5 疾病分類
兒科
6 疾病概述
急性髓細胞性白血病(acute myeloid leukemia，AML)在分子生物學改變及化療反應方面，兒童AML 與成人(＜50 歲)相似。嬰幼兒的AML 比成人易發生髓外白血病。主要表現爲貧血、皮膚黏膜或內臟出血傾向、發熱及各種類型感染。
7 疾病描述
白血病是一種幹細胞或克羅恩病，即由一個幹細胞發生惡性變引起的疾病，白血病細胞來源於一個突變的異常幹細胞，白血病細胞增殖失控，分化成熟能力喪失。由於其增殖與分化過程失衡，致使白血病細胞在骨髓中大量聚積，骨髓壓力增加，竇樣隙屏障可能被破裂，使各階段不成熟的細胞進入血液。白血病細胞離開血管進入組織也不像正常成熟細胞那樣在短期內死亡，而是保持着繼續分裂的能力，形成臟器內白血病細胞浸潤，引起器官及組織受累的各種相應症狀和體徵。
白血病的分類根據細胞的分化程度、自然病程的長短，分爲急性和慢性兩大類，再根據細胞的類型分爲若干型。如急性白血病又分爲急性淋巴細胞白血病和急性非淋巴細胞白血病。隨着生物分子學的進展，對兒童AML 的發病機制及生物學特性有了更進一步的瞭解，目前在合理治療後約有30%～45%的患兒可獲得長期無病生存，較急性淋巴細胞白血病(ALL)的預後仍然明顯差。
急性髓細胞性白血病(acute myeloid leukemia，AML)在分子生物學改變及化療反應方面，兒童AML 與成人(＜50 歲)相似。嬰幼兒的AML 比成人易發生髓外白血病。在過去20 年AML 的治癒率約40%，遠不及兒童ALL。AML 第1 次緩解後同胞間異基因BMT 結果稍好於化療。
兒童AML 可發生於任何年齡，各年齡組發病率基本一致，在青少年略高些。不像ALL 在3～4 歲爲高峯。男女之間無差異。AML 發病與某些遺傳性疾病有關，如在21-叄體、範可尼貧血等病中，AML 發病率較高。一些惡性腫瘤治療後發生繼發性AML 可能性約5%。AML 發生與某些藥物治療(如環磷酰胺、鬼臼類藥物)及放射治療有關。
8 症狀體徵
兒童急性白血病的臨牀表現有共性，主要表現爲貧血、皮膚黏膜或內臟出血傾向、發熱及各種類型感染。與ALL 不同的是M3 型臨牀有更嚴重的出血傾向，在治療前及剛開始治療時易發生DIC，而M5 型齒齦浸潤較多見。除M4、M5 以外，其他AML 浸潤中樞神經系統的機會比ALL 少。
體格檢查除不同程度面色蒼白、出血點、紫癜外，半數以上病人有肝、脾、淋巴結不同程度腫大；皮膚、皮下組織浸潤時捫及結節，眼眶部浸潤時可有眼球突出，這些浸潤性腫塊(腫瘤部分)切面可因腫瘤細胞所含的髓過氧化酶作用而轉化爲綠色，因此又將其稱爲“綠色瘤”。
9 疾病病因
1.病因 兒童白血病的病因尚不明瞭，可能的發病因素包括以下幾方面。
(1)理化因素：迄今爲止，雖有大量有關環境因素與白血病發病相關性的研究，但確定的相關因素只有電離輻射。如苯和電離輻射的暴露與AML 發病有關，但能明確的個體致病因素僅佔發病數中的極少部分。
(3)遺傳因素：至今在大多數兒童AML 中未能證實遺傳因素的參與，偶有同胞發病或家族性發病的報告。唐氏綜合徵患兒發生AML 的機會比正常人羣高14倍。在同卵雙胎中，若一胎在6 歲前發病，則另一胎髮病的機會約爲20%；在1歲以前發病者，另一胎髮病的機會大大增加；而一胎在6 歲以後發病者，另一胎的發病機會則較6 歲前發病者明顯下降。一些先天性骨髓性疾病中發生AML的機會也增加。現已證明某些遺傳性綜合徵，如21-叄體綜合徵(Down syndrome)及Fanconi 貧血與白血病的易感性密切相關。英國及美國的研究表明2.3%～2.6%的兒童急性白血病與遺傳因素有關。
