存率分別爲 39%和 50%。
4.3.4.2.4 （4）Group4:
約佔所有分型的 35%，是最常見的分子分型，男女比例約爲 2:1。35%～40%的患者在診斷時發生腫瘤播散，預後介於 Wnt 型和 Group3 之間。在該分子分型中，MYCN 突變與較差的預後相關。
4.3.5 （五）診斷標準
4.3.5.1 1.病理診斷：
4.3.5.2 2.Chang 氏分期（表 1）：
4.3.5.3 3.危險度分組
4.3.5.3.1 （1）臨牀危險度分層：
分爲標危組和高危組。
①年齡≥3 歲患兒：
標危組：術後腫瘤殘餘＜1.5 cm2，Chang 氏分期 M0。同時滿足以上 2 個條件。
高危組：術後腫瘤殘餘≥1.5 cm2；腦脊液腫瘤細胞學檢查陽性，或頭部或脊髓檢查存在腫瘤播散證據，或顱外轉移；病理組織學瀰漫間變型。滿足以上任一條件者，歸爲高危組。
②年齡＜3 歲患兒：
標危組：腫瘤殘餘病竈＜1.5 cm2；Chang 氏分期 M0；病理類型爲促纖維增生結節型或者廣泛結節型。同時滿足以上3 個條件。
高危組：除標危外均爲高危。
4.3.5.3.2 （2）分子危險度分層：
低危組：未發生播散的WNT型髓母細胞瘤，年齡＜16歲；Group4 型，伴有 11 號染色體缺失或者 17 號染色體重複，同時未發生轉移者被納入本組。五年生存率＞90%。
標危組：未發生播散的 TP53 野生型且無 MYCN 擴增的 SHH型；無 MYC 擴增的 Group3；無 11 號染色體丟失的 Group4 納入本組。五年生存率爲 75%～90%。
高危組：發生播散的 Group4 型；發生播散的非嬰兒型TP53 野生型 SHH 型；未播散的 MYCN 擴增的 SHH 型納入本組。五年生存率 50%～75%。
極高危組：TP53 突變的 SHH 型；發生播散的 MYC 擴增的Group3 型納入本組。五年生存率＜50%。
4.3.6 （六）鑑別診斷
4.3.6.1 1.室管膜瘤：
通常起源於腦室，填充整個四腦室並延伸填充四腦室的中央孔及側孔。第四腦室室管膜瘤多由第四腦室底部向腦室生長，頭顱 MRI 可顯示腫瘤沿正中孔或兩外側孔生長延伸到小腦橋腦角池或通過枕骨大孔延伸，形態常不規則，與髓母細胞瘤相比點狀鈣化及出血較常見，大型囊變壞死多見，而髓母細胞瘤以類圓形爲主，病竈內多發小斑片狀囊變多見，病理可明確診斷。
4.3.6.2 2.星形細胞瘤：
典型的星形細胞瘤表現爲囊性和囊壁結節，增強後囊壁強化明顯。髓母細胞瘤也可以中心壞死呈現囊性影，但多表現爲囊小且多發。病理可明確診斷。
4.3.6.3 3.非典型畸胎樣/橫紋肌樣瘤（AT/RT）：
較少見，AT/RT更容易侵及小腦半球或者橋小腦角，影像學表現爲由於內部囊性變和出血竈導致非均勻強化，更易發生軟腦膜擴散，有偏離中線傾向，病理可明確診斷。
4.4 四、治療
本規範重點參考 COG、SIOP 方案和 CCCG 方案，提供的治療方案各醫院根據各自情況選擇應用。特殊治療措施的選擇、化療方案及適應症可參考《兒童髓母細胞瘤多學科診療專家共識 CCCG-MB-2017》（中國小兒血液與腫瘤雜誌，2018年第 23 卷第 4 期）的相關細則。
4.4.1 （一）手術治療
4.4.1.1 1.腫瘤切除：
手術治療目的是儘可能安全地最大程度切除腫瘤、明確診斷、重建腦脊液循環。手術治療的原則是在保證不損害正常腦組織的前提下實現腫瘤的最大切除。手術入路多采用後正中入路或者旁正中入路。如果術中發現腫瘤已經侵及腦幹，則不應盲目追求全切，否則會導致嚴重不良後果。手術切除程度和患兒預後相關，術後腫瘤殘餘大於 1.5cm2者在臨牀上被歸爲高危組，需要更加激進的治療，預後也相對較差。術後 72 h 內行頭 MR 檢查評價腫瘤切除程度。
