6 疾病概述
POEMS 綜合徵是一種病因和發病機制不清的少見的多系統疾病，主要表現爲多發性神經病變(polyneuropathy，P)、臟器腫大(organomegaly，o)、內分泌病變(endocrinopathy，E)、單克隆γ球蛋白病(monoclonal gammopathy，M，也叫M-蛋白)和皮膚改變(skin changes，S)。
發病中位年齡爲50 歲，而多發性骨髓瘤爲65 歲。男性發病多於女性，男女之比爲2∶1～3∶1。
7 疾病描述
POEMS 綜合徵是一種病因和發病機制不清的少見的多系統疾病，主要表現爲多發性神經病變(polyneuropathy，P)、臟器腫大(organomegaly，o)、內分泌病變(endocrinopathy，E)、單克隆γ球蛋白病(monoclonal gammopathy，M，也叫M-蛋白)和皮膚改變(skin changes，S)。本病於1956 年首先由Crow 描述，1968 年隨後由Fukase 描述。Nakanishi 等將其稱爲Crow-Fukase 綜合徵。Takatsuki 首先確認並全面描述本病，因此也有人稱爲Takatsuki 綜合徵。Bardwick 等將上述5 種主要表現的第一個字母合併稱爲POEMS 綜合徵。POEMS綜合徵病人常伴有骨硬化性骨損害，活檢可見惡性漿細胞，因此屬於漿細胞疾病的一種特殊類型，而POEMS 綜合徵可能是一種副瘤綜合徵(paraneoplasticsyndrome)。
8 症狀體徵
臨牀主要表現爲多系統損害(表1)。
多發性骨髓瘤肝大總伴有肝功能和組織學改變，而本病肝腫大和某些病例脾大組織學正常。淋巴結腫大病人病理常顯示血管濾泡性增殖，60%表現爲Castleman 病，至少1 例病人6 年後發展爲免疫母細胞性淋巴瘤。腎腫大也有描述，病理檢查示微血管病性腎小球病變。偶見心臟增大和心肌病變。
1.內分泌改變 常見的內分泌改變是性腺功能減退、糖耐量減低和甲狀腺功能低下。陽痿和男子乳房發育可能與雌激素水平升高有關，後者可以引起泌乳素水平升高。還可見閉經。糖尿病、甲狀腺功能亢進、甲狀旁腺功能低下和艾迪生病也有報道。病人往往表現爲一種以上內分泌改變，可以是原發或繼發的，或兩者同時存在。
2.單克隆γ球蛋白病和骨損害 絕大多數病人可檢測到M-蛋白，少數病人在隨訪中發現M-蛋白幾乎總是IgA 或IgG 伴λ輕鏈，κ輕鏈僅見於極個別病人。IgG M-蛋白常低於20g。輕鏈或副蛋白很少存在於尿中。多克隆免疫球蛋白增加見於極少數病人。絕大多數病人有骨損害，而絕大多數骨損害是骨硬化性骨損害。骨硬化可以累及肋骨、鎖骨、脊柱、肱骨、股骨和骨盆。X-線顯示局竈性骨硬化區或增殖性骨損害。骨增殖性改變最常累及的是胸腰段脊柱、脛骨和腓骨、肩胛骨側緣和手韌帶腱附着處。隨着疾病的進展可以出現多發性骨硬化性損害或混合性溶骨和骨硬化性損害。這種骨硬化性骨損害通常是無痛性的，而多發性骨髓瘤溶骨性損害通常是痛性的。
3.皮膚改變 最常見的皮膚改變是局竈性或全身性色素過度沉着。皮膚活檢示伴有炎性浸潤和纖維化的基底層細胞色素過度沉着或非特異性改變。皮膚增厚有時與硬皮病相似。多毛偶爾是全身的，但通常侷限於四肢、胸部和麪部。血管瘤表現爲全身皮疹性損害，可能與血管生長因子和雌激素血癥有關。此外還表現爲多汗、雷諾現象和杵狀指。其他皮膚表現還有皮脂溢性角化病、網狀青斑、血管炎、紫癜、廣泛皮膚壞死、瘢痕性脫髮和陣發顏面潮紅似類癌綜合徵。
9 疾病病因
