7 疾病概述
染色體是組成細胞核的基本物質，是基因的載體。染色體異常(chromosomeabnormalities)也稱染色體發育不全(chromosome dysgenesis)。最常見的染色體疾病，新生兒發病率爲1/700～1/600，是精神發育遲滯最常見的原因，佔嚴重智力發育障礙病例的10%。
8 疾病描述
染色體是組成細胞核的基本物質，是基因的載體。染色體異常(chromosomeabnormalities)也稱染色體發育不全(chromosome dysgenesis)。
美籍華人蔣有興(1956)查明人類染色體爲46 條，Caspersson 等(1970)首次發表人類染色體顯帶照片。自1971 年巴黎國際染色體命名會議以來，已發現人類染色體數目異常和結構畸變3000 餘種，目前已確認染色體病綜合徵100 餘種，智力低下和生長發育遲滯是染色體病的共同特徵。
9 症狀體徵
Down 綜合徵(Down’s syndrome)也稱21 叄體綜合徵(trisome 21syndrome)和先天愚型等。這是人類最常見的染色體疾病，新生兒發病率爲1/700～1/600，是精神發育遲滯最常見的原因，佔嚴重智力發育障礙病例的10%。除Down 綜合徵之外，其他染色體發育不全包括Patau 綜合徵、18 叄體綜合徵、貓叫(Criduchat)綜合徵、脆性X 染色體綜合徵、環狀染色體綜合徵、Klinefelter 綜合徵、Turner 綜合徵、Colpocephaly 綜合徵、Williams 綜合徵、Prader-Willi 和Angelman 綜合徵、Rett 綜合徵等。
1.Down 綜合徵(Down’s syndrome)的臨牀特徵如下
(1)Down 綜合徵患兒出生時即有某些病理特徵，隨年齡增長症狀變得明顯。顱面部表現爲圓頭，低鼻樑，上頜骨發育不全可致面部扁平，嘴呈微張狀，舌體肥大有深裂，常伸出口外，故稱伸舌樣癡呆。內眥贅皮常遮蓋部分內眥，患者瞼裂可輕微向上、向外傾斜，形成蒙古樣面容。耳朵位置低，呈卵圓形，耳垂小，可見虹膜灰-白色斑點，即布魯什菲爾德點(Brushfield’s spots)，囟門明顯，閉合晚。
(2)患兒出生時較正常新生兒的平均身長略短，隨年齡增長差異愈發明顯，成年患者身高很少超過正常10 歲兒童。手呈短粗狀，手掌寬，只有一條橫紋，表現爲水平掌褶紋(通貫手)及其他特徵性皮紋改變，如小指短而內屈，呈單一褶紋(即第五指爲兩節)。肌張力減低，多數患兒3～4 歲仍不會走路。嬰幼兒Moro反應遲鈍或引不出，進食困難。患兒智力及精神發育明顯異常，智商IQ 爲20～70，平均40～50，多在Gaussian 曲線以下，90%的患兒5 歲時纔會說話。大多數表現沉靜、溫順、易讓人接近，壽命可達40 歲。
(3)有些患者可見白內障、先天性心臟病或心臟病繼發腦栓塞和腦膿腫，胃腸道異常如十二指腸狹窄等，寰樞關節不穩定，劇烈運動可導致脊髓壓迫，中幼粒細胞和淋巴細胞白血病的發生率高於常人。患者40 多歲時幾乎普遍發生Alzheimer 病，出現注意力不集中、寡言少語、視空間定向力差、記憶力及判斷力下降和癲癇發作等。
(1)13 叄體綜合徵：13 叄體綜合徵(trisomy 13 syndrome)也稱Patau 綜合徵，活嬰發病率爲1/2000，女性多於男性，患兒母親平均生育年齡爲31 歲。患兒表現爲小頭、前額凸出、小眼、虹膜缺損、角膜渾濁、嗅覺缺失、耳位低、脣齶裂、毛細血管瘤、多指(趾)畸形、手指彎曲、足跟後凸、右位心、臍疝、聽力缺陷、肌張力過高及嚴重精神發育遲滯等，患兒多死於兒童早期。
(2)18 叄體綜合徵：18 叄體綜合徵(trisomy 18 syndrome)的活嬰發病率爲1/4000，女性多見，患者母親平均生育年齡爲34 歲。患兒表現爲生長遲緩、上瞼下垂、眼瞼畸形、耳位低、小嘴、小下頦、皮膚斑點、示指超過中指並握緊拳頭、並指(趾)畸形、搖籃底足(rocker-bottomfeet)、足趾大而短、室間隔缺損、臍疝或腹股溝疝、胸骨短、小骨盆和肌張力增高，偶有癲癇發作、嚴重精神發育遲滯等，常死於嬰兒早期。