4.4.1.2 2.腦室腹腔分流手術：
不建議術前行腦室腹腔分流手術。如果患兒術後或者在放化療過程中出現了腦室擴大，顱高壓表現，且不能緩解，可行腦室腹腔分流術重建腦脊液循環平衡。
4.4.2 （二）放射治療
手術後應該儘快開始放療治療。建議在術後 4 周內開始放療，延遲放療與不良預後相關，晚於 49 天放療患兒預後明顯不佳。放療期間可每週給予長春新鹼。＜3 歲標危患者不放療，＜3 歲高危患者延遲至３歲後放療或化療後行局部瘤牀放療或姑息放療。＞3 歲放療劑量及範圍如下：
1.標危組：全腦全脊髓放療 23.4～24 Gy（未來有望減少到 18 Gy），後顱窩加強放療 54～55 Gy，或者範圍爲包括瘤牀邊緣 1～2 cm，劑量爲 30.6 Gy。
2.高危組：後顱窩 54～55.9 Gy，全腦全脊髓放療 36～39.6 Gy,對於脊髓結節轉移竈，給予 50.4 Gy 的加強放療。
（三）系統化療
1.年齡≥3 歲：放療結束 4 周後開始輔助化療。化療方案可選擇洛莫司汀+順鉑+長春新鹼方案，或者環磷酰胺+順鉑+長春新鹼方案，共 8 個療程。
2.年齡＜3 歲：手術後 2～4 周開始輔助化療，化療方案可選擇環磷酰胺+長春新鹼/大劑量甲氨蝶呤/卡鉑+依託泊苷交替化療，共 12 個療程。
3.高劑量化療聯合幹細胞挽救治療。高危患者如條件允許，可行自體造血幹細胞支持下超大劑量化療。
4.5 五、併發症及輔助治療
4.5.1 （一）小腦性緘默綜合徵
是髓母細胞瘤術後最常見併發症，發生率可高達 39%，是一種以術後語言功能障礙、運動功能障礙、情感功能障礙和認知障礙爲特徵的複雜臨牀綜合徵。患兒在術後立即或者術後 2～3 天內出現緘默，不能講話。同時表現爲肌力及肌張力下降、共濟失調、不自主運動；在情感上患兒表現比較複雜，有些表現爲情緒不穩定，容易暴躁；有些則表現爲淡漠，缺乏情感迴應；同時患兒可能會有吞嚥功能障礙，大小便功能障礙等腦幹功能障礙表現。男性、腫瘤位於中線是小腦性緘默綜合徵的高危因素。目前小腦性緘默綜合徵發病機制尚不清楚，也沒有明確的治療方案。儘管多數患兒經 1～3個月可以從緘默中恢復，開始講話，但是患兒的運動功能障礙往往會持續較長時間，嚴重影響患兒生活質量。此外，緘默患兒恢復講話後，仍然不能完全正常講話，少數患兒會出現永久性緘默。
4.5.2 （二）放療併發症
內分泌功能障礙、神經認知功能以及感覺功能障礙常見於全腦全脊髓放療後。其嚴重程度與患兒放療時年齡和放療劑量相關。遲發性中風、血管狹窄閉塞性疾病、血管畸形、中風樣偏頭痛等腦血管疾病亦見於顱腦放療後。同時放療會增加再次出現惡性腫瘤可能性。
4.5.3 （三）神經毒性
長春新鹼被公認具有多種神經毒性。長期使用可造成自主神經功能障礙（如便祕）、顱神經受累（動眼神經常見）、遠端感覺異常以及腱反射消失等。長春新鹼所造成的神經損害大多數爲一過性（膝跳反射除外），患者症狀可能在化療結束後一段時間繼續加重，然後逐漸緩解，兒童比成人更容易恢復。長春新鹼單次劑量不得超過 2 mg。
4.5.4 （四）聽力毒性
順鉑有神經毒性和耳毒性，其耳毒性以高頻感音性不可逆的聽力損失爲特徵。故用藥前應常規檢測聽力，並定期監測。若出現聽力下降，並確認無其他原因所致聽力受損，鉑類藥物應適當減量，甚至暫時停用。
4.5.5 （五）肝臟毒性
