1 概述
成骨不全（osteogenesis imperfecta[1]）是指由於結締組織紊亂即膠原形成障礙而引起的，以骨質脆弱、藍鞏膜、耳聾、關節鬆弛等爲主要表現的先天性遺傳性疾病[1]。即一種臨牀罕見的先天性骨骼發育障礙性疾病，具有遺傳性和家族性，但也有少數爲單發病例。又稱脆骨病（Fragililis ossium）、原發性骨脆症（idiopathic osteopsathyrosis）及骨膜發育不良（periosteal dysplasia）、脆骨-藍鞏膜-耳聾綜合徵。
4 別名
脆骨病；脆骨-藍鞏膜-耳聾綜合徵；dysostosis；osteopsathyrosis
7 流行病學
成骨不全的發生率在出生時爲21.8/10萬，在人羣中的發病率約爲16/100萬，如包括受累親屬則爲34/100萬。但部分患者由於症狀較輕而易被忽視，故其確切發病率很難統計。沒有明顯的種族關係，女性較多。
8 病因
因先天性遺傳基因的異常，而使構成身體結締組織很重要的基質-膠原纖維形成異常。膠原纖維依其結構的不同，在人體不同的結締組織有不同的形式，其中構成骨骼主要的膠原纖維爲第一型。這些由基因變異而產生的第一型膠原纖維異常可分成兩類。正常的第一型膠原纖維總量減少，膠原纖維的合成異常。這些異常的結構造成構成骨骼系統的第一型膠原纖維強度不足致使骨骼的正常強度降低，進而使骨骼在承受外力時因強度不足而造成骨折，而相對的肌肉也常因無法有正常適度的運用而造成相對的萎縮。臨牀上可表現爲疼痛性骨折、骨質減少、進展性骨變形以及生長遲緩等。治療成骨不全症的傳統方法有藥物和外科，近年來有人使用雙磷化合物，短時間（2年左右）可降低骨折頻率並改變骨質密度，但仍須長期觀察評估。
除少數病例外，成骨不全都是形成Ⅰ型膠原的兩條鏈之一發生突變而引起的正染色體顯性遺傳疾病。21鏈（編碼於第17號染色體）的兩個複製鏈和22鏈（編碼於第7號染色體）的一個複製鏈，構成了一個長約1000個氨基酸且帶有甘氨酸-X-Y的重複，三聯體的三螺旋構型。三個三螺旋結構互相纏繞形成一個超螺旋構型。Ⅰ型膠原是骨和結締組織的主要結構蛋白。少數先天性成骨不全系正染色體隱性遺傳。可分爲先天型及遲髮型兩種。先天型指在子宮內起病，又可以再分爲胎兒型及嬰兒型。病情嚴重，大多爲死亡，或產後短期內死亡。是常染色體隱性遺傳，遲髮型者病情較輕，又可分爲兒童型及成人型。大多數病人可以長期存活，是常染色體顯性遺傳。15%以上的病人有家族史。
9 發病機制
廣泛的間充質缺損，使膠原纖維成熟受抑制。主要表現在構成全身皮膚、肌腱、骨骼、軟骨以及其他結締組織的主要成分膠原蛋白發育不良。有作者報道，病人的膠原組織中脯氨酸的成分過多，當病人口服脯氨酸後，血內脯氨酸的高峯較正常小兒低。
在骨骼方面主要是成骨細胞生成減少或活力減低，不能產生鹼性磷酸酶，或者兩種情況均兼而有之。以致骨膜下成骨和軟骨內成骨受到障礙，不能正常成骨。組織學的改變是松質骨和皮質骨內的骨小梁變得細小，並鈣化不全，其間尚可見成羣的軟骨細胞，軟骨樣組織和鈣化不全的骨樣組織。而骨的鈣鹽沉積進行正常。膜內化骨過程亦受影響，骨膜增厚但骨皮質菲薄，且缺管板層狀結構，哈佛氏管腔擴大，骨髓腔內有許多脂肪及纖維組織，骨較正常短，周徑變細，兩端膨大呈杵狀。顱骨甚薄，可見有分散的不規則的鈣化竈，嚴重者像一個膜袋，囟門延遲閉合。皮膚及鞏膜等亦有病變。上述的病理變化造成骨質脆弱和骨質軟化。
