2 基本信息
《兒童慢性活動性EB病毒感染診療規範（2021年版）》由國家衛生健康委辦公廳於2021年4月29日《國家衛生健康委辦公廳關於印發兒童血液病、惡性腫瘤相關12個病種診療規範（2021年版）的通知》（國衛辦醫函〔2021〕249號）印發，通知要求各省、自治區、直轄市及新疆生產建設兵團衛生健康委結合臨牀診療實際參照執行。
3 發佈通知
國家衛生健康委辦公廳關於印發兒童血液病、惡性腫瘤相關12個病種診療規範（2021年版）的通知
國衛辦醫函〔2021〕249號
各省、自治區、直轄市及新疆生產建設兵團衛生健康委：
爲進一步提高兒童血液病、惡性腫瘤診療規範化水平，保障醫療質量與安全，按照《關於進一步擴大兒童血液病惡性腫瘤救治管理病種範圍的通知》（國衛辦醫函〔2021〕107號）要求，我委組織國家兒童醫學中心（北京兒童醫院）開展了兒童血液病、惡性腫瘤相關12個病種的診療規範制修訂工作，形成了相關病種診療規範（2021年版）。現印發給你們（可在國家衛生健康委網站醫政醫管欄目下載），請結合臨牀診療實際參照執行。
附件:
5-1.兒童中樞神經系統生殖細胞腫瘤診療規範（2021年版）
國家衛生健康委辦公廳
2021年4月29日
4 全文
4.1 一、概述
慢性活動性 EB 病毒感染（chronic active Epstein-Barr virus infection, CAEBV）是 EBV 感染 T 細胞或 NK 細胞引起的淋巴增殖性疾病，2016 年 WHO 將 CAEBV 分類爲 EBV 相關T 或 NK 細胞淋巴增殖性疾病（EBV-positive T- or NK-lymphoproliferative diseases，EBV-T/NK-LPD）。CAEBV的發病機制並不完全清楚，機體的免疫功能缺陷或病毒基因組片段缺失導致機體的免疫系統不能控制 EBV 在體內的活動是可能的發病機制。CAEBV 臨牀表現有兩個特點：系統性炎症表現和腫瘤性增生表現。EBV 相關噬血細胞綜合徵（hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH）即系統性炎症的重要表現。CAEBV 在疾病的發展過程中有可能最終轉化爲 EBV 相關淋巴瘤。被 EBV 感染的 T 或 NK 細胞浸潤組織臟器導致多個系統和臟器損害，浸潤血管並繼發免疫反應導致血管炎的發生。種痘樣水皰病（hydroa vacciniforme，HV）和重度蚊蟲叮咬過敏（severe mosquito bite allergy，sMBA）是兩種典型的 CAEBV 引起的皮膚損害。
4.2 二、適用範圍
符合下述CAEBV診斷標準的患兒。
4.3 三、診斷
4.3.1 （一）臨牀表現
1.CAEBV的臨牀表現多種多樣，其主要特徵是傳染性單核細胞增多症（infectious mononucleosis, IM）樣症狀持續或反覆存在。主要表現爲發熱、咽峽炎、肝、脾、淋巴結腫大、皮疹等。
2.血液系統：白細胞減低（或增高）、貧血或血小板減少、肝脾淋巴結腫大。
4.呼吸系統：肺間質病變爲主，可表現爲咳嗽、氣促、呼吸困難，嚴重時可出現漿膜腔積液。
5.皮膚黏膜：嚴重蚊蟲叮咬過敏(sMBA)和種痘樣水皰病(HV)，口脣或咽部皰疹。
7.中樞神經系統：可表現爲後部白質腦病或血管炎，臨牀主要表現爲頭痛、抽搐、易激惹、嗜睡、昏迷、活動障礙、顱神經損傷及智力障礙等。
8.其他：如眼葡萄膜炎。
9.危及生命的併發症：如HLH、消化道潰瘍大出血或穿孔、冠脈瘤或其他動脈瘤以及難治性淋巴瘤。
