3 疾病別名
單純皰疹病毒腦炎,單純皰疹腦炎,皰疹腦炎,單純性皰疹腦炎,皰疹性腦炎,herpes simplex virus encephalitis, herpes simplex encephalitis
6 疾病概述
皰疹病毒性腦炎又稱單純皰疹腦炎；既可見於初發性單純皰疹病毒感染，也可見於複發性患者。本病呈散發性，在非流行性病毒腦炎中系最常見的一種，據統計約佔病毒性腦炎的10%～20%，病情嚴重、預後較差。
本病可發生於任何年齡。病程長短不一。一般情況下，從起病到出現昏迷平均1 周，從昏迷到死亡亦爲1 周；但也有長達3～4 個月者。未經治療的病例，病死率高達70%以上，倖存者半數以上存在後遺症。
7 疾病描述
皰疹病毒性腦炎又稱單純皰疹腦炎；既可見於初發性單純皰疹病毒感染，也可見於複發性患者。本病呈散發性，在非流行性病毒腦炎中系最常見的一種，據統計約佔病毒性腦炎的10%～20%，病情嚴重、預後較差。
8 症狀體徵
本病可發生於任何年齡。常急性起病，但亦有亞急性、慢性和復發病例。
1.前驅期 表現爲頭暈頭痛、全身痛等，隨後可有上呼吸道感染症狀，發熱可達38～40℃，僅部分病例出現皮膚皰疹。此期一般不超過2 周。
2.神經精神症狀期 其表現多種多樣。早期常以精神症狀爲突出表現，包括人格改變、行爲異常、答非所問、定向力障礙、幻覺、妄想、失憶、失語等，可能是病毒經叄叉神經及嗅球早期侵犯顳葉、額葉、邊緣系統所致。隨疾病進展，腦組織壞死竈出現，患者表現意識障礙。例如嗜睡、昏睡、譫妄、昏迷等；產生驚厥、抽搐、偏癱及腦神經功能障礙，例如眼球偏斜、瞳孔不等大、偏盲等，伴顱內高壓表現。患者頸項強直、肌張力增高、有病理反射。部分病例在早期即呈去大腦強直狀態。病情嚴重者可發生腦疝。急性腦脊髓炎主要見於1 歲以下嬰兒，系因出生時經由HSV 感染的產道而受染。宮內感染者可造成瀰漫性大腦損害或畸形。腦電圖在本病的早期即可出現異常。典型改變爲，瀰漫性高波幅慢波背景上的局竈性週期性尖波；顳葉、額葉常呈週期性棘波和慢波。腦CT 及MRI 檢查可顯示顳葉、額葉低密度病竈，伴點狀出血竈及腦水腫，可見腦室受壓、移位。放射性核素腦掃描顯示顳葉、額葉攝取增加。
病程長短不一。一般情況下，從起病到出現昏迷平均1 周，從昏迷到死亡亦爲1 周；但也有長達3～4 個月者。未經治療的病例，病死率高達70%以上，倖存者半數以上存在後遺症。
9 疾病病因
皰疹是一類常見，而且歷史古老的傳染性皮膚病；有關的記載甚至早見於古希臘。18 世紀時，臨牀上已注意生殖器皰疹的存在。19 世紀以後，由於工業革命促使人口居住密集和人口大規模流動，通過一般接觸及性接觸傳播皰疹的機會增加，導致皰疹類疾病的發病率上升；醫師逐漸認識到它的傳染性和性傳播途徑，此後並發現皰疹病毒具有潛伏性感染的特點。
皰疹病毒科分爲α、β、γ叄個亞科，包括114 個成員，具有一定的宿主特異性，分別感染人或其他的動物。目前，人皰疹病毒至少包括8 個成員(表1)。
