4 疾病概述
類風溼性關節炎(rheumatoid arthritis，RA)是一種慢性、系統性炎性疾患，一般認爲是遺傳、感染等因素誘發機體的自身免疫反應而致病。主要表現爲雙側對稱性手指關節腫痛伴晨僵，病久可致關節畸形及功能障礙，主要死亡原因爲感染、心血管病及腎損害。
5 疾病描述
類風溼性關節炎(rheumatoid arthritis，RA)是一種慢性、系統性炎性疾患，一般認爲是遺傳、感染等因素誘發機體的自身免疫反應而致病。主要表現爲雙側對稱性手指關節腫痛伴晨僵，病久可致關節畸形及功能障礙，主要死亡原因爲感染、心血管病及腎損害。死於腎衰竭者佔20%。RA 伴有腎臟損害的確切發生率還不清楚，據估計約50%的病人尿常規異常和(或)腎小球濾過率下降。RA 病人中可見多種不同的腎臟損害，即可以是疾病本身所引起也可以是治療疾病的藥物所引起。最常見的腎臟損害可以有以下幾種類型：
1.免疫複合物性腎炎 由於RA 是一免疫複合物介導炎症疾病，故可以引起免疫性腎小球損害。主要有：
(1)系膜增生性腎炎：較常見，常表現爲RA 伴輕度血尿和(或)蛋白尿，腎活檢可見系膜損傷和增生性腎炎，系膜區有IgM、IgA、IgG、C3 沉積。
(2)膜性腎炎：可由治療藥物引起，但也有作者發現RA 患者在接受治療前已有膜性腎炎的臨牀、病理損害。
(3)瀰漫增生性腎炎：不常見。
(4)壞死性新月體性腎炎：此型腎炎可以發現IgG、IgA 和C3 僅在壞死部位沉積，或全部陰性，但可見新月體形成，臨牀表現有血尿、蛋白尿、腎功能迅速減退。
2.壞死性血管炎 系統性壞死性血管炎，系RA 嚴重合並症，多見於有明顯關節畸形、皮下結節、血清C3 下降及類風溼因子高滴度的患者。其中15%病人伴有腎損害。臨牀表現有血尿、蛋白尿、嚴重的高血壓和進行性腎功能衰竭。病理檢查可見中、小動脈有壞死、血栓和單核細胞浸潤。腎臟損傷主要有腎小球壞死、新月體形成和免疫複合物沉積。
3.腎澱粉樣變 長期、嚴重的類風溼關節炎(RA)病人中伴發澱粉樣變性病佔20%～60%。
主要病變爲腎小球和腎間質有AA 澱粉樣物質沉積。臨牀表現可有蛋白尿、腎病綜合徵和慢性腎衰竭，以腎小管受累爲主者，可出現腎小管酸中毒、腎性尿崩症。
(1)金製劑和青黴胺在治療HLA-DR3 陽性的RA 病人時易引起腎損害，較常見的腎損害爲膜性腎炎。此外，金製劑尚可引起微小病變型腎病及急性腎小管壞死；青黴胺可引起微小病變型腎病及新月體腎炎。
(2)非甾體抗炎藥(NSAIDs)可引起急性腎小管壞死、急性間質性腎炎、微小病變型腎病，長期、大劑量使用可致慢性間質性腎炎和腎乳頭壞死。
6 症狀體徵