本病病因不清。最新的研究提示人類皰疹病毒8 型(human herpesvirustype 8，HHV-8)感染與POEMS 綜合徵相關性多中心Castleman 病(multicentricCastleman’s disease，MCD)有關。Belec 等對18 例POEMS 綜合徵病人(9 例伴MCD)的HHV-8 感染情況進行了調查。7/13 例(54%)檢測到HHV-8DNA 序列，9/18例(50%)檢測到循環抗-HHV-8 抗體。在伴MCD 的POEMS 病人中，6/7 例(85%)檢測到DNA 序列，7/9 例(78%)檢測到抗體。MCD 是一種意義不明確的非腫瘤性淋巴增殖性疾病，以原發性多淋巴器官血管濾泡性淋巴結增殖爲特點，可能與各種免疫缺陷狀態有關，包括類風溼關節炎、霍奇金病和B 細胞非霍奇金淋巴瘤、人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)感染和POEMS 綜合徵。HHV-8感染最早發現於獲得性免疫缺陷綜合徵(acquired immunodeficiency syndrome，AIDS)，和非AIDS 相關性Kaposi 肉瘤(Kaposi’s sarcoma)，此後也見於原發性滲出性淋巴瘤(primary effusion lym-phoma)、MCD 淋巴結和外周血單個核細胞及多發性骨髓瘤骨髓樹突狀細胞。與人類白細胞介素-6(IL-6)類似的物質存在於HHV-8 基因組中，而IL-6 作爲生長因子可能在Kaposi 肉瘤、原發性滲出性淋巴瘤、多發性骨髓瘤、MCD 和POEMS 綜合徵的致病過程中起作用。
10 病理生理
發病機制不清，前炎性細胞因子(proinflammatory cytokines)和血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的過度生成在本病的發病中可能起重要作用。前炎性細胞因子的過度生成及其拮抗反應的減弱與本病有關。這些前炎性細胞因子主要包括IL-1、TNF-α和IL-6。它們在功能上相互聯繫。IL-1 和TNF-a 具有相互刺激作用，它們都可以刺激IL-6 的生成。IL-6很少具有直接毒性，它作爲重要的輔因子參與致病。IL-1 是單核巨噬細胞產生的早期炎性介質，作用於幾乎所有的組織，包括免疫、神經和內分泌系統，在血循環中大量釋放時對各系統產生廣泛的影響。IL-1a 主要存在於細胞中，而IL-1β主要分泌到細胞外液中。Gherardi 等發現，14/15 例POEMS 綜合徵病人血清IL-1β水平增加，10 例TNF-α增加，10 例IL-6 水平增加。血清IL-1β、TNF-α和IL-6 水平高於沒有神經病變的多發性骨髓瘤病人，而IL-2 和干擾素γIFN-γ)水平正常。轉移生長因子β1(TGF-β1)水平較低。這些細胞因子生成的原發部位和激活原因尚未確定，淋巴結可能是IL-1β過度生成部位，但更可能的是反映了單核/巨噬細胞系統的系統性激活。同樣，IL-2 和TNF-α水平正常提示巨噬細胞的激活而不是T 細胞的激活。不過，細胞因子生成的激活與漿細胞克隆或其分泌產物有關，因爲伴孤立性漿細胞瘤的POEMS 綜合徵病人手術或局部放療後可以完全緩解。因此有人懷疑單克隆γ球蛋白病或其λ輕鏈觸發單核/巨噬細胞系統產生，前炎性細胞因子。也可能是像多發性骨髓瘤病人體外骨髓細胞產生IL-6、IL-1 和TNF-α一樣，腫瘤細胞本身也可以產生細胞因子。TGF-β1 是抑制性細胞因子之一。體外動物實驗表明，TGF-β1 生成的抑制與嚴重的系統性炎性反應有關。已證實，TGF-β1 具有拮抗前炎性細胞因子的作用，並作爲單核/巨噬細胞的滅活因子，通過減少過氧化氫和一氧化氮的產生以及IL-6 和TNF-α的產生起作用。IL-1β、TNF-a 和IL-6 的過度生成和TGF-β1 水平的降低反映了細胞因子生成和其拮抗作用的失衡，即TGF-β1 不足以緩衝細胞因子的有害作用。因爲TNF-α、IL-1β和IL-6 具有重迭的生物學活性和協同作用，所以很難將一種症狀歸因於單一細胞因子的作用。