2.既往病史 2117 例ALL 和650 例AML 的調查中發現，Down 綜合徵、先天性心臟病、胃腸道畸形在ALL 患兒中多見；Down 綜合徵、智力發育遲緩、先天性心臟病在AML 中多見。
3.生物學特徵 AML 存在逃脫順序化死亡調控的機制，部分細胞永生化。在M3 中已明確由於t(15；17)造成PML/RARa 融合，阻斷了對細胞的正常分化調控。在AML 治療中易產生多藥耐藥，有多種耐藥機制參與，包括P 糖蛋白，它由多藥耐藥基因家族中的MDR 編碼，主要功能爲主動泵出多種進入細胞的藥物而使腫瘤細胞獲得耐藥性。鈣通道阻滯藥和環胞黴素A 可阻斷P 糖蛋白的功能。AML 常見的特徵性染色體異常有M2 的t(8；21)和t(3；21)，M3 的t(15；17)和t(11；17)，M4Eo 的inv(16)。
10 病理生理
1.細胞癌基因與病毒癌基因 病毒、電離輻射、化學物質等如何導致白血病，機制並未完全清楚。細胞的增殖、分化和衰老死亡都是由基因決定的，顯然細胞的惡性轉化也必然與基因的某種改變相關聯。現知動物和人類細胞以及某些種類的病毒株中都存在能誘導正常細胞惡性轉化，並使其獲得新生物特性的腫瘤基因，前者稱爲細胞癌基因(cell oncogene)或原癌基因，後者稱爲病毒癌基因(virus oncogene)。
2.癌基因的激活 細胞癌基因異常激活轉化爲癌基因，是通過基因DNA 結構的改變和調控失調獲得的。這些包括：
(1)點突變：基因DNA 鏈上一個至數個核苷酸序列發生改變是爲點突變，例如癌基因ras 就是由細胞癌基因ras 突變而來；
(2)染色體重排：由於染色體易位、倒位、缺失等改變導致基因或其調控區DNA 結構和序列改變是癌基因激活的常見方式。典型的例子是Ph 染色體的形成，它是t(9；22)(q34；q11)易位形成，即9 號染色體上細胞癌基因c-ABL 易位到22 號染色體上斷裂處並形成BCR/ABL 融合基因而激活；
(3)基因擴增：這些基因可複製成多套拷貝，其中部分拷貝脫離染色體形成雙微粒體，部分可再次整合進染色體，因此蛋白產物增加，並可能使細胞惡性轉化。
3.關於抑癌基因 近年研究發現人體細胞內存在着能夠抑制腫瘤形成的基因，稱爲抑癌基因(tumor suppressor gene)，迄今報告的人類抑癌基因有RB，P53，P16，WTI 等近十種。由於基因的突變、缺失可致抑癌基因的異常失活，結果往往使細胞癌基因過度表達而發生細胞轉化。我們曾用PCR-SSCP(single stranded conformational polymorphism)分析和DNA 印跡雜交法檢測了31 例兒童急性淋巴細胞白血病患兒的P16 抑癌基因缺失及點突變情況，結果發現P16基因缺失率(包括點突變)爲25.8%，其中純合子缺失：B-ALL 爲16%，T-ALL 爲33%，點突變則兩型中各1 例。說明由於基因缺失及點突變導致P16基因滅活，在急性淋巴細胞白血病中有較高的發生率，提示與疾病的發生、發展以及預後都有密切關係。