RA 起病多樣，可隱匿起病，也可急性發作，多呈慢性波動經過，且爲多臟器受累。常見關節損害的主要表現爲對稱性侵犯性關節滑膜炎。患者常有關節腫脹、疼痛、僵直、關節活動障礙。以近端指間關節、掌指關節、腕關節受累爲主，其次是膝、肩、踝、髖關節。血清中類風溼因子陽性者易在起病2 年內發展到關節破壞。65%～70%呈進展性關節變形、功能障礙，15%～20%爲發作性，10%可長期緩解。關節外症狀主要是由於血管炎及血管周圍炎引起。15%～25%的患者在關節隆突位出現大小不等的皮下結節，黏附於骨膜、肌腱或腱鞘上，常對稱出現。皮下結節可持續存在數月或數年；皮膚可出現水皰、紫癜、多發性丘疹等。眼部表現主要爲眼口乾燥、鞏膜炎、葡萄膜炎、視網膜炎、潰瘍性角膜炎。要注意除外治療藥物毒性引起的眼部表現，如激素可引起眼壓增高和白內障。少數病人周圍神經病變神經或肌肉組織活檢示壞死性血管炎，常出現感覺減退和運動障礙，中樞神經受累時可引起急性或慢性腦梗死或出現偏癱。
腸血管炎的腹部表現爲腸缺血、腹絞痛、血便，甚至腸穿孔。有時誤診爲闌尾炎，但術後病情仍惡化，闌尾病理顯示肌活檢示系統性血管炎，經用免疫抑制劑後病情可緩解。1 例15 歲男孩，類風溼性關節炎1 年後出現多發性單神經炎、皮下梗死、肺滲出、胰腺炎、小腸出血，死於彌散性血管內凝血(DIC)。腎臟的表現爲鏡下血尿、蛋白尿，可伴高血壓，15%有腎功能損害。用敏感的放射免疫法檢測44 例類風溼關節炎的24h 尿蛋白、IgG、α微蛋白，55%有蛋白尿定量異常，其中藥物治療和血管炎引起佔25%，餘75%無原因。早期腎穿刺是鑑別血管炎及原發類風溼關節炎腎損害、澱粉樣變、藥物性間質性腎炎的有力指標。肺部表現爲胸膜炎、肺泡炎、肺間質纖維化、肺結節。胸腔積液檢查顯示蛋白增加，糖下降，LDH 升高，PH 呈酸性，發現單核細胞及中性白細胞。心臟表現爲心包炎、心肌炎、心內膜炎，冠狀動脈炎及栓塞可引起急性心肌梗死。
7 疾病病因
本病病因尚未明確。可能與感染因子(如EB 病毒，支原體等)和遺傳易感性有關。人類白細胞抗原(HLA)-DR4 陽性者發病率較正常人高3～4 倍。HLA-DR4部分氨基酸排列與病原體(EB 病毒)有相似基因片段。所以HLA 可作爲病原體的受體或自身抗體的受體，受到免疫損傷，刺激B 淋巴細胞產生類風溼因子(IgG Fc段的抗體)。IgG 類風溼因子與自身抗原結合形成原位或循環免疫複合物，激活細胞免疫，釋放大量細胞因子(如IL-1，IL-6，腫瘤壞死因子TNF-α等)，引起關節滑膜炎，逐漸破壞關節軟骨，致骨質疏鬆，骨質破壞，韌帶硬化，最終關節畸形、廢用。類風溼關節炎並血管炎者，其血中可查到人類白細胞胞質自身抗體(ANCA)，主要爲核周型P-ANCA，推測RV 發病與免疫複合物及P-ANCA 有關，後者引起細胞免疫損傷。Voskuy 分析69 例RV 與138 例單純類風溼關節炎患者，提示RV 的高危因素爲：
1.男性。
3.關節破壞。
4.皮下結節。
且多數有關節外症狀、指甲皺裂等1 年以上才診斷RV。而Guedes 從1981～1994 年，共觀察420 例類風溼關節炎病人，66 例(16%)有皮下結節，5 年後易發展到眼、口乾燥，易發展至血管炎，全身損害更重。但有2 例長期靜止的類風溼關節炎病人出現血管炎(潰瘍性角膜炎)表現。多數認爲血中循環複合物增加，類風溼因子升高者易發生血管炎，可侵犯大、中、小血管，主要累及中、小動靜脈及毛細血管，引起全層動脈炎。推測腎的系膜細胞有清除循環免疫複合物的功能，從而激發系膜損傷引起腎小球腎炎。
