3 概述
妥布黴素是氨基糖苷類抗生素，爲白色或類白色粉末；有引溼性。抗菌活性與慶大黴素相似，其作用機制是與細菌核糖體30S和50S亞單位的特殊受體蛋白結合，影響肽鏈的延長，造成遺傳密碼錯讀，合成異常蛋白質。適用於銅綠假單胞菌爲主的革蘭陰性桿菌所引起的全身感染。肌肉或靜脈滴注給藥。應用中有發生噁心、嘔吐、血清轉氨酶升高、血小板減少、白細胞減少、粒細胞減少、皮疹、靜脈炎的報道；或蕁麻疹、斑丘疹、嗜酸粒細胞增多等過敏反應。也有可能發生中毒性精神病。過量中毒的治療原則與慶大黴素相似，血液透析和腹膜透析能清除體內的妥布黴素。
4 妥布黴素藥典標準
4.1 品名
4.1.1 中文名
4.1.2 漢語拼音
Tuobumeisu
4.1.3 英文名
Tobramycin
4.2 結構式
4.3 分子式與分子量
C18H37N5O9 467.52
4.4 來源（名稱）、含量（效價）
本品爲O-3-氨基-3-脫氧-a-O-葡吡喃糖基-（1→6）-O-[2,6-二氨基-2,3,6-三脫氧-α-D-核-己吡喃糖基-（1→4）]-2-脫氧-D-鏈黴胺。按無水物計算，每1mg效價不得少於900妥布黴素單位。
4.5 性狀
本品爲白色或類白色粉末；有引溼性。
本品在水中易溶，在乙醇中極微溶解，在三氯甲烷或乙醚中幾乎不溶。
4.5.1 比旋度
取本品，精密稱定，加水溶解並定量稀釋製成每1ml中約含40mg的溶液，依法測定（2010年版藥典二部附錄Ⅵ E），比旋度爲+138°至+148°。
4.6 鑑別
（1）取本品和妥布黴素標準品，分別加水製成每1ml中約含10mg的溶液，作爲供試品溶液和標準品溶液。另取卡那黴素對照品、新黴素與妥布黴素標準品，加水製成每1ml中約含上述三種對照品或標準品各10mg的混合溶液。照薄層色譜法（2010年版藥典二部附錄Ⅴ B）試驗，吸取上述三種溶液各2μl，分別點於同一硅膠G薄層板（臨用前於105℃活化2小時）上，以三氯甲烷－甲醇－濃氨溶液（1：3：2）爲展開劑，展開，晾乾，噴以1%茚三酮的水飽和正丁醇溶液，在105℃加熱2分鐘。混合溶液應顯三個完全分離的斑點，供試品溶液所顯主斑點的位置與顏色應與標準品溶液主斑點的位置與顏色相同。
（2）取本品與妥布黴素標準品，分別加水溶解並定量稀釋製成每1ml中約含0.8mg的溶液，作爲供試品溶液和標準品溶液，照有關物質項下的色譜條件試驗，供試品溶液主峯的保留時間應與標準品溶液主峯的保留時間一致。
以上（1）、（2）兩項可任選一項。
4.7 檢查
4.7.1 溶液的澄清度與顏色
取本品5份，各0.6g，分別加水5ml溶解後，溶液應澄清（2010年版藥典二部附錄Ⅸ B）無色；如顯色，與黃色或黃綠色3號標準比色液（2010年版藥典二部附錄Ⅸ A第一法）比較，均不得更深。
4.7.2 鹼度
取本品，加水製成每1ml中含0.1g的溶液，依法測定（2010年版藥典二部附錄Ⅵ H），pH值應爲9.0～11.0。
4.7.3 有關物質
取本品適量，加水溶解並定量稀釋製成每1ml中約含4mg的溶液，作爲供試品溶液，精密量取適量，用水定量稀釋製成每1ml中約含12μg、24μg、48μg的溶液，作爲對照溶液（1）、（2）、（3）。照高效液相色譜法（2010年版藥典二部附錄Ⅴ D）測定，用十八烷基硅烷鍵合硅膠爲填充劑（pH值使用範圍爲0.8～8）;以0.2mol/L三氟醋酸溶液爲流動相；流速爲每分鐘0.4ml；用蒸發光散射檢測器檢測（參考條件：飄移管溫度70℃～110℃，載氣流量爲每分鐘3.0L）。分別稱取卡那黴素B對照品與妥布黴素標準品適量，加水溶解並稀釋製成每1ml中約含卡那黴素B 0.25mg和妥布黴素0.25mg的混合溶液，取10μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖，妥布黴素峯的保留時間約爲12分鐘，卡那黴素B峯與妥布黴素峯的分離度應符合要求。取對照溶液（3） 10μl注入液相色譜儀，調節檢測靈敏度，使主成分色譜峯的峯高約爲滿量程的20%。再精密量取對照溶液（1）、（2）、（3）各10μl，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖，以對照溶液濃度的對數值與相應峯面積的對數值計算線性迴歸方程，相關係數（r）應不小於0.99；另精密量取供試品溶液10μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峯保留時間的2倍。供試品溶液色譜圖中如有雜質峯，用線性迴歸方程計算，最大單一雜質的量不得過1.0%，其他單個雜質的量不得過0.5%，各雜質總量不得過1.5%。