(3)貓叫綜合徵：貓叫綜合徵(Criduchat syndrome)是5 號染色體短臂缺失所致。
患兒生後數週至數月出現小貓叫樣哭聲，嚴重精神發育遲滯、眼間距過遠、內眥贅皮折迭(epicanthal folds)、短頭畸形、滿月臉、反先天愚型樣瞼裂歪曲、小頜、肌張力減退和斜視等。
(4)脆性X 染色體綜合徵：脆性X 染色體綜合徵(fragile-X syndrome)是X染色體有異常易斷裂的脆性部位。
本綜合徵是導致遺傳性精神發育遲滯最常見的原因，估計可使1/1500 的男嬰受累。由於女性具有兩條X 染色體，受累率爲50%，程度較輕。據估計，10%以上的男性遺傳性精神發育遲滯患兒有異常脆性X 染色體，有時女性也受累，但病情較輕。
患兒表現爲典型的叄聯徵：精神發育遲滯，特殊容貌(如長臉、大耳、寬額頭、鼻大而寬和高齶弓)和大睾丸等。患兒身高正常，大睾丸一般出現於8～9歲，85%的患兒可有智力低下，多爲中等程度，常表現爲行爲異常，多出現於青春期前，常見自傷性行爲、多動及衝動性行爲，以及刻板和怪異動作、多動症、多言癖，孤獨症患者可有特有的拍手動作。9%～45%的患兒可出現癲癇發作。DNA檢查可確診。
(5)環狀染色體：環狀染色體(ring chromosome)表現爲精神發育遲滯，伴各種身體畸形。
(6)Klinefelter 綜合徵：Klinefelter 綜合徵(Klinefelter’s syndrome)的染色體表型爲XXY，僅見於男性。患者身材高大，表現類似無睾丸者的外表，肩寬、頭髮及體毛稀疏、音調高、乳房女性化和小睾丸，肌張力減低，通常伴精神發育遲滯，但程度較輕。本病併發精神病、哮喘和內分泌功能異常，如伴糖尿病機率較高。
(7)Turner 綜合徵：Turner 綜合徵的染色體爲XO(45X)型，僅見於女性。患者身材矮小，頸部有蹼，臉呈叄角形，小下頦，乳頭間距寬，指(趾)彎曲，肘外翻和指甲發育不全，可伴五官距離過遠，內眥贅皮折迭，可有性發育遲緩及中度精神發育遲滯等。
(8)Colpocephaly 綜合徵：Colpocephaly 綜合徵是少見的腦部畸形，病因很多，有些是8 號染色體叄倍體嵌合所致，常誤診爲多種類型的腦室擴張伴腦發育異常。患者表現爲精神發育遲滯、痙攣狀態和癲癇發作，視神經發育不全導致視覺異常等。側腦室枕角顯着擴張，皮質灰質邊緣重迭增厚，白質變薄。
(9)Williams 綜合徵：Williams 綜合徵是7 號染色體編碼彈性蛋白基因區域存在微小缺失，新生兒發病率爲1/2 萬，由Williams 首先描述。目前還不清楚腦部是否有特徵性病變，曾有文獻報道一例35 歲的病人活檢，除Alzheimer 病改變外未發現其他腦異常。
患者精神發育遲滯較輕，音樂能力早熟，有非凡的音樂才能，對樂譜有驚人的記憶力，聽一遍交響樂可全部記住；有些患者可寫出大段的描寫文字，措辭和內容正確，但不會描繪簡單事物。患兒發育遲緩，外貌獨特，如寬嘴、杏仁眼、鼻孔上翻、耳朵小而尖，稱爲“小妖精樣”外貌；性格溫和，對聽覺刺激敏感，言語交談能力獲得較晚，可有視空間和運動能力缺陷。可有心血管畸形如主動脈瓣狹窄。
(10)Prader-Willi 及Angelman 綜合徵：Prader-Willi 綜合徵新生兒發病率爲1/2 萬，兩性患病率均等，爲15 號染色體q11-q13 缺失所致，可採用細胞發生分析與DNA 分析相結合的方法檢測此染色體缺陷。70%的病例是父系X 染色體非遺傳性缺失所致。
患兒表現爲肌張力降低、腱反射消失、身材矮小、面容變形、生殖器明顯發育障礙，出生時可有關節彎曲等，1 年後出現明顯精神發育遲滯或智力低下(hypomentia)，由於過度進食變得肥胖。
Angelman 綜合徵是15 號染色體q11-q13 缺失所致，與Prader-Willi 綜合徵不同的是本病由母系單基因遺傳缺陷所致。患兒表現爲嚴重精神發育遲滯、小頭畸形及早期出現癲癇發作等，抗癲癇藥治療不敏感，出現少見的牽線木偶樣姿態和運動障礙，常想大笑或微笑樣，舊稱“快樂木偶綜合徵”。
(11)Rett 綜合徵：Rett 綜合徵由Rett 首先(1966)描述，病因不明，呈X染色體顯性遺傳。有人推測代謝機制參與致病。發病率爲1/1.5 萬～1/1 萬，僅見於女性，可存活多年，男性爲純合子，常不能存活。