9 診斷檢查
診斷：
1.有類風溼關節炎表現。
2.出現更嚴重系統性損害 皮下結節、皮膚潰瘍、潰瘍性角膜炎、心包炎、心肌炎、胸膜炎、肺炎、小腸梗死、多發性單神經炎、腎損害等。
4.腎病理顯示局竈節段壞死性腎小球腎炎(FSNGN)伴新月體形成，免疫熒光可有IgG、IgM、IgA 沉着。
實驗室檢查：
1.尿液檢查 仔細的尿檢分析也是區分不同類型腎臟損害的另一重要手段。膜性腎病及繼發性澱粉樣變爲非炎症性，典型呈中至重度蛋白尿伴不很活躍的尿沉澱物及相對正常的血肌酐濃度。相比較，局竈性腎小球腎炎及類風溼血管炎通常會出現較活躍的尿沉澱物(紅細胞、白細胞及其他細胞顆粒管型)而鎮痛藥所引起的腎病通常與較溫和血尿沉澱物，腎乳頭壞死所引起的肋腹痛及慢性腎衰相關。腎小球基底膜變薄通常與無症狀性鏡下血尿相關。然而臨牀與病理的關聯並不是絕對的，爲了明確診斷，有些病人仍需進行腎活檢。
(1)血清類風溼因子(RF)：有IgG、IgM、IgA3 種RF。目前所用的乳膠凝集法，檢測的是IgM RF，活動期50%～80%陽性，緩解期陽性率低。
(3)血清ANCA：部分RV 患者可有P-ANCA 陽性，靶抗原爲MPO 或其他抗原。
(4)關節液檢查：細胞數2000～75000/mm3，以中性粒細胞爲主，黏度低，糖可下降。
其他輔助檢查：
1.關節X 線片 Ⅰ期：骨質疏鬆；Ⅱ期：關節間隙狹窄；Ⅲ期：骨質齒樣破壞；Ⅳ期：關節半脫位，纖維性和骨性強直。
2.組織活檢 皮膚肌肉神經活檢示壞死性全層血管炎伴單核細胞浸潤，管腔狹窄、阻塞。
4.腎穿刺病理 局竈節段壞死性腎小球腎炎(FSNGN)伴新月體形成，可有免疫複合物IgG、IgM、IgA 沉着。另外，可有與類風溼免疫反應有關的微小病變、系膜增生、膜性腎病，以及炎症相關澱粉樣變。藥物相關間質性腎炎應當除外。
10 鑑別診斷
1.原發性血管炎(結節性多動脈炎、微型多動脈炎、韋格納肉芽腫) 臨牀表現及腎病理與RV 相似，但腎病理免疫熒光陰性。ANCA 陽性率高，韋格納肉芽腫爲CANCA，抗PR3 陽性，微型多動脈炎爲P-ANCA，抗MPO 陽性。
2.系統性紅斑狼瘡 除有多系統損害之外，還有血清免疫學異常：C3 下降，抗核抗體陽性，抗ds-DNA、抗smith 抗體陽性，鑑別不難。
3.痛風 可有關節腫痛，多侵犯蹠趾關節，高蛋白飲食後易發作，自限性。侵犯腎臟早期爲間質性腎炎，晚期爲腎硬化，可表現蛋白尿、血尿、尿毒症。可伴痛風石、腎結石。但無多系統損害。
11 治療方案
本病主要是針對RA 本身的治療。對用藥前有腎損害者，應及時、合理地應用抗風溼藥物治療；用藥後導致的腎損害，應及早停藥，調整治療方案；對嚴重腎損害者，則行血液淨化治療。
1.類風溼性關節炎的治療 目前尚無根治RA 的良策，但早期診斷、早期治療、合理用藥有可能控制病情的進展，改善患者的生活質量。關於RA 的治療藥物主要分爲三大類。
(1)非甾體類抗炎藥(NSAIDs)：爲一線藥物，通過抑制環氧化酶、減少前列腺素合成來減輕關節腫痛，但不能抑制病程的進展。常用的一線藥物有：