4.7.4 水分
取本品，照水分測定法（2010年版藥典二部附錄Ⅷ M第一法 A）測定，含水分不得過8.0%。
4.7.5 熾灼殘渣
取本品1.0g，依法檢查（2010年版藥典二部附錄Ⅷ N），不得過0.3%。
4.7.6 細菌內毒素
取本品，依法檢查（2010年版藥典二部附錄Ⅺ E），每1mg妥布黴素中含內毒素的量應小於2.0EU。
4.8 含量測定
精密稱取本品適量，加滅菌水定量制成每1ml中約含1000單位的溶液，照抗生素微生物檢定法（2010年版藥典二部附錄Ⅺ A管碟法或濁度法）測定。1000妥布黴素單位相當於1mg的C18H37N5O9。
4.9 類別
4.10 貯藏
4.11 製劑
4.12 版本
《中華人民共和國藥典》2010年版
5 妥布黴素介紹
5.1 藥品名稱
5.2 英文名稱
Tobramycin
5.3 別名
託普黴素；泰星妥布黴素；泰星；乃柏欣；妥布拉黴素；妥星；安欣；託黴素；暗黴素；Obracin；Nebramycin；Nebcin
5.4 分類
5.5 劑型
1.注射劑:10mg（1ml），40mg（1ml），80mg（2ml）；
2.滴眼液:24mg（8ml），40mg（8ml）；
3.眼膏:10g（50mg）。
5.6 妥布黴素的藥理作用
妥布黴妥布黴素是由Streptomyces tenebrarius菌產生的雷布黴素（Nebramycin）複合物中分離而得，爲一種單一的氨基糖苷類抗生素。其作用機制是與細菌核糖體30S和50S亞單位的特殊受體蛋白結合，影響肽鏈的延長，造成遺傳密碼錯讀，合成異常蛋白質。異常蛋白質結合進入細菌細胞膜，導致細胞膜滲漏，細菌死亡。該過程在缺氧的條件下可受到抑制，故對厭氧菌無效。妥布黴素對銅綠假單胞菌、大腸桿菌、克雷白菌屬、沙雷菌屬、變形桿菌、摩根桿菌、枸櫞酸菌屬、不動桿菌屬、流感嗜血桿菌、沙門菌屬、志賀菌屬等革蘭陰性菌具有較強抗菌活性；在革蘭陽性菌中對葡萄球菌有一定的抗菌活性，但對多組鏈球菌及其他革蘭陽性菌無效。
5.7 妥布黴素的藥代動力學
妥布黴妥布黴素口服吸收不好，肌注後吸收迅速而完全，局部沖洗或局部給藥後也可經皮膚表面吸收一定劑量。肌內注射或靜脈滴注1mg/kg，分別約30min和30～60min後達血藥濃度峯值，平均約爲3.7μg/ml。妥布黴素分佈容積爲0.26L/kg。藥物吸收後主要分佈於細胞外液，其中5%～15%再分佈到組織中，在腎皮質細胞中蓄積。關節滑膜液內可達有效治療濃度，支氣管分泌液、腦脊液、膽汁、糞便、乳汁、房水中濃度較低。妥布黴素可透過胎盤屏障，在臍帶血中達到的濃度約與母體血中濃度相近。妥布黴素蛋白結合率很低。半衰期爲1.9～2.2h。藥物在體內不代謝，主要經腎小球濾過隨尿液排出，24h內可排出給藥量的85%～93%。藥物可經血液透析或腹膜透析清除。
5.8 妥布黴素的適應證
1.適用於治療革蘭陰性桿菌所致的新生兒膿毒血癥、敗血症、中樞神經系統感染（包括腦膜炎）、泌尿生殖系統感染、肺部感染、膽道感染、腹腔感染及腹膜炎、骨骼感染、燒傷感感染、皮膚軟組織感染、急性及慢性中耳炎、鼻竇炎等。
2.與其他抗菌藥物聯合用於治療葡萄球菌所致感染（耐甲氧西西林菌株感染除外）。
5.9 妥布黴素的禁忌證
對妥布黴素或其他氨基糖苷類藥過敏者；孕婦（可透過胎盤致新生兒聽覺受損）。
5.10 注意事項
1.交叉過敏:對一種氨基糖苷類藥過敏者可能對其他氨基糖苷類藥也過敏。
2.慎用:（1）脫水患者（脫水患者血藥濃度增高，可增加產生毒性反應的可能性）；（2）第8對腦神經損害患者；（3）重症肌無力或帕金森病患者；（4）腎功能損害患者；（5）兒童；（6）年老、體弱患者；（7）接受肌肉鬆弛藥治療患者。
3.少數患者用藥後可出現丙氨酸氨基轉移酶、天門冬氨酸氨基轉移酶、血清膽紅素及血清乳酸脫氫酶的測定值升高。