4.病毒癌基因的致癌機理 誘發動物和成人T 細胞白血病的病毒幾乎都是C 型反轉錄病毒，感染宿主細胞後，以病毒的RNA 爲模板在反轉錄酶和DNA 多聚酶作用下合成了雙鏈前病毒DNA，並進一步整合進宿主細胞的DNA 中。病毒癌基因整合進宿主細胞後可以被激活表達而誘導細胞惡性轉化，也可以受宿主細胞的遺傳調控處於靜止期，當在射線或化學物質等作用下激活時可誘發腫瘤。新近提出的病毒基因產物的反式調節作用從另一方面解釋了HTLV-1 型病毒的致癌作用。即這類病毒某些基因能編碼一種特殊的蛋白因子，該因子不僅能增加病毒的複製而且可選擇性啓動宿主細胞的一定基因，例如誘導白介素2(IL-2)及其受體合成增加，進而促使T 細胞惡變。
5.關於細胞凋亡 凋亡(apoptosis)是一種基因指導下的細胞主動性自我消亡過程，它是正常胚胎發生過程和成人組織器官發育中細胞清除的正常途徑，當凋亡通路受到抑制或阻斷就可使細胞永生化而惡變。凋亡涉及到一系列的基因調控，促進凋亡的基因有Fas，Bax，ICE，P53 等，抑制凋亡的基因包括Bcl-2，Bcl-XL 等。凋亡理論的提出不僅爲白血病病因學和發病機制研究開闢了新領域，而且爲白血病的治療和耐藥性研究提供了新思路。現知許多治療白血病的藥物如阿黴素、順鉑、依託泊苷、放線菌素D、氨甲蝶呤、阿糖胞苷等都能誘導白血病細胞發生凋亡。我科曾經研究過高叄尖杉酯礆誘導HL-60 白血病細胞的凋亡作用，發現該藥主要是通過激活Fas 蛋白，下調Bel-2 蛋白，從而啓動凋亡程序的。許多耐藥性研究指出，白血病細胞對誘導凋亡藥物的敏感性與細胞內Bcl-2 基因的表達水平有關，Bcl-2 表達水平越高則敏感性越差，因此檢測白血病細胞Bcl-2 表達水平可衡量化療敏感性和估測預後。
11 診斷檢查
診斷：
1.以下情況應考慮本病診斷
(1)對不明原因的貧血、出血、發熱和不能以感染完全解釋的發熱，以及多臟器浸潤症狀表現者應考慮本病診斷。
(2)對體格檢查中發現有與出血程度不相符的貧血、肝、脾、淋巴結腫大者，尤其有腮腺、睾丸和軟組織浸潤腫大者，以及伴有骨、關節痛明顯者應考慮本病的診斷。
(3)外周血發現≥2 個系列異常或見有幼稚細胞者應考慮到本病的可能，進一步作骨髓塗片檢查。
2.白血病診斷應包括以下3 個內容 細胞形態學、免疫表型和細胞遺傳學，隨着發展還應包括基因型的分析。
(1)骨髓細胞形態學：當臨牀懷疑白血病時必須進行骨髓塗片做形態學、組織化學染色檢查才能明確診斷。骨髓塗片顯示常爲高度增生，幼稚細胞≥30%，在30%～100%，約4/5 病人在形態學和組織化學染色檢查後能作出明確的形態分型診斷，另1/5 病人需進行免疫表型和細胞遺傳學分析來進一步鑑別AML 和ALL。
(2)免疫表型：當骨髓造血幹細胞逐步分化成熟時可表達與特定細胞系和分化階段相關的免疫表型，在細胞形態學和組織化學染色結果不一致時，免疫表型對診斷起重要作用。90%的AML 病人中至少表達CD33、CD13、CD15、CD11b 和CD36 中的一個。有些髓系抗原也表達於幼稚淋巴細胞上，因此也不能僅根據免疫表型來作診斷，4%～25%的ALL 可表達至少1 個髓系抗原，11%～28%的AML，同時表達淋巴系抗原。
(3)細胞遺傳學：AML 中常見的並有特徵性的染色體異常有t(8；21)、t(3；21)，常見於M2；t(15；17)、t(11；17)，常見於M3；inv(16)常見於M4Eo。
實驗室檢查：