單純皰疹的病原體爲人單純皰疹病毒，在病毒分類學上歸於人皰疹病毒科α亞科，單純皰疹病毒屬，分爲HSV-1、HSV-2 兩個亞型。HSV-1 亞型主要侵犯腰以上部位，尤其是面部、腦組織等；而HSV-2 型主要侵犯腰以下部位，尤其是生殖器等，故有生殖器皰疹之稱；但這種區分並非嚴格。
單純皰疹病毒呈球形，由核殼體及病毒外包膜組成。核殼體呈二十面體形狀，由162 個殼微粒構成；其核心內含有病毒基因組，爲線性雙鏈DNA 分子，長度爲15226kb，HSV-1、HSV-2 兩個亞型基因組之間的同源性僅爲47%～50%。單純皰疹病毒基因組至少編碼70 種不同的蛋白質。成熟的病毒核殼體至少含有七種蛋白質。核殼體表面有一層物理結構尚不完全明確的內膜，含有四種蛋白質成分，與病毒基因的轉錄複製有關。單純皰疹病毒的外包膜系雙層含脂糖蛋白。糖蛋白成分複雜，至少包括六種；其中，糖蛋白gG 的抗原特異性是鑑別HSV-1 型或2 型的血清學依據。單純皰疹病毒侵入宿主細胞後，病毒DNA 進入細胞核內複製，與此同時，病毒DNA 轉錄物進入胞質，指導病毒結構蛋白在細胞質內的合成；隨後，子代病毒DNA 回到胞質內裝配爲具有感染性的成熟病毒顆粒。在單純皰疹病毒的複製過程中，成熟的病毒顆粒大約只佔少數，其餘因未能被及時加工、包裝，而被迅速降解，或成爲非感染性的不成熟病毒顆粒。
人單純皰疹病毒對外界抵抗力不強，56℃加熱30min、紫外線照射5min、乙醚等脂溶劑均可使之滅活；但可在-70℃環境長期保存其生物學活性。在體外培養環境中，單純皰疹病毒幾乎可以感染各種胚胎和新生動物來源的成纖維細胞及上皮細胞，並很快產生肉眼可見的病變；故在某些疑難病例，體外培養分離病毒的方法可被用於幫助臨牀確診。
10 病理生理
在兒童和青年，原發性HSV 感染可導致腦炎；可以是病毒血癥的後果，但也可能系皰疹病毒經鼻咽部沿嗅神經直接侵入腦部所致。動物實驗研究表明，HSV-2 比HSV-1 對神經系統更具毒力。鑑於HSV-1 主要與口脣感染有關，而HSV-2主要是引致生殖器感染，顯然HSV-1 更容易接近和侵入腦部，故皰疹病毒性腦炎95%以上爲HSV-1 感染所致；而在新生兒患者則以HSV-2 常見。
成人單純皰疹病毒所致的腦炎的特徵是損害以顳葉最嚴重，患者多數曾有單純皰疹病史，或血清HSV-1 抗體陽性。腦炎的發生主要來自於體內HSV-1 潛伏性感染的再激活。在機體免疫功能低下時，潛伏於叄叉神經節(半月節)或脊神經節的HSV 沿神經軸突侵入中樞神經系統，導致腦組織損害；或病毒長期潛伏於中樞神經系統內，在某些條件下激活而發生腦炎。此類患者可並無病毒血癥過程。皰疹病毒性腦炎的發病機制比較複雜，近年研究證明，在病毒感染所致腦組織損害的機制中，部分是免疫病理反應損害的結果。
單純皰疹病毒所致的腦炎系急性壞死腦炎，表現非對稱的瀰漫性全腦損害，形成大小不一的出血性壞死竈。損害以顳葉、額葉及邊緣葉受累最重，也波及腦膜。病變可先損及一側大腦半球，隨後延及對側。半數病例壞死僅限於一側，大約1/3 的病例僅僅限於顳葉；即使患者雙側大腦半球受損，也常以一側爲重。出血性壞死竈周圍瀰漫性腫脹、軟化。病竈中心神經細胞變性、壞死、缺失，外周神經元和膠質細胞的核內出現A 型嗜酸性包涵體，伴淋巴細胞、漿細胞浸潤。電鏡下可觀察到，腦組織標本的神經細胞胞核內存在病毒顆粒。