10 成骨不全的症狀
其病變不僅限於骨骼，還常常累及其他結締組織如眼、耳、皮膚、牙齒等，其特點是多發性骨折、藍鞏膜、進行性耳聾、牙齒改變、關節鬆弛和皮膚異常。嚴重成骨不全者在子宮內死亡，或在娩出後1周內死亡。大多數由於顱內出血所致，或因繼發性感染。如能存活1個月，就有長期存活的可能性。在嬰兒期，多次多處的骨折，爲處理上的主要困難。過了青春期，骨折次數即逐漸減少。婦女在絕經期後骨折又有增加的趨勢。骨折雖能正常癒合，但因未及時發現或因處理不當而發生假關節者亦不少。骨盆的畸形可使分娩發生困難。神經系統的併發症，包括腦積水，顱神經受壓而產生相應的功能障礙，脊柱畸形可造成截癱。
11 成骨不全的臨牀表現
11.1 症狀和體徵
先天性成骨不全，最嚴重的是死胎，或只能存活一個很短的時期，可以在母胎內或在圍生期發生多發性骨折。肢體短而畸形。顱骨好似一個膜形袋。這種新生兒都因顱內出血而死亡。
嬰兒型成骨不全：病情略輕些，但仍很嚴重。出生時就能發現有骨折。顱骨骨化較好。患兒能存活1～2年。骨極脆弱，輕傷可引起骨折。頭顱大而圓，多伴有腦積水。
遲發性成骨不全：又稱爲青少年型。出生時可能正常，只是在兒童期容易因輕傷而發生骨折。可分重型和輕型，前者在嬰兒期就有骨折，後者發生骨折較遲。最輕的只表現爲藍色鞏膜，沒有骨折。在這組病例中，最主要的主訴是開始行走的年齡較遲。一般很少來就醫，只有在骨折後纔來就診。
患者一般有以下一些特徵：
（1）體形喪失：這主要是由於肢體的骨折發生畸形癒合，在骨折處發生成角和重疊。脊柱有顯著後凸。骨脆弱是本症最突出的表現，易發生肌肉牽拉，也會引起骨折。患者受到輕微的損傷即可引起骨折，嚴重的病人表現爲自發性骨折。先天型者在出生時即有多處骨折。骨折大多爲青枝型，移位少，疼痛輕，癒合快，依靠骨膜下成骨完成，因而常不被注意而造成畸形連接。長骨及肋骨爲好發部位。多次骨折所造成的畸形又進一步減少了骨的長度。青春期過後，骨折趨勢逐漸減少。嚴重的先天性成骨不全可有數十次骨折。下肢發生骨折比上肢容易。骨折癒合速度正常。一處可有幾次骨折。畸形癒合、失用性萎縮將加重肢體的畸形，使肢體外形喪失。
（2）頭畸形：前額寬闊，頂骨與顳骨隆起，枕骨下垂。顱蓋的隆起使顱面失去平衡，面部呈三角形，耳朵向外向下變位，使頭顱形成“軍盔”狀。嚴重的顱骨發育不良者，在出生時頭顱有皮囊感。以後頭顱寬闊，頂骨及枕骨突出，兩顳球狀膨出，額骨前突，雙耳被推向下方，臉成倒三角形。有的患者伴腦積水。
（3）藍鞏膜：約佔90%以上。雖不是所有患者都有藍色鞏膜，但這種體徵較普遍。鞏膜變得非常薄而透明，使眼內的色素透出來，顏色可自深天藍色至藍白色。有時白色鞏膜環繞角膜形成一個環，猶如土星光環，故稱爲“土星（Saturn）環”。患者往往出現遠視，但一般視力正常。有時可在角膜外圍有混濁，稱爲青少年環（arcus juvenilis）。鞏膜的厚度及結構並無異常，其半透明是由於膠原纖維組織的性質發生改變所致。