不過，研究提示，TNF-α水平長期升高與炎性脫髓殼神經病變、肝脾腫大、內分泌失調(包括低睾酮血癥、促性腺激素反應性釋放、腎上腺皮質功能減退、甲狀腺功能低下和高泌乳素血癥)、皮膚改變(如多毛、杵狀指)及其他臨牀表現(如水腫、伴有體重減輕的脂肪酶抑制、高叄酰甘油血癥和腹瀉)相關。IL-1β水平升高可以作用於中樞神經系統，引起厭食和棕色脂肪組織交感神經的激活，導致惡病質；可以激活阿片促黑激素皮質素原pro-opiomelanocortin)基因，導致皮膚色素沉着。IL-1β的過度生成還可以解釋多發性內分泌異常(包括糖耐量減低、行爲和精神障礙及動脈粥樣硬化加速)。IL-6 水平升高與漿細胞增殖和γ球蛋白病、血小板增多、Castlerman 病、血管瘤和微血管病性腎小球病變相關。IL-1β和TNF-α是強烈的破骨細胞活化因子(osteoclast activating factors)，而TGF-β可以刺激骨生成，但後者與所觀察到的骨硬化並不吻合。不過，奇怪的是低濃度IL-1 在體外可以刺激骨生成，且IL-1 可以上調TGF-β表面受體，因此骨硬化可能是由於局部細胞因子誘導的骨的複雜代謝失調所致。
最近認識到血管內皮生長因子的過度生成與本病的發病有關。血管內皮生長因子是強力的、多功能的細胞因子，可以誘導血管生成和微血管通透性增強，所以也稱爲血管通透因子(vascular permeability factor，VPF)。它通過兩種血管內皮生長因子受體直接和選擇性作用於血管內皮細胞。本病血管內皮生長因子的來源尚不清楚。血管內皮生長因子既可以由腫瘤細胞分泌，也可以由慢性炎性損害中的漿細胞和巨噬細胞分泌。骨損害可能是血管內皮生長因子水平升高的來源，因爲局部切除和放療後血管內皮生長因子水平下降。血管內皮生長因子也可能由腫大的淋巴結分泌，因爲在一組由日本報道的病例中19/30 例淋巴結標本存在Castleman 病的損害。血管內皮生長因子水平升高也可能由循環和骨中漿細胞增殖所致。
血管內皮生長因子的生理作用可能解釋本病的臟器腫大、水腫、皮膚損害和多發性神經病變等。腫大的臟器通常是肝、脾和淋巴結。常見血管濾泡性淋巴結增殖，其特點是有明顯的血管增殖、淋巴竇組織細胞增生和大片成熟漿細胞。血管內皮生長因子是真皮微血管內皮細胞促有絲分裂因子，可以解釋皮膚增厚。1例皮膚增厚病人的病理顯示小動脈和毛細血管壁增厚但又沒有明顯的壞死性血管炎，提示存在低度閉塞性微血管疾患或血管病變。血管內皮生長因子可能引起多發性神經病變，但可能不是直接的，因爲神經系統組織並不表達血管內皮生長因子信使RNA 和血管內皮生長因子受體。血管內皮生長因子可能通過增加微血管通透性影響血-神經屏障，導致水腫後神經內壓增高。血-神經屏障通透性增加後，對神經有毒性的血清成分如補體和凝血酶可能引起神經損害。血管內皮生長因子還可以引起骨密度增加，可以解釋骨硬化改變。骨生成依賴於血管生成。成骨細胞和骨組織表達血管內皮生長因子，後者是成骨細胞分化的重要調節劑。血管內皮生長因子也可以促進系膜增殖和腎小球毛細血管增厚。血管內皮生長因子在內分泌表現中的作用還不清楚。IL-1β和IL-6 可以刺激血管內皮生長因子生成。血管內皮生長因子和細胞因子的聯合作用被認爲在本病各種臨牀表現的產生中起到了特殊的作用。
11 診斷檢查
診斷：本病尚無公認的診斷標準。大多數學者認爲診斷至少應具備5 條主要表現中的3 條或4 條，即所謂不全型POEMS 綜合徵。照這樣計算，具備1 條或2 條主要表現的病人不能診斷本病。完全型和不全型POEMS 綜合徵預後相似，有人發現前者死亡率較高，有人沒有發現此現象。
1.風溼病 因爲本病是多系統疾病，所以可能與各種風溼病相似。皮膚色素過度沉着和僵硬、雷諾現象和指端屈腱攣縮(上肢神經病變所致)與系統性硬化表現相似。本病皮膚無堅韌感，無毛細血管擴張、鈣質沉着和指端骨吸收。此外，除色素沉着外表皮正常，較深的組織結構堅硬、水腫，但沒有細胞和蛋白浸潤。也有POEMS 綜合徵與系統性硬化同時存在的報道。發熱、淋巴結腫大、臟器腫大、胸腔積液、腹水、雷諾現象與系統性紅斑狼瘡相似，且兩種疾病都可以出現腎損害。本病也可以出現低滴度抗核抗體，但無特異性抗體(抗-雙鏈DNA 和抗-Smith)存在，補體水平正常。也有POEMS 綜合徵與系統性紅斑狼瘡同時存在的報道。