1.血象 外周血檢查表現爲紅細胞、血紅蛋白(Hb)不同程度的下降；白細胞計數(WBC)約半數以上明顯增高，餘可正常或降低，此時又稱低增生性白血病。白細胞升高者外周血中易見到白血病細胞，是診斷白血病的有力證據。白細胞降低者血中不易見到白血病細胞， 又稱爲非白血性白血病(aleukemicleukemia)。有報告1024 例ALL 患兒的血象如下：①白細胞＜10×109/L 者佔34%，(10～24)×109/L 佔25%，(25～49)×109/L 佔22%，＞50×109/L 者佔19%。②Hb 水平＜70g/L 佔44%，70～110g/L 佔43%，＞110g/L 佔14%。③BPC≤20×109/L 佔29%，(20～49)×109/L 佔23%，(50～99)×109/L 佔20%，≥100×109/L佔29%。
2.骨髓象 初診急白患兒的骨髓象絕大部分增生明顯活躍或極度活躍，少數病例顯示增生低下稱爲低增生性白血病，後者預後較佳。至今爲止骨髓象仍是診斷急白的最確切依據，其中原始加幼稚細胞的比例≥30%方可診斷，ANLL還要去掉紅系再計算這個比例。由於骨髓中正常造血細胞的分化成熟障礙，代之而起的是大量停滯於某個階段的白血病細胞，因之出現成熟過程中的一至多個階段缺如，稱爲“裂孔”現象。AML 中尤其是原幼粒細胞中，常可見到棒狀的Auer 小體，在與ALL 的鑑別中有一定價值。近年發現3，3-二基聯苯胺染色的AML 細胞中可見到棒狀或紡錘形phi 小體，50%以上的急粒中可檢出，有助於鑑別診斷。
3.其他 白血病的免疫學、細胞化學、細胞遺傳學檢查前已述及，透射電鏡等的使用可幫助診斷M7 和急性未分化性白血病，末端脫氧核苷酸轉移酶(terminal deoxynucleotidyl transferase，TdT)在B-ALL 和AML 中明顯減低，在T-ALL、C-ALL Pre-B-ALL 中均明顯增高，因而有一定鑑別意義。
其他輔助檢查：
1.胸片檢查 急白的X 線多爲非特異性，胸片常有肺門淋巴結腫大，白血病浸潤肺時可見斑狀影。T-ALL 常有縱隔腫塊影。
2.骨X 線片檢查 常顯示骨質疏鬆和脫鈣，有時有局竈性溶骨和層狀骨膜反應徵，長骨幹骨骺端出現密度降低的橫紋帶稱爲白血病線。
13 治療方案
AML 治療原則是有效藥物聯合強化療、注意誘導緩解及繼續治療中的藥物劑量強度和給藥時間強度，小劑量長期維持治療對AML 的無病生存率無影響。治療合理時，5 年無病生存率爲30%～45%。
1.誘導治療 國際常用的誘導治療方案爲DA 方案，即柔紅黴素40mg/m2，1次/d×3 天；阿糖胞苷(Ara-C)75～100mg/次，每12 小時1 次×7 天。我國特有的叄尖杉鹼對兒童AML 也有效，與阿糖胞苷(Ara-C)聯合爲HA 方案，即(H)叄尖杉鹼4mg/m2，1 次/d×9 天；阿糖胞苷(Ara-C)75～100mg/次，每12 小時1 次×7 天，其誘導緩解率與DA 方案相似。80%～85%初治病人在1～2 個療程後獲得緩解。
2.繼續化療 AML 在緩解後可再繼續用原方案1～2 療程作爲鞏固治療。從目前進展來說，包含大劑量阿糖胞苷(Ara-C)的方案可改善AML 的預後。常用方法爲阿糖胞苷(Ara-C)每次2g/m2，每12 小時1 次×6 次；聯合柔紅黴素40mg/m2×2 天或依託泊苷(VP-16)160mg/m2×2 天，每2～3 周1 個療程，在鞏固治療之後連續3 個療程作爲強化治療。與AML 不同，ALL 需較長期的低劑量維持化療，但在AML 中需連續的骨髓抑制性化療，持續化療至12 個月左右即可停藥，延長化療時間並不改善預後，持續化療方案可用HA、DA、大劑量阿糖胞苷(Ara-C)交替，注意整個治療期蒽環類抗腫瘤類藥物累積劑量，一般控制在350mg/m2以下。