（4）結締組織鬆弛：由於韌帶和關節鬆弛，關節活動幅度超過正常。肌肉張力也減弱。皮膚變薄，常出現皮下出血。Rumpel Leede試驗陽性，表明毛細血管也脆弱。傷口癒合力較差，形成的瘢痕寬而粗。患兒常伴有韌帶鬆弛，可導致髕骨複發性脫位，致易經常跌跤和骨折。脊柱韌帶鬆弛可引起椎體的壓迫性骨折，造成脊柱後凸和側凸。
（5）牙齒變化：牙的釉質基本正常，但牙本質缺乏。前者起源於外皮質，故受影響不大；後者屬於間皮質,故常被波及。乳齒和恆齒均易受累，容易折斷，齲齒不易填充。牙齒易變成黃棕色或透明的藍灰色。幼兒的門齒萌出最早，故也最容易受累。
（6）耳聾：多見於年齡較大的兒童，常到11～40歲出現，約佔25%，不是主要特徵。可因耳硬化而引起傳導障礙，也可因聽神經受壓而表現爲神經性耳聾。耳硬化是由於軟骨的異常增殖，待鈣化後，顳骨的巖部也發生硬化，附着於卵圓窗的鐙骨足板因骨性強直而固定所致，但亦有人認爲是聽神經出顱底時受壓所致。耳鳴和眩暈也時有所見。
（7）肌肉薄弱。
（8）侏儒。這是由於發育較正常稍短，加上脊柱及下肢多發性骨折畸形癒合所致。
11.2 分類
關於成骨不全，目前有許多分類方法：根據第1次發生骨折的時間早晚，分爲先天型及遲髮型；根據病情輕重分爲3型；Sillence於1979年根據遺傳方式和臨牀表現將其分成4種類型，這一分類目前應用最爲廣泛。
11.2.1 （1）根據病情輕重分型
①胎兒型：病情嚴重，常見顱骨骨化不全，胎兒期已有多次骨折，大多是死胎或生後短期夭折。
②嬰兒型：較少見，出生後可有骨折，以後較輕微的外傷，甚至無外傷都可造成多發性骨折，女性患者多於男性，藍色鞏膜及韌帶鬆弛多見。
③少年型（遲髮型）：病情最輕，出生時可以沒有骨折，兒童期容易發生骨折，到青春期後有自動改善的趨勢，20歲前後可因耳硬化造成耳聾。
11.2.2 （2）根據遺傳方式及臨牀表現（Sillence）分型
Ⅰ型：常染色體顯性遺傳，臨牀特點是骨質脆弱，生後骨折，藍鞏膜。其中又以牙齒正常爲A型，成牙不全爲B型。
Ⅱ型：常染色體隱性遺傳，可在圍生期死亡，存活者表現爲深藍色鞏膜、股骨畸形和串珠肋。
14 輔助檢查
14.1 X線表現
（1）關節：主要有以下4種改變：①部分患者因骨軟化可引起髖臼和股骨頭向骨盆內凹陷；②骨幹的膜內成骨發生障礙可致骨幹變細，但由於軟骨鈣化和軟骨內成骨依然正常，而使組成關節的骨端相對粗大；③部分病人骨骺內有多數鈣化點。可能由於軟骨內成骨過程中軟骨內鈣質未吸收所致；④假性假關節形成，由於多發骨折，骨折處形成軟骨痂，X線片上看上去很像假關節形成。
（2）骨骼：早髮型與晚發型成骨不全的骨損害表現有所不同。早髮型者多表現爲全身長骨的多發性骨折，伴骨痂形成和骨骼變形；晚發型者有明顯骨質疏鬆、多發骨折，長骨彎曲或股骨短而粗呈“手風琴”樣改變。骨幹過細或骨幹過粗，骨呈囊狀或蜂窩樣改變。長骨皮質缺損毛糙。肋骨變細、下緣不規則或彎曲粗細不一，手指呈花生樣改變。牙槽板吸收。脊椎側凸，椎體變扁，或椎體上、下徑增高，也可表現爲小椎體、椎弓根增長。顱骨菲薄，縫骨存在，前後凸出，枕部下垂。四肢長骨的幹骺端有多數橫行緻密線，幹骺端近骺軟骨盤處密度增高而不均勻。MRI和CT檢查可發現遲發性成骨不全（osteogenesis imperfecta）病竈處有增生性骨痂形成，有時酷似骨腫瘤。