4.用藥前後及用藥時應當檢查或監測:（1）聽電圖測定（尤其對老年患者），用以檢測高頻聽力損害；（2）溫度刺激試驗，用以檢測前庭毒性；（3）腎功能測定；（4）血藥濃度監測，以避免血藥濃度峯值超過12μg/ml和谷濃度超過2μg/ml（妥布黴素的有效治療濃度範圍爲4～10μg/ml）；（5）長期接受妥布黴素治療的患者，應定期監測血清鎂濃度。
5.11 妥布黴素的不良反應
1.主要影響聽覺和平衡功能，對前庭的損害較大，對耳蝸的損害較小。臨牀表現爲耳鳴、耳部飽滿感、聽力喪失、眩暈、共濟失調等不可逆的耳毒性反應。腎功能損害、同時合用其他耳毒性藥物、長期用藥（超過10天）、大劑量用藥（每天劑量超過3mg/kg）患者尤易發生。
2.腎毒性：腎毒性與劑量、患者的耐受性相關，常用量對腎臟無明顯影響。以非少尿型腎毒性較常見，表現爲多尿、蛋白尿等，大多可逆；嚴重的腎毒性較少見，表現爲少尿和急性腎衰竭。
5.12 妥布黴素的用法用量
1.（1）每次1～1.7mg/kg，每8小時1次，療程7～14天。（2）靜脈滴注：用量同肌內注射。（3）鞘內或腦室內注射：治療細菌性腦膜炎，每次5～10mg。（4）腎功能不全時劑量:肌酐清除率在每分鐘70ml以下者其維持劑量鬚根據測得的肌酐清除率進行調整。
2.兒童:（1）肌內注射：每天3～5mg/kg，分3次給藥。（2）靜脈滴注：每天3～6mg/kg，分3次給藥。
5.13 藥物相互作用
1.與頭孢菌素類藥、青黴素類藥聯用對某些敏感菌株具有協同抗菌作用。
2.與肌肉鬆弛藥或具有此種作用的藥物（如地西泮等）同用，可致神經肌肉阻滯作用加強。
6.與強利尿藥聯合應用可致耳、腎毒性加強，應避免與呋塞米、依他尼酸等強利尿藥聯合應用。不宜與肌肉鬆弛藥聯合應用，以免加強神經-肌肉阻滯，甚至引起呼吸驟停，與肌肉鬆弛藥、麻醉藥聯合應用應慎重。
5.14 專家點評
1.對銅綠假單胞菌的作用比慶大黴黴素強2～5倍，對肺炎桿菌、腸桿菌屬、變形桿菌的抗菌活性比慶大黴黴素強2～4倍。
3.具有較長的抗生素後效應（PAE）。妥布黴素因血漿藥物濃度較低，除尿道感染可單獨應用外，一般與β-內酰胺類或大環黴素類抗生素聯合應用。國內報道，廣東省中醫醫院對226例骨科和外科手術患者（其中174例爲非感染性預防用藥）於術前、後靜脈滴注妥布黴素每天240～320mg，連續3～7天，感染組用至術後癒合拆線，約7～13天。結果非感染組預防感染率達95.4%，感染組用藥後控制感染率達84.8%。另一報道，對109例老年人肺部感染應用妥布黴素靜脈滴注每天160mg，結果治癒率爲91.7%，不良反應發生率爲2.75%。國內報道，某醫院應用妥布黴素對老年人腎毒性作用進行了觀察，34例住院患者，平均年齡70.6歲，均爲以革蘭陰性桿菌爲主要致病菌的呼吸道、泌尿系統等感染患者。妥布黴素用量爲每天0.16g，分2次肌內注射，療程平均9天，同時每天檢查尿常規1次，結果腎毒性發生率爲20.9%。由於嚴密觀察，出現尿變化立即停藥，故無1例發生腎衰。某醫院應用妥布黴素治療急性呼吸感染71例，有效率爲84%；急性泌尿系感染42例，有效率爲90%；急性腸道感染98例，有效率爲93.6%，對總計211例的各種感染的總有效率爲88.7%。
6 妥布黴素中毒
妥布黴素（妥布拉黴素）抗菌活性與慶大黴素相似，適用於銅綠假單胞菌爲主的革蘭陰性桿菌所引起的全身感染。肌肉或靜脈滴注給藥，血漿蛋白結合率低，半衰期1.9～2.2h。中毒的血濃度> 10μg/ml。常用量1～1.5mg/kg，3/d，本藥在較大劑量（3mg/kg）和較長療程時（> 10d），可以出現腎毒性。3506例分析，常用量的腎毒性發生率較慶大黴素低，約爲1.5%；耳毒性的發生率爲0.6%～0.8%，影響前庭神經或聽神經。應用中有發生噁心、嘔吐、血清轉氨酶升高、血小板減少、白細胞減少、粒細胞減少、皮疹、靜脈炎的報道；或蕁麻疹、斑丘疹、嗜酸粒細胞增多等過敏反應。也有可能發生中毒性精神病。過量中毒的治療原則與慶大黴素相似，血液透析和腹膜透析能清除體內的妥布黴素。[1]
7 參考資料
- ^ [1] 張彧主編．急性中毒[M]．西安：第四軍醫大學出版社，2008：199-200．