①阿司匹林：2～6g/d，每隔4～6 小時1 次，飯後服用。
②吲哚美辛：25mg/次，3 次/d，口服。
③布洛芬：0.8g/次，3 次/d，口服。
④萘普生：0.2～0.3g/次，2～3 次/d，口服。
(2)慢作用抗風溼藥：爲二線藥物，能抑制病程的進展，但作用較緩慢。
①改變病情藥：
A.金製劑：有口服和注射兩種，最常見的口服金製劑爲金諾芬，用法：初始劑量3mg/d，於早飯後服，2 周後增至6mg/d。如服6 個月後療效不明顯，可增至9mg/d，分3 次口服，若此量連服3 個月效果仍不明顯，應停用。金諾芬起效後可以長期使用。
B.青黴胺：一般開始時1 次/d，125～250mg，口服；然後每個月增加125mg，直至500～750mg/d，甚至1000mg/d。多數用藥3 個月左右見效，症狀改善後，用小劑量維持。
C.柳氮磺吡啶：初始1 次/d，0.5g，口服；每週加量0.5g，逐漸加至1.5～3.0g/d，分3 次口服。一般用藥後1～2 個月即可起效，若連續6 個月無效，則停用。
D.抗瘧藥：最常用的抗瘧藥有兩種，即氯喹和羥氯喹，常用劑量爲：羥氯喹6mg/(kg·d)，氯喹4mg/(kg·d)。若服用4～6 個月無效，應停用。
A.甲氨蝶呤：是當今治療RA 療效最滿意的慢作用藥，尤其是在與另一慢作用藥物聯合應用時。常用劑量：5～10mg，每週1 次，口服或注射。一般在用藥1～3 個月後即可起效，可持續應用5～6 年以上。
B.環磷酰胺：常用劑量爲口服100～150mg，1 次/d，或靜脈注射，每週2 次，200mg/次。一般用藥累積總量不超過8～12g。
C.硫唑嘌呤：初始1～1.5mg/(kg·d)，口服；以後增至2～2.5mg/(kg·d)。一般3～6 個月起效。
D.環孢素：初始劑量爲2.5mg/(kg·d)，漸增至5mg/(kg·d)。
③中藥：雷公藤總甙片20mg，3 次/d；昆明山海棠片3～6 片，3 次/d。
(3)糖皮質激素：爲三線藥物，具有抗炎、控制症狀的作用，但不能阻斷RA的病程進展和破壞。值得指出的是，所有的抗類風溼藥物都有一定的毒副作用，長期應用會出現較嚴重不良反應。有人分析RA 病人死亡原因中12.5%～25%是與藥物毒性有關。目前主張RA 一旦確診，應立即使用慢作用抗風溼藥。對用藥前有腎損害者，可考慮開始即予聯合療法，具體聯合方案的設計必須合理，其原則是選擇作用機制不同的藥物使其療效相同或相加，而毒副作用無相加或放大。目前國內使用較多、效果較滿意的藥物組合是甲氨蝶呤＋金諾芬、甲氨蝶呤＋柳氮磺吡啶、甲氨蝶呤＋雷公藤、甲氨蝶呤＋羥氯喹。關節腫痛較明顯者，可加用非甾體類抗炎藥(NSAIDs)，待症狀控制、慢作用藥物起效後停用。要避免兩種NSAIDs 並用。有下列情況者避免使用NSAIDs：
①年齡大於60 歲。
對症狀明顯、NSAIDs 無效而慢作用藥未顯效時可短期(2～3 個月)、小劑量(強的松7～10mg/d)使用糖皮質激素，慢作用藥一旦起效即減少激素用量並逐漸撤除。對大量蛋白尿、腎病綜合徵者，用環磷酰胺和中等劑量激素[潑尼松0.5～1mg/(kg·d)]治療，可獲得較好的療效。對壞死性血管炎、壞死性新月體腎炎的治療詳見有關章節。