14.2 超聲檢查
超聲檢查胎兒的骨骼系統可早期發現先天性骨發育障礙性疾病。Garjian等的經驗顯示，三維超聲可得到立體解剖定位，故優於二維超聲檢查，前者更易發現頭、面部和肋骨的畸形。
15 診斷
4項主要診斷標準是：
1.骨質疏鬆和骨的脆性增加。
2.藍鞏膜。
3.牙質形成不全（dentinogenesis imperfecta）。
4.早熟性耳硬化（premature otoclerosis）。
16 鑑別診斷
有時要與嚴重的佝僂病相區別。佝僂病表現爲骨骺軟骨增寬、模糊、幹骺端到鈣化軟骨區不規則，分界不清。幹骺端本身呈杯狀增寬。此外，其它骨骼的稀疏情況不及成骨不全症者明顯。臨牀上尚應與軟骨發育不全，先天性肌弛緩，甲狀腺功能減退及甲旁亢等區別，一般說來並不困難。
16.1 遲發性幼年骨質疏鬆
普遍性骨質疏鬆，椎體雙凹變形或扁平椎體，以及脊柱的側後突畸形和易骨折等，與成骨不全相似；但後者尚有頭大，兩側顳骨外突，扁顱底，面小呈三角形，藍色鞏膜，多發縫間骨，並有家族史等均與前者不同。
Ⅰ型OI的診斷有時十分困難，凡遇青少年骨質疏鬆或圍絕經期出現的嚴重骨質疏鬆症均應想到Ⅰ型OI可能。
16.2 骨軟化和佝僂病
無骨脆易折，無藍色鞏膜。礦化前沿帶模糊呈毛刷狀或杯口狀，骺軟骨盤增寬。骨軟化多見於孕婦或哺乳期婦女，有骨痛，血清鈣、磷均降低。
16.3 維生素C缺乏缺乏症
病人亦有骨質疏鬆，但皮下、肌間、骨外膜可有出血點，可有劇痛並可出現假性癱瘓，骨折癒合後可出現鈣化。
16.4 骨肉瘤
成骨不全病人骨折部分可出現大量骨痂。多數爲良性。僅少數有血沉和血ALP升高，必要時可行骨活檢鑑別。
16.5 關節活動過度綜合徵
關節鬆弛和活動過度是OI的特徵之一，應與引起這一改變的其他膠原缺陷性疾病如良性關節活動過度綜合徵、Morquio）綜合徵、Ehlers-Danlos綜合徵、Marfan綜合徵、Larsen綜合徵等鑑別。此外，特殊類型的OI可表現爲Cole-Carpenter綜合徵，或青少年型骨質疏鬆、Ehlers-Danlos綜合徵、OI合併原發性甲旁亢、OI合併牙質生成不全（dentinogenesis imperfecta，DI）、OI樣綜合徵，應注意鑑別。
17 成骨不全的治療
成骨不全目前尚無有效治療方法，主要是預防骨折，要嚴格的保護患兒，一直到骨折趨減少爲止，但又要防止長期臥牀的併發症。
17.1 藥物
主要藥物包括氟化物、維生素D、降鈣素和性激素等，但效果均不肯定。最近文獻中報道採用生長激素及二磷酸鹽治療成骨不全也取得一定療效，前者的作用主要是促進身高增長和膠原合成，後者的作用則是抑制骨吸收。也有人對嚴重成骨不全患者行異體骨髓移植，以期增加身長和骨密度。對老年婦女可應用雌激素以減少嚴重的骨質疏鬆。文獻上有人試用降鈣治療本病，但療效不肯定。