11 診斷檢查
診斷：主要依據臨牀表現及實驗室檢查結果進行綜合分析。以下各點提示皰疹性腦炎的可能：患者急性或亞急性起病，先有全身不適或上呼吸道感染的前驅表現，往往起病數日之後纔有發熱；繼而出現意識障礙、精神異常及腦實質受損徵象；腦電圖異常，兩側可不對稱，以一側大腦半球明顯；CT 及MRI 顯示顳葉、額葉出血性壞死竈，或呈腦組織瀰漫性病變。腦脊液壓力增高，蛋白質及白細胞輕至中度增加，以淋巴細胞爲主；腦脊液發現多量紅細胞具有診斷價值(但須排除穿刺損傷或蛛網膜下腔出血等類疾病)；腦脊液標本HSV 抗體滴度明顯升高，PCR技術檢出HSV DNA。部分患者有皰疹病史，尤其是面部皰疹。皰疹性腦炎的臨牀表現沒有特異性，僅約1/4 的患者同時伴有皮膚皰疹(脣皰疹)出現；倘若腦炎產生於初發性皰疹感染患者，則更無既往病史蹤跡可循；儘管新生兒患者以HSV-2 常見，但並不一定能查見其生母存在生殖器皰疹的體徵，故皰疹性病毒腦炎的臨牀診斷有時頗感困難。腦活檢發現胞核內嗜酸性包涵體，電鏡見到病毒顆粒；培養出HSV 病毒有確診意義。
實驗室檢查：腦脊液檢查壓力升高、外觀清亮、白細胞數中度增高，多在0.4×109/L 以下，以淋巴細胞爲主，但早期也可多爲中性粒細胞；由於腦組織病變的出血壞死性質，部分病例腦脊液含有較多的紅細胞，可達(50～500)×106/L 甚至更多；蛋白質輕至中度增高，糖含量正常或偏低。
免疫學檢查可見血清中和抗體或補體結合抗體滴度逐漸增加到4 倍以上；腦脊液的單純皰疹病毒抗體滴度＞1∶80，早晚期雙份標本抗體滴度增加4 倍以上。病毒學檢測是診斷本病的金標準。不過，在腦炎發病時，多數患者體表並不出現皰疹病損，腦脊液中亦往往難以檢出病毒。雖然電鏡下可在腦活檢組織標本查見神經細胞核內包涵體及病毒顆粒；還可應用免疫組織化學技術檢測出病毒抗原；但臨牀推行腦活檢的難度較大；可應用PCR 技術對腦脊液標本進行HSV DNA的檢測，有助於早期診斷，但應注意其特異性問題。
其他輔助檢查：腦電圖異常，兩側可不對稱，以一側大腦半球明顯；CT 及MRI顯示顳葉、額葉出血性壞死竈，或呈腦組織瀰漫性病變。
12 鑑別診斷
1.其他病毒性腦炎 病毒性腦炎的病原體多樣，主要包括皰疹病毒、蟲媒病毒和腸道病毒等。但除乙型腦炎等少數幾種流行性腦炎之外，其他散發性病毒性腦炎的臨牀表現相對較輕，少有以顳葉及額葉顯着損害爲主的徵象；血清及腦脊液檢查出相應病毒的特異抗體有助於鑑別。乙型腦炎病情重，進展快，常以突發高熱而起病，迅速出現意識障礙、驚厥、抽搐等腦實質損害表現；而且發病集中在夏秋季多蚊季節，患者未接種乙腦疫苗，均可幫助診斷。
2.化膿性腦膜腦炎 化膿性腦膜腦炎以伴有嚴重的全身感染中毒症狀爲特點，外周血白細胞明顯增高，腦脊液呈化膿性改變，細菌塗片或培養陽性。