2.骨硬化性骨髓瘤和伴廣泛骨硬化性骨損害的多發性骨髓瘤 大多數POEMS 綜合徵病人伴有骨硬化性骨損害，但最近發現區別POEMS 綜合徵和骨硬化性骨髓瘤(osteosclerotic myeloma)沒有臨牀意義，而應把兩者看成是伴有神經病變的同一種漿細胞病。骨硬化性骨髓瘤不同於典型的多發性骨髓瘤，後者骨髓漿細胞大於10%，血清和尿中存在大量M-蛋白。伴有廣泛骨硬化性骨損害的多發性骨髓瘤(multiple myeloma associated with diffuse osteosclerotic bonelesions)極少見。它與骨硬化性骨髓瘤的主要區別是X-線片中骨損害的程度。前者骨硬化性骨損害廣泛，後者大多數只有一個或幾個小的、孤立的硬化性骨損害。此外，伴有廣泛骨硬化性骨損害的多發性骨髓瘤沒有神經病變，沒有紅細胞增多和血小板增多，一些病人開始表現爲廣泛的骨硬化，隨後出現溶骨性損害。骨硬化性骨髓瘤不常有溶骨性改變。
實驗室檢查：可見紅細胞增多、貧血、白細胞增多、血小板增多和血沉增快。M-蛋白濃度低。很少超過30g/L。血清蛋白電泳M-蛋白可能被藏在γ或β中，僅在血清或尿免疫電泳中發現。骨髓穿刺漿細胞小於5%。
其他輔助檢查：骨X-線檢查有助於發現增殖性骨損害。骨硬化部位的活檢可見惡性漿細胞。腦脊液蛋白水平幾乎均升高，常大於1g/L。肌電圖檢查示混合性軸索變性和脫髓殼損害。內分泌病變需要做相應的內分泌檢查。
13 治療方案
無對照的臨牀試驗提示糖皮質激素、細胞毒藥物、他莫昔芬Tamoxifen)、血漿交換以及放療與各種方法結合治療本病可以取得較好的療效。治療可使50%病人臨牀症狀改善和病情穩定，但治療反應可能在許多個月後纔出現。另外一些病人雖經治療，神經病變卻緩慢地、不斷地惡化。臨牀和實驗室特點對預測療效沒有幫助。對於孤立的骨硬化性損害，可以用放療、外科切除或兩者結合治療。對於單克隆γ球蛋白病或多發性局竈性損害，全身化療可以有效地解除大多數病人的症狀和體徵。大多數病人單用氧芬胂(苯丙酸氮芥)或與其他化療藥合用。激素可以單用或與化療合用均有效。環磷酰胺和硫唑嘌呤對於難治性病例也有一定療效。長春新鹼可以加重神經病變，應避免使用。血漿交換可以移去循環的單克隆免疫球蛋白，但根據移去的免疫球蛋白量計算，許多病例效果不佳，更頻繁的血漿交換纔可能有效。最近有報道全反式維A 酸(維甲酸)可以迅速降低病人循環IL-1β、IL-6 和TNF-α水平，對本病具有潛在療效。生物反應調節劑如干擾素具有免疫調節作用，今後可能有一定的治療價值。
15 預後及預防
預後：POEMS 綜合徵病人的預後較多發性骨髓瘤好。與典型的多發性骨髓瘤相比，POEMS 綜合徵病人發病年齡早(中位年齡分別爲51 和64 歲)，病情進展緩慢，生存期長(中位生存期分別爲97 個月和30～35 個月)，5 年生存率高(分別爲60%和20%)。神經病變的不斷惡化是POEMS 綜合徵的常見結局和死因，而繼發於疾病進展和化療後的骨髓衰竭是多發性骨髓瘤的常見死因。生存率與臨牀和實驗室特點無關。完全型與不完全型病人相比，生存率無明顯差異。病人主要死於疾病進展、肺炎、膿毒血癥、卒中、急性髓細胞白血病和多發性骨髓瘤。
預防：
1.消除和減少或避免發病因素，改善生活環境空間，養成良好的生活習慣，防止感染，注意飲食衛生，合理膳食調配。
2.注意鍛鍊身體，增加機體抗病能力，不要過度疲勞、過度消耗，戒菸戒酒。保持平衡心理，克服焦慮緊張情緒。
3.早發現早診斷早治療，樹立戰勝疾病的信心，堅持治療。