4.3.2 （二）實驗室檢查
4.3.2.1 1.EBV病毒相關檢查
（1）EBV抗體檢測：包括VCA-IgG、VCA-IgM、EA-IgG、VCA/EA-IgA、NA-IgG等陽性並滴度升高。
（2）EBV-DNA水平測定：外周血單個核細胞或全血中EBV-DNA水平升高、血清或血漿EBV-DNA水平升高，合併中樞神經系統受累時CSF中EBV-DNA水平升高。
4.3.2.2 2.血常規：
可有一系至三系減低，以血小板減少和貧血最多見，合併HLH時血細胞減低比較明顯。
4.3.2.3 3.骨髓檢查：
骨髓細胞學檢查主要用於除外白血病、淋巴瘤等骨髓浸潤，合併HLH時骨髓中可見噬血現象，無惡性細胞浸潤。CAEBV累及骨髓時骨髓活檢可以顯示EBV相關T/NK淋巴細胞增殖，EBER陽性。
4.3.2.4 4.血生化：
可表現有低白蛋白血癥，血清轉氨酶不同程度升高、膽紅素升高、乳酸脫氫酶升高等，合併HLH時可有甘油三酯升高。
4.3.2.5 5.凝血功能：
合併HLH時常有凝血功能異常，低纖維蛋白原血癥，活化部分凝血活酶時間（APTT）延長，凝血酶原時間（PT）延長。
4.3.2.6 6.細胞因子水平：
合併HLH時可溶性CD25（sCD25）即可溶性IL-2受體α鏈升高，IFN-γ、IL-10或IL-6等也可升高。
4.3.2.7 7.鐵蛋白：
合併HLH時鐵蛋白明顯升高。
4.3.3 （三）影像學檢查
4.3.3.1 1.B超：
腹部B超可明確肝、脾、腹腔淋巴結腫大情況，同時探查有無臟器實質異常、各種佔位性病變以及腹腔大動脈有無動脈瘤。頸部B超可明確頸部淋巴結腫大情況及結構是否有異常。冠狀動脈超聲可明確有無冠脈增寬或冠脈瘤。
4.3.3.2 2.CT檢查：
肺部受累的患兒胸部CT可表現爲間質性肺炎，可有胸腔積液等表現。鼻咽部CT可協助除外EBV相關結外NK/T細胞淋巴瘤。
4.3.3.3 3.頭顱MRI：
中樞神經系統各個部位均可受累，早期多表現爲腦溝回增深、增寬等徵象，主要爲淋巴細胞及巨噬細胞浸潤所致，此外還可見腦室擴張等各種腦萎縮樣改變；也可有腦白質脫髓鞘及壞死等表現。
4.3.4 （四）其他檢查
1.基因檢查：目前已知與CAEBV明確相關的基因不多，如PIK3CD和TNFRSF9基因，SH2D1A基因等，但基因檢測的陽性率非常低。
2.活檢病理檢查：如骨髓、淋巴結、肝脾等組織活檢可提示EBV相關T或NK淋巴細胞增殖，並可協助除外淋巴瘤。病理還可協助分級診斷。
3.TCR重排：CAEBV可有TCR多克隆、寡克隆或單克隆重排。
4.3.5 （五）兒童CAEBV的診斷標準
日本 EBV 協作組 2005 年提出 CAEBV 診療建議，並在 2015年對其進行了更新（表 1），強調了 EBV 感染 T 細胞或 NK 細胞。
4.3.6 （六）鑑別診斷
CAEBV主要與以下疾病進行鑑別。
4.3.6.1 1.傳染性單核細胞增多症（IM）：
IM 爲 EBV 初次感染引起的，主要表現爲發熱、咽峽炎、肝脾和淋巴結腫大、肝功損害，嚴重者可合併 HLH、EBV 腦炎或動脈瘤，全血和血漿EBV-DNA 一過性升高，上述表現與 CAEBV 不易鑑別，但 CAEBV病程遷延大於 3 個月，EBV 抗體譜有助於二者鑑別，IM 通常EBV VCA IgM 或低親合力 VCA IgG 陽性，提示近期感染，CAEBV通常 EBV NA IgG 和高親合力 VCA IgG 陽性，提示既往感染。
4.3.6.2 2.血液系統惡性腫瘤：