3.急性播散性腦脊髓炎 此病已日益受到重視，見於急性發疹性病毒傳染病(如麻疹、風疹、天花、水痘等)的病程中；也可見於其他急性病毒感染(如傳染性單核細胞增多症、流感等)的恢復期，稱爲病毒感染後腦炎；尚有發生於百日咳、狂犬病等疫苗接種後2～3 周內者，而被稱爲疫苗接種後腦炎；甚至可因驅蟲治療而發生，如左旋咪唑性腦炎，可能與免疫反應有關。
病理特點爲播散性分佈的腦和脊髓的脫髓鞘性變，及分佈於小靜脈周圍的炎症細胞浸潤。臨牀表現隨病變部位和嚴重程度而異，可有高熱、頭痛、嘔吐、抽搐、精神錯亂、昏迷、腦膜刺激徵及局竈性損害體徵等；腦脊液檢測蛋白及細胞數量增多。注意查明患者神經症狀發生的時間，常有提示臨牀診斷的意義。
4.感染中毒性腦病 常在急性細菌感染的早期或極期，多見於敗血症、肺炎、細菌性痢疾、傷寒、白喉、百日咳等。罹患者以2～10 歲兒童爲主，系因機體對感染毒素產生過敏反應，導致腦充血水腫所致；臨牀表現爲高熱、頭痛、嘔吐、譫妄、驚厥、昏迷、腦膜刺激徵等；腦脊液壓力增高，蛋白質可輕度增高，細胞一般不增多，糖和氯化物正常。原發疾病好轉後，腦症狀則隨之逐步消失，一般無後遺症。
13 治療方案
1.一般治療 應加強護理，預防褥瘡及肺部感染等併發症；同時根據病情采取降溫、抗痙、脫水等處理。顱內高壓危象經藥物治療無效者，必要時可作腦室引流、去骨瓣術等以緊急減壓。
2.抗病毒治療 由於病損發生在中樞神經系統，故抗病毒治療越早越好；但由於病毒僅在細胞內複製的末期才導致典型症狀的出現，故抗病毒治療的時機往往偏晚，影響療效和預後。理想的抗病毒藥物能選擇性地抑制病毒核酸和蛋白質的代謝，而完全不影響宿主細胞；但目前的抗病毒藥物尚未能做到這一點，大多存在一定的毒副作用。臨牀上較多選用下列幾種。
阿昔洛韋，僅對感染病毒的細胞起作用，而不影響未感染細胞，已成爲首選藥物。劑量每次5～10mg/kg 體重，靜脈滴注1 次/8h，14～21 天爲一療程；少於10 天常有復發。不良反應有震顫、皮疹、血尿、短暫腎功能不全、轉氨酶升高等。近來發現抗阿昔洛韋毒株已有所增多，尤其見於HSV-1 型。
阿糖腺苷(Vidarabine)，劑量爲15mg/(kg·d)，共10 天。用時須經稀釋，緩慢靜脈滴注，使其濃度不超過700mg/L，滴注時間不少於12h 以上。不良反應有噁心嘔吐、造血功能障礙等。利巴韋林(ribavirin)靜脈滴注，劑量爲0.5～1g/d，兒童20～30mg/kg 體重，連用7～10 天。
3.腎上腺皮質激素 儘管存在某些爭論，鑑於免疫損害參與本病的發病機制，多數學者仍然主張應用激素治療本病。皮質激素可減輕炎症反應，解毒和穩定溶酶體系統，降低毛細血管通透性，保護血腦屏障，消除腦水腫，克服脫水劑所致的反跳作用。一旦確診本病，可早期、大量、短程使用激素。以地塞米松(dexamethasone)爲首選，一般用15～20mg，稀釋後靜脈滴注，1 次/d，10～14天后漸減量。
4.干擾素及其誘生劑 干擾素對多種病毒具有抑制作用。臨牀上常用300萬～500 萬U，1 次/d，肌內注射，約4 周爲一療程。