生長激素：生長不足是OI的臨牀特徵之一。一些OI病人的GH/IGF-1軸功能低下。生長激素對OI有一定療效，可加大可交換鈣鈣池，鈣含量增加（男性更明顯），有利於骨礦化。生長激素可促進膠原合成，治療12個月後，骨的縱向生長速度增加（骨齡無變化）、骨折率減少。這是由於生長激素可增加骨鈣素合成，促進礦化，使BMD升高。Ⅲ、Ⅳ型的OI患兒（1～4歲）存在生長停滯期。應用0.1～0.5U/（kg•d）的生長激素治療，每週6天，6個月後可增加劑量，不少患兒骨的直線生長速度增加。荷蘭學者報道，首批20例患兒的中期治療結果滿意。
二膦酸鹽 Plotkin等使用二膦酸鹽（如帕米膦酸二二鈉，pamidronate）注射可改善3歲以下重症OI患者的預後。每個循環3天，共治療4～8個循環，pamidronate的總用量爲12.4mg/kg，經治療後，BMD增加86%～227%，Z值從-6.5±2.1降至-3.0±2.1，骨折率下降。
17.2 細胞置換
是指用完全正常的細胞通過骨髓移植來轉換攜帶突變基因的細胞。用聚合酶鏈反應分析法對全部骨組織進行分析結果顯示尚不能肯定置換能夠成功。目前尚未弄清正常細胞需達到何種程度才能減輕臨牀症狀，理想治療尚在探索之中。
17.3 手術
對於骨折患者，可行夾板、石膏、支具等固定，固定期間應加強功能鍛鍊以增加肌力、促進骨折癒合。制動時間不宜過長，以防止失用性骨質疏鬆。尚有人報道行下肢多段截骨加髓內釘內固定以糾正長骨畸形（將畸形的長骨多處截斷，穿以長的髓內針，糾正對線，並留在骨內以防止再骨折。），術後很少發生骨不連。其中Bailey-Dubow及Rush-Sheffidd髓內釘還可隨長骨生長而相應延伸。如皮質太薄，手術有困難時，可用異體骨移植。目前，對於截骨同時是否植骨仍有爭論，不少學者認爲對於大齡兒童以植骨爲宜。
50%～70%的病兒有脊柱側突畸形，脊柱側凸及後凸畸形的治療比較棘手。由於多椎體壓縮變形，患者在幼年時即可發生脊柱畸形，而支具治療非但不能阻止畸形的發展，還常會造成肋骨骨折。因此，手術治療常常是萬不得已的選擇。但由於脊柱存在嚴重骨質疏鬆，矯形手術技術難度很大，因此原位融合往往成爲手術者惟一的選擇。
存在顱底凹陷的患者常表現爲腦神經及脊髓損害，嚴重者可有腦幹受壓症狀，多於早期死亡。手術治療危險性極大。
17.4 康復
（1）許多OI患兒伴有長骨矢面和（或）冠面彎曲：如脛骨矢面彎曲超過40°就容易骨折。這種程度的彎曲常伴有頂屈背屈運動幅度減小。應告知患兒父母，患兒發生骨折的危險性較大；當彎曲超過40°可能需要手術干預。
（2）OI患兒出現背痛：常表現胸、腰椎多處壓縮性骨折和（或）脊柱側彎。治療包括熱療和對症處理。疼痛明顯者可應用藥物止痛。如：①降鈣素對骨折和骨質疏鬆所引起的疼痛有效。②非甾體類藥物（如布洛芬緩釋片、吡羅普康和吲哚美辛等）及外用霜劑（如吲哚美辛、優邁霜等）。③中藥如三七、紅花加乳香、沒藥泡酒外揉亦有一定療效。
17.5 治療展望
OI的治療希望在於使用成骨性幹細胞和生物材料作矯形修復。重組的人骨形成蛋白-2（rhBMP-2）已試用治療OI模型動物。Ⅰ、Ⅳ型OI患者可長期存活，而Ⅱ、Ⅲ型患者的主要死亡原因是心衰、呼吸道併發症或神經損害、顱內出血及意外創傷等。
22 參考資料
- ^ [1] 中醫藥學名詞審定委員會．中醫藥基本名詞（2004）[M]．北京：科學出版社，2005．