每次化療前需要檢查肝功能，單純 ALT 和（或）AST 升高不超過正常高限 10 倍者化療可不作調整；ALT 和（或）AST達正常高限 10 倍或以上時需延緩化療。
4.5.6 （六）腎臟毒性
每療程化療前需檢查腎功能，應用順鉑前需要計算腎小球濾過率 GFR，若明顯降低，鉑類藥物需適當減量。化療藥物中 IFO、CTX 均可引起出血性膀胱炎，患兒可出現尿急、尿頻及尿少，以及排尿時燒灼痛。美司鈉對於預防出血性膀胱炎發生非常有效，應用 IFO 或 CTX 期間應充分給予水化鹼化液靜點，以預防破碎紅細胞堵塞腎小管而造成腎臟不可逆的損害。
4.5.7 （七）血液副作用
貧血一般可以通過輸注紅細胞緩解，血紅蛋白 60 g/L以下必須輸注。血小板計數＜20×109/L 時應輸注血小板，伴有明顯出血症狀或感染表現時輸注指徵可適當放寬。化療後出現粒細胞缺乏者可在化療後 24 h 開始給予粒細胞集落刺激因子注射。粒細胞缺乏合併感染，來勢兇猛，進展迅速，因此及時對感染進行恰當處理至關重要。在取送各種培養後，須立即給予初始經驗性治療，待病原體明確後，再進行鍼對性治療。
4.5.8 （八）預防卡氏肺囊蟲感染
建議長期服用複方磺胺甲噁唑預防卡氏肺囊蟲感染，直至化療結束後 3 個月。
4.6 六、隨訪
一般建議在停治療後第 1 年、第 2 年，每 3 個月複查一次；第 3 年、第 4 年，每 6 個月複查一次；之後每年複查一次。檢查內容主要包括頭部及脊髓 MR。如果患者在診斷時腦脊液腫瘤細胞學檢查陽性，在隨訪時也應該進行腦脊液腫瘤細胞學的檢查。此外，對於接受放射治療的患者還應進行內分泌檢查和神經心理監測。
4.7 七、轉診條件
4.7.1 （一）適用對象
2.病理確診的髓母細胞瘤。
4.7.2 （二）轉診標準
1.Ⅰ級轉診:症狀及影像學懷疑髓母細胞瘤，如具有以下條件之一，則建議由縣級醫院轉至上級醫院。
（2）初步檢查高度懷疑此類診斷，但醫院不具備進行腫物手術活檢、切除條件者；
（3）醫院不具備病理診斷條件者；
2.Ⅱ級轉診：符合以下條件之一者建議轉診至具有兒童腫瘤專科的省或有條件的地市級醫院。
（1）經就診醫院完成影像檢查、活檢等進一步檢查仍無法明確診斷者（如當地多家醫院病理會診不一致或當地病理科無法確定診斷）；
（3）出現腫瘤或治療相關嚴重併發症，而當地醫院無相關治療經驗者；
3.如具有以下條件之一，則建議由省、市級醫院轉診至具有兒童腫瘤診療條件的當地醫院。
（1）已在省市級醫院明確診斷、分期、分組，及制定出治療方案患者，但是，因無兒童患者化療或手術或放療條件，不能實施後續治療，可轉診至具有兒童腫瘤診療條件的當地醫院繼續完成後續治療、評估、隨訪;
（2）已在省市級醫院完成複雜腫瘤切除手術、放療、嚴重併發症得到控制，可轉診至具有兒童腫瘤診療條件的當地醫院繼續完成後續治療、評估、隨訪。
（三）不納入轉診標準
1.已明確診斷，且符合轉診標準，但已參加髓母細胞瘤相關臨牀研究者；
2.患兒符合轉診標準，但已因腫瘤進展、復發、腫瘤和(或)治療相關併發症等原因出現生命體徵不穩定，長途轉運存在生命危險者；
3.就診的醫院不具備影像檢查、病理診斷、手術、化療等技術條件，但同級其它醫院可進行者；
4.8 附表
4.8.1 表 1.Chang 氏分期
4.8.2 表2 化療藥物毒性反應分級標準
4.9 兒童髓母細胞瘤診療規範（2021 年版）編寫審定專家組
（按姓氏筆畫排序）
組長：倪 鑫
成員：馬曉莉、王剛、田永吉、孫駭浪、孫曉非、蘇雁、李昊、楊偉、邱曉光、陳乾、宮傑、葛明、冀園琦