2.繼發腎澱粉樣變的治療 應積極治療原發病。細胞毒藥物如甲氨蝶呤、環磷酰胺、環孢素等對RA 合併腎澱粉樣變治療有效，秋水仙鹼、抗瘧藥也有一定效果。有報道二甲亞碸(DMSO)治療(口服或靜脈注射5g，3 次/d)對部分RA 所引起的繼發性澱粉樣變可明顯減輕關節腫痛，使關節活動好轉，血中SAA 及C 反應蛋白濃度降低；研究還顯示可減輕腎間質炎症反應，改善腎功能。另有報道，大防風湯治療RA 伴全身澱粉樣變及腎功能障礙有效。在上述藥物治療同時，亦可進行血漿置換治療。糖皮質激素對腎澱粉樣變療效不佳，要慎用。
(1)金製劑治療中，一旦出現蛋白尿，伴或不伴血尿，應立即停藥，大部分患者可以緩解。金製劑誘導的膜性腎炎病程不一，有可能停藥數月後，蛋白尿才消失。有腎病綜合徵者，可以用糖皮質激素治療。
(2)繼發於青黴胺治療的蛋白尿常出現在開始治療後的4～18 個月，當其用量大於500mg/d 時。更易出現蛋白尿。及時停藥，蛋白尿可以消失，少數病人可以持續1 年以上。出現腎病綜合徵者，用糖皮質激素治療。
(3)對長期、大量使用NSAIDs 者，應定期檢查尿常規和腎功能，並注意詢問夜尿情況，以便早期發現腎損害，及時停藥，糾正水電解質酸鹼失衡，病情可望得到改善。
4.嚴重腎功能不全的治療 可以行血漿置換、血液透析、腎移植，但腎移植成功率低於其他原因引起的腎衰竭，感染率高，且移植1 年後，移植腎又可再發澱粉樣變性，故臨牀上需慎重考慮。
12 併發症
本病常導致多臟器受累，其主要併發症是關節破壞變形，關節隆突位出現大小不等的皮下結節，中樞神經受累引起急性或慢性腦梗死或出現偏癱。腸血管炎引發腸缺血、腹絞痛、血便，甚至腸穿孔。患者出現多發性單神經炎、皮下梗死、肺滲出、胰腺炎、小腸出血，嚴重腎功能不全，多死於彌散性血管內凝血(DIC)。
13 預後及預防
預後：本病預後差。並有神經系統損害者5 年生存率爲57%。完全緩解53%，複發率25%。
預防：類風溼關節炎是一種以關節炎症爲主的全身性的疾病，類風溼關節炎腎臟損害主要有慢性炎症和治療類風溼關節炎的藥物毒性所致；雖然目前類風溼關節炎確實的病因不明，不過應該具備預防勝於治療的概念，有效預防類風溼關節炎即可防止本病腎損害的發生。
1.加強運動、鍛鍊體魄 經常做體操、練氣功、打太極拳或散步等有氧運動，就能增強抵抗力減少生病。
2.避免受到風寒、防止潮溼環境 儘可能不要受涼、淋雨或受潮，例如不要穿已溼的衣服、鞋子或襪子，不要住太過潮溼的地方，不要暴飲冰水等。
3.避免過度疲勞 除了飲食有節之外，應當儘量讓自己不要太過勞累，使身體產生疾病，懂得適度的工作和休閒。
4.保持心情愉悅 類風溼關節炎的患者有時候是因心理上或精神上受到刺激、過度悲傷而罹患此症，所以調節心情十分重要。
5.預防和控制感染 類風溼關節炎常於患有扁桃體炎、鼻竇炎或是齲齒等感染後發生，所以應預防各種疾病感染，一旦出現應早期治癒。