維A 酸(全反式維A 酸)對M3 有效，可誘導其分化成熟，60%～70%病人在單用維A 酸後可獲得緩解，但如不加用化療，仍復發。目前主張對M3 病人用3～10 天維A 酸後起用AML 誘導化療，並按AML 繼續化療。維A 酸的應用可明顯減少化療誘導的DIC 發生率，化療聯合維A 酸的治療方式對無病生存率的影響優於單用化療，維A 酸在緩解後間斷給藥，如每2～3 個月給7～14 天，化療仍按AML 進行。
3.中樞神經系統浸潤預防 對M4、M5 需與ALL 相仿的鞘內化療作中樞神經系統浸潤預防，用法見圖2 中所示。對其他AML 是否需預防尚有爭論。
4.骨髓移植 AML 預後較ALL 明顯差，特別是有高危因素者更差，因此對這部分病人如有HLA 相合的相關家屬供體應考慮作異體基因造血幹細胞移植。自身造血幹細胞移植是否有效尚有爭論，多數報告爲與常規化療者無差異。
5.復發與再治 AML 復發後再治困難，尤其是治療中復發者，如能獲得再次緩解，應爭取在短期內作異體基因造血幹細胞移植，因再次緩解時間常短暫。
14 併發症
1.貧血和出血 貧血進行性加重，可出現心悸、耳鳴，溶血和不同程度的出血。M3 型臨牀有更嚴重的出血傾向，在治療前及剛開始治療時易發生DIC。可發生皮下血腫，眼底視網膜出血，導致視力減退。消化道和泌尿道出血。顱內出血時、顱內壓增高，表現爲頭痛、嘔吐、抽搐和昏迷等。消化道和顱內出血可致患兒死亡。
2.感染 常併發感染，易擴散爲敗血症；常見的感染部位有呼吸系統、皮膚癤腫、腸道炎症，肛周炎等, 可發生鵝口瘡、肛周真菌症、真菌性腸炎和深部真菌感染等。
3.白血病細胞浸潤 可併發骨髓衰竭和全身組織器官被浸潤，併發綠色瘤，肝脾、淋巴結腫大；上腔靜脈綜合徵；關節腫痛，使行動受礙；中樞神經系統浸潤時可併發中樞神經系統白血病，可表現爲顱內壓增高，有頭痛、嘔吐、視盤水腫所致視力模糊，也可引起面癱等腦神經損害症，甚至發生癲癇樣發作，意識障礙等；兩側腮腺無痛性增大；睾丸白血病；腎臟明顯腫大；皮膚、胃腸道、肺、胸膜和心臟浸潤時，引起相應臟器功能障礙的症狀等。
15 預後及預防
預後：較爲公認的影響AML 預後的不良因素，有以下幾點：
1.起病時白細胞總數＞100×109/L。
2.AML 爲第二腫瘤。
除此以外，巨脾、M4 或M5、1 個療程未獲緩解也被認爲是影響預後的不良因素。
預防：
1.避免接觸有害因素 避免接觸有害化學物質、電離輻射等引起白血病的因素，接觸毒物或放射性物質時，應加強各種防護措施；避免環境污染，尤其是室內環境污染；注意合理用藥，慎用細胞毒藥物等。
2.大力開展防治各種感染性疾病，尤其是病毒感染性疾病，做好預防接種。
3.做好優生工作，防止某些先天性疾病，如21-叄體、範可尼貧血等。加強體育鍛煉，注意飲食衛生，保持心情舒暢，勞逸結合，增強機體抵抗力。
16 流行病學
