7 疾病概述
神經纖維瘤病(neurofibromatosis，NF)爲常染色體顯性遺傳病，是基因缺陷使神經嵴細胞發育異常導致多系統損害。本病可歸類於神經皮膚綜合徵，根據臨牀表現和基因定位，分爲神經纖維瘤病Ⅰ型(NFⅠ)和Ⅱ型(NFⅡ)。
8 疾病描述
神經纖維瘤病(neurofibromatosis，NF)爲常染色體顯性遺傳病，是基因缺陷使神經嵴細胞發育異常導致多系統損害。本病可歸類於神經皮膚綜合徵，根據臨牀表現和基因定位，分爲神經纖維瘤病Ⅰ型(NFⅠ)和Ⅱ型(NFⅡ)。
NFⅠ由von Recklinghausen(1882)首次描述，主要特徵爲皮膚牛奶咖啡斑和周圍神經多發性神經纖維瘤，外顯率高，基因位於染色體17q11.2。NFⅡ又稱中樞神經纖維瘤或雙側聽神經瘤病，基因位於染色體22q。
9 症狀體徵
(1)幾乎所有病例出生時可見皮膚牛奶咖啡斑，形狀大小不一，邊緣不整，不凸出皮面，好發於軀幹非暴露部位；青春期前6 個以上＞5mm 皮膚牛奶咖啡斑(青春期後＞15mm)具有高度診斷價值，全身和腋窩雀斑也是特徵之一。
(2)大而黑的色素沉着提示簇狀神經纖維瘤，位於中線提示脊髓腫瘤。
(3)皮膚纖維瘤和纖維軟瘤在兒童期發病，主要分佈於軀幹和麪部皮膚，也見於四肢，多呈粉紅色，數目不定，可多達數千，大小不等，多爲芝麻、綠豆至柑橘大小，質軟；軟瘤固定或有蒂，觸之柔軟而有彈性；淺表皮神經的神經纖維瘤似珠樣結節，可移動，可引起疼痛、壓痛、放射痛或感覺異常；叢狀神經纖維瘤是神經幹及其分支瀰漫性神經纖維瘤，常伴皮膚和皮下組織大量增生，引起該區域或肢體瀰漫性肥大，稱神經纖維瘤性象皮病。
2.神經症狀 約50%的患者出現神經系統症狀，主要由中樞或周圍神經腫瘤壓迫引起，其次爲膠質細胞增生、血管增生和骨骼畸形所致。
(1)顱內腫瘤：聽神經瘤最常見，雙側聽神經瘤是NFⅡ的主要特徵，常合併腦膜脊膜瘤、多發性腦膜瘤、神經膠質瘤、腦室室管膜瘤、腦膜膨出及腦積水、脊神經後根神經鞘瘤等，視神經、叄叉神經及後組腦神經均可發生，少數病例可有智能減退、記憶障礙及癇性發作等。
(2)椎管內腫瘤：脊髓任何平面均可發生單個或多個神經纖維瘤、脊膜瘤，可合併脊柱畸形、脊髓膨出和脊髓空洞症等。
(3)周圍神經腫瘤：周圍神經均可累及，馬尾好發，腫瘤呈串珠狀沿神經幹分佈，一般無明顯症狀，如突然長大或劇烈疼痛可能爲惡變。
3.眼部症狀 上瞼可見纖維軟瘤或叢狀神經纖維瘤，眼眶可捫及腫塊和突眼搏動，裂隙燈可見虹膜粟粒狀橙黃色圓形小結節，爲錯構瘤，也稱Lisch 結節，可隨年齡增大而增多，是NFⅠ特有的表現。眼底可見灰白色腫瘤，視盤前凸；視神經膠質瘤可致突眼和視力喪失。
4.常見的先天性骨發育異常包括脊柱側突、前突和後凸畸形，顱骨不對稱、缺損和凹陷等。腫瘤直接壓迫可導致骨骼改變，如聽神經瘤引起內聽道擴大，脊神經瘤引起椎間孔擴大、骨質破壞；長骨、面骨和胸骨過度生長，長骨骨質增生、骨幹彎曲和假關節形成也較常見；腎上腺、心、肺、消化道及縱隔等，均可發生腫瘤。
10 疾病病因
NFⅠ基因組跨度350Kb，cDNA 長11Kb，含59 個外顯子，編碼2818 個氨基酸，組成327kD 的神經纖維素蛋白(neutofibronin)，分佈在神經元。NFⅠ基因是一腫瘤抑制基因，發生易位、缺失、重排或點突變時腫瘤抑制功能喪失而致病。NFⅡ基因缺失突變引起Schwann 細胞瘤和腦膜瘤。
11 病理生理
本病的發病機制未明，可能是神經嵴發育異常。晚近認爲與神經生長因子生成過多或活性過高，促使神經纖維異常增殖，導致腫瘤生長有關。
主要病理特點是外胚層神經組織發育不良、過度增生和腫瘤形成。NFⅠ神經纖維瘤好發於周圍神經遠端、脊神經根，尤其馬尾；腦神經多見於聽神經、視神經和叄叉神經。脊髓內腫瘤包括室管膜瘤和星型膠質細胞瘤，顱內腫瘤最常見爲腦膠質細胞瘤，腫瘤大小不等，成梭性細胞排列，細胞核似柵欄狀。
電鏡檢查表明這些腫瘤是由成纖維細胞或周圍神經的施萬細胞增生而形成的。腫瘤通常爲良性，且生長緩慢。大約3%～4%可發生惡變，尤其大型叢狀神經瘤更有惡變可能。惡變多爲周圍性腫瘤，中樞的腫瘤極少有惡變。皮膚纖維瘤和纖維軟瘤系由纖維組織增生所形成。多位於真皮或皮下組織，無細胞膜，皮膚色素斑由表皮基底細胞層內黑色素沉積所致。
NFⅡ多見雙側聽神經瘤和多發性腦膜瘤，瘤細胞排列鬆散，常見巨核細胞。此外，本病還可有腦膜膨出、脊髓空洞症、和先天性畸形等病變。有些病人尚有神經系統以外的病損，如代謝性骨病引起骨質增生、顱孔閉塞、因正常骨質被成纖維細胞和纖維細胞所取代而使骨質稀疏、囊腫形成；以及先天性脊柱異常、骨囊腫、脛骨假關節形成；也可有某一肢體及半側舌或面部的肥大、脊柱側彎等。還有報告大腦皮質組織學異常、灰質異位島區和侷限性神經膠質增生等，這可能是產生智力遲鈍的原因。
12 診斷檢查
診斷：
1.NFⅠ診斷標準(美國NIH，1987) 6 個或6 個以上牛奶咖啡斑，青春期前最大直徑＞5mm，青春期後＞15mm；腋窩和腹股溝區雀斑；2 個或2 個以上神經纖維瘤或叢狀神經纖維瘤；一級親屬中有NFⅠ患者；2 個或2 個以上Lisch 結節；骨損害。
2.NFⅡ診斷標準 影像學確診雙側聽神經瘤，一級親屬患NFⅡ伴一側聽神經瘤，或伴神經纖維瘤、腦脊膜瘤、膠質瘤、Schwann 細胞瘤中的兩種，青少年後囊下晶狀體混濁。
其他輔助檢查：
15 併發症
隨病情發展，出現的症狀體徵多樣，可以是本病表現，也可以看作併發症。