干擾素誘生劑如聚肌胞等，促使人體產生內源性干擾素，用於治療本病的療效尚不肯定。
5.中醫中藥 中醫治療病毒性腦炎以清熱解毒爲主，採用芳香化濁、活血通絡原則。方劑有犀角地黃湯、白虎湯、清瘟敗毒飲、銀翹散等加減；成藥有紫雪丹、安宮牛黃丸等。
15 預後及預防
預後：皰疹病毒性腦炎病死率可高達70%，大多死於起病後2 周內。凡出現深昏迷、顱內高壓嚴重、抗病毒治療過晚者，往往預後較差。倖存者的半數留有不同程度的神經系統後遺症，如記憶力減退或失憶、語言障礙、精神異常、勞動力喪失，甚至呈植物人。
預防：托幼機構出現單純皰疹患者後，應囑其在家隔離，治療痊癒後始能返回。患生殖器皰疹的孕婦應採用剖宮產分娩。近期曾有生殖器皰疹病史的孕婦應抽取羊水標本檢測IgM 型HSV 抗體，陽性者即提示胎兒已罹患宮內感染，可與患者夫婦討論是否考慮選擇0.1%滴眼液滴眼，並與患母隔離，避免由患母哺育，直至患母痊癒；待產期及產後在院觀察期間，患母及其新生兒均應與其他產婦及新生兒隔離。堅持婚前體檢制度，避免多性伴性行爲，提倡安全的性生活；必要的情況下，性交時使用安全套，有助於控制或減少生殖器皰疹的感染流行。器官移植(包括骨髓移植)術後立即使用阿昔洛韋。對皰疹頻繁複發的患者，應儘量去除或避免誘發因素。以上措施均有助於預防單純皰疹感染的發生或原有隱伏性感染的發作。目前，預防單純皰疹的疫苗已進入臨牀試驗階段。
16 流行病學
1.傳染源 急性期患者及慢性帶毒者均爲傳染源。一般人羣中，5%成年人爲無症狀攜帶者；單純皰疹病毒存在於感染者的皰疹液、病損部位分泌物以及唾液及糞便中；也可從外生殖器並無明顯病損的患者精液中檢出。
2.傳播途徑 單純皰疹病毒對外界抵抗力弱，主要通過患者病損部位直接接觸健康人黏膜或皮膚微小破損處而傳播；通過空氣飛沫傳播則是HSV-I 型感染的另一重要途徑。性交、接吻是傳播本病的重要方式之一，導致生殖器皰疹的發病。因此，生殖器皰疹被列入性傳播疾病範疇。患病孕婦也可導致胎兒宮內感染。此外，單純皰疹病毒感染還可經消化道途徑傳播。
3.易感人羣 人羣普遍易感，成年人羣中有很高的HSV 抗體檢出率，
Tischendorf 報道，80%～90%歐洲居民曾遭受HSV-1 亞型的感染。據估計，全球人口中約1/3 罹患過單純皰疹，大多獲自隱性感染；但HSV 抗體的存在尚不能完全保護機體免受皰疹病毒的重複感染，患者也可先後遭受兩個亞型的單純皰疹病毒感染；不過，曾遭受HSV-1 亞型感染者，倘再罹患HSV-2 亞型感染時，病情可相對較輕。
本病的發生多爲散發或原有潛伏病毒感染的反覆發作。研究表明，單純皰疹病毒感染率在經濟水平低下、居住條件擁擠地區的人羣較高；兒童營養不良或其他原因所致的免疫功能低下者，較易於罹患單純皰疹病毒感染；有時可在兒童集中的區域內，如幼托機構出現暴發流行。多性伴侶性行爲者是生殖器皰疹的高危人羣之一，因其接觸傳染源的機會多，故易於遭受HSV 感染。近年來，我國生殖器皰疹的發病率已明顯增高。