如白血病和淋巴瘤，尤其是 EBV相關淋巴瘤，如 NK/T 細胞淋巴瘤、間變性大細胞淋巴瘤等，均可表現爲發熱、肝脾淋巴結腫大，甚至合併 HLH，鑑別主要靠活檢病理檢查。
4.3.6.3 3.其他免疫缺陷綜合徵：
如 Wiskott-Aldrich 綜合徵、X 連鎖淋巴增殖性疾病和嚴重聯合免疫缺陷病、某些獲得性免疫抑制狀態等情況下，合併 EBV 感染時可以出現與 CAEBV類似的臨牀表現。基因學檢測有助於鑑別診斷。
4.4 四、治療
目前國內外無統一治療方案，單純抗病毒治療無效，免疫抑制治療、細胞毒藥物化療或 CTL 細胞治療暫時有效，但大多數病人會再次復發、疾病進展。目前 CAEBV 的治療主要參照日本 EBV 協作組提出的“三步療法”，除常規對症支持治療外主要靠化療和異基因造血幹細胞移植。移植前疾病的狀態與移植後生存率相關，因此移植前需要化療來控制炎症反應並清除 EBV 感染的淋巴細胞。
4.4.1 （一）三步療法
日本 CAEBV 研究組自 1997 年開始使用“三步療法”治療 CAEBV，即第一步免疫抑制控制炎症反應，第二步化療，第三步異基因造血幹細胞移植。2017 年日本學者將“三步療法”進一步更新，具體方案見表 2。
4.4.2 （二）併發症的處理
CAEBV 易浸潤消化道，化療過程中易合併消化道出血，一旦發生需禁食水，輸注 VII 因子、血漿、血小板，予氨甲苯酸等止血治療，並補液、使用制酸劑等，必要時結腸鏡或手術止血治療。消化道穿孔需急診手術治療。合併冠脈瘤或其他動脈瘤時需口服華法林、阿司匹林等抗凝治療。
4.4.3 （三）治療反應評估
目前國內外無統一評估標準，由於外周血 EBV-DNA 多由感染的 NK 或 T 細胞釋放，監測外周血 EBV-DNA 載量目前認爲是最好的殘留病監測指標，在每一療程化療後以及移植前後需定期監測，每療程化療外周血 EBV-DNA 降低 10 倍以上爲治療有效。“第二步”中一線治療無效需二線治療，如化療方案均無效或病情進展需緊急造血幹細胞移植。
移植前的疾病狀態分爲疾病活動和疾病無活動，與移植預後相關。根據臨牀表現和外周血 EBV-DNA 載量將化療後疾病狀態分爲疾病活動和疾病非活動，疾病活動定義爲：存在CAEBV 相關症狀和體徵，如發熱、肝炎、明顯肝脾淋巴結腫大、血細胞減低和（或）進展性皮膚損害，伴有外周血 EBV-DNA載量升高。
4.5 五、轉診條件
4.5.1 （一）從上級醫院轉診到下級或基層醫院
1.CAEBV診斷明確；
2.CAEBV病情相對穩定，臨牀沒有活動性出血及臟器功能衰竭表現；
3.治療方案確定且後續治療可以在當地醫院完成。
4.5.2 （二）從基層醫院轉診到上級醫院
1.擬診CAEBV但無法明確診斷；
2.新診斷CAEBV，當地醫院無治療條件；
3.一線方案治療無法控制病情；
4.當地無造血幹細胞移植條件。
5 附表
5.1 表1 CAEBV診斷標準
同時滿足下列條件
1.IM類似症狀持續或反覆發作3個月以上
IM已報道的其他系統併發症：血液系統、消化系統、神經系統、肺、眼、皮膚和心血管併發症（包括動脈瘤和心瓣膜病）等。
2.外周血或受累組織中EBV DNA載量升高
外周血中EBV-DNA水平高於102.5拷貝/µg DNA
4.排除IM、自身免疫性疾病、腫瘤性疾病、HIV以及先天或繼發免疫缺陷性疾病
注：*建議同時檢測淋巴細胞種類（免疫熒光、免疫組化或磁珠篩選的方法）和 EBV（EBNA 染色、EBER 檢測或 PCR 檢測 EBV-DNA），以明確 EBV 感染的淋巴細胞亞型。
5.2 表2 “三步療法”
第二步：化療