若爲女性，出生時及生後早期發育正常，6～15 個月時手部自主運動喪失，以後交流能力喪失、身體發育遲滯、頭顱增大等。典型症狀爲手部徐動、搓丸樣刻板樣運動，逐漸出現共濟失調及下肢強直，最終喪失行走及語言能力。可出現發作性過度換氣和屏氣、夜間呼吸節律正常和癇性發作等。
本病可誤診爲Kanner 孤獨綜合徵，兩者的不同點是Rett 綜合徵早期即運動能力喪失，無注意力不集中及眼球聯合運動消失。
11 病理生理
染色體畸變的發病機制不明，可能由於細胞分裂後期染色體發生不分離，或染色體在體內外各種因素影響下發生斷裂和重新連接所致。染色體病通常可分爲：
1.數量畸變 包括整倍體和非整倍體畸變，染色體數目增多、減少和出現叄倍體等。0
2.結構畸變 染色體缺失、易位、倒位、插入、重複和環狀染色體等。又可分爲常染色體畸變，如Down(21 叄體)綜合徵、Patau(13 叄體)綜合徵和Edward(18叄體)綜合徵等，以及性染色體畸變，如Turner 綜合徵(XO)和先天性睾丸發育不全等。
最常見的染色體疾病Down 綜合徵病理改變：患者腦重約較正常輕10%，僅有簡單的腦回結構，額葉小，顳上回皮質薄，腦白質髓鞘形成晚，皮質神經元發育不全和分化低等。40 歲以上患者可見Alzheimer 病樣神經原纖維纏結及老年斑。
12 診斷檢查
診斷：主要根據患兒的特徵性症狀、體徵及染色體檢查。檢出染色體異常可確診。
實驗室檢查：
1.Down 綜合徵血清學檢查可見血清素降低，白細胞中鹼性磷酸酶增高，紅細胞二磷酸葡萄糖增高，過氧化物歧化酶增高50%，但與患者發育異常及智力低下無關。
2.約1/3 的Down 綜合徵患兒母親在妊娠4～6 個月時血清甲胎蛋白含量增高，血清絨毛膜促性腺激素含量增高、雌叄醇含量降低，可提示胎兒Down 綜合徵。檢查結果陽性孕婦應行羊膜囊穿刺，檢測患者羊水細胞或染色體。
其他輔助檢查：孕婦行羊膜囊穿刺可發現羊水細胞染色體異常，可以早期篩查Down 綜合徵患兒及其他染色體發育不全。
染色體檢查可用熒光原位雜交技術(fluorescent in situ hybridization technique)檢測患者羊水細胞或染色體，如Down 綜合徵可發現21 號染色體爲叄倍體。
13 鑑別診斷
21 叄體所致的Down 綜合徵與染色體易位導致Down 綜合徵的臨牀表現很難區分，二者有很強的關聯性，與母親年齡有關。21 叄體患兒母親通常生育年齡較大，但高齡或年輕孕婦染色體易位的發生率都較低。Down 綜合徵亞型如嵌合型，有些細胞染色體正常，有些異常。嵌合型患者可有Down 綜合徵的典型表現，有些患者智力正常。
16 預後及預防
預後：不同類型染色體發育不全預後不盡相同，多數預後不良。智力低下和生長發育遲滯是染色體病的共同特徵。
預防：染色體發育不全治療困難，療效不滿意，預防顯得更爲重要。預防措施包括推行遺傳諮詢、染色體檢測、產前診斷和選擇性人工流產等，防止患兒出生。
17 流行病學
最常見的染色體疾病Down 綜合徵(Down’s syndrome)的新生兒發病率爲1/700～1/600。除Down 綜合徵之外，13 叄體綜合徵(trisomy 13 syndrome)的活嬰發病率爲1/2000，女性多於男性，患兒母親平均生育年齡爲31 歲。18叄體綜合徵(trisomy 18 syndrome)的活嬰發病率爲1/4000，女性多見，患者母親平均生育年齡爲34 歲。脆性X 染色體綜合徵(fragile-X syndrome) 估計可使1/1500 的男嬰受累。由於女性具有兩條X 染色體，受累率爲50%，程度較輕。 Klinefelter 綜合徵(Klinefelter’s syndrome)的染色體表型爲XXY，僅見於男性。Turner 綜合徵的染色體爲XO(45X)型，僅見於女性。Williams 綜合徵的新生兒發病率爲1/2 萬。Prader-Willi 綜合徵的新生兒發病率爲1/2 萬。Rett 綜合徵的發病率爲1/1.5 萬～1/1 萬，僅見於女性。