白血病(Leukemia)是兒童時期最常見的惡性疾病，約佔15 歲以下兒童惡性腫瘤的25%～30%，20 歲以下青少年惡性腫瘤的25%。它是一組形態學、細胞遺傳學等差異較大的惡性疾病。按白血病細胞的起源主要分爲急性髓系白血病(AML)、慢性髓系白血病(CML)和急性淋巴細胞白血病(ALL)，其中ALL 佔75%～80%，AML 佔15%～20%，CML 等其他類型白血病的發病率極低。隨着醫療水平的提高，以往威脅兒童健康的感染性疾病已得到有效控制，兒童急性白血病則成爲近年來嚴重威脅兒童健康，導致兒童死亡的主要疾病之一。
通過流行病學的調查和研究，有利於瞭解其發病規律，尋找病因，以探索更有效的防治方法。
小兒時期以急性淋巴細胞白血病爲主，約佔小兒白血病的75%以上；急性非淋巴細胞白血病佔15%～20%；慢性只佔3%～5%。在兒童中AML 與ALL 發病比例約爲1∶(4～5)，但在出生後4 周內診斷的先天性白血病幾乎均爲AML。男女發病率無明顯差異。據統計近幾十年來發病率趨勢無明顯變化。根據上海市1990～1992 年的腫瘤登記資料，上海地區0～15 歲的AML 年發病率爲4.92/100萬。
兒童急性髓系白血病(AML)以AML-M3 型最常見，其次爲伴有t(8；21)的AML-M2(AML-M2b)，其他各型AML 均可見，但發病率更低。M4 型和M5 型多見於先天白血病(出生後4 周內發生的白血病)。M7 多見於3 歲以下嬰兒，國外報道的兒童M7 多發生在Down 綜合徵者。除AML-M3 型外，兒童AML 的預後較ALL 差，5 年EFS 爲40%～60%。高危因素有：確診時白細胞＞100×109/L、染色體核型3q-、-5、5q-、-7、7q-、+8、+9、11q-、12p-、-8、-19、20q-、+2l、t(1；7)、t(2；11)以及複雜的染色體核型、年齡＜12 月及合併CNSL 等，而伴有inv16、t(8；21)、t(15；17)者預後較好。其流行病學、細胞遺傳學及分子生物學。發病年齡及病種分佈，Gumey 的調查資料顯示發達國家兒童ALL 的發病高峯年齡在1～4 歲，峯值年齡在2～3 歲，約佔15 歲以下兒童ALL 的80%。在美國兒童ALL 的發病高峯年齡爲2～5 歲，此年齡階段發病率爲5.3/10 萬，隨着年齡的增長髮病率逐漸下降。我國20 世紀80 年代流行病學資料顯示ALL 的高發年齡組爲0～9 歲，高峯年齡與發達國家相似爲2～5 歲，此後發病率下降。 AML的發病率0～20 歲發病處於平臺期，此後隨年齡增長髮病率增加。
中國醫學科學院血液學研究所對1996～2003 年住院的年齡0～17 歲的497例兒童少年急性白血病進行總結，男性300 例，女性197 例，其中14 歲以下男性254 例，女性158 例。男∶女爲1.52∶1。ALL 313 例(63.0%)，男性197 例，女性116 例，男∶女爲1.70∶1；ANLL 168 例(33.8%)，男性90 例，女性78 例，男∶女爲1.15∶1。其中以AML-M3 型最多見，其後依次爲AML-M2、AML-M4、AML-M5，其他亞型發病率極低。上述數據僅爲區域性就診病例，不能代表全國兒童白血病的流行病學概況，但與天津市1981～2000 年對天津市常住人口中兒童白血病發病情況相近似。
早期(1966～1975)的報道顯示白血病的死亡率與年齡有關，1～4 歲年齡組死亡率較高。近20 年中全人羣死亡發病比呈明顯下降趨勢，天津市兒童白血病死亡發病比約爲0.5，低於全人羣。