7 疾病概述
鎮痛劑腎病(analgesic nephropathy，AN)是由於長期濫用鎮痛藥物，其累積量超過1～2kg 時引起的慢性小管間質損害和(或)腎乳頭壞死，此種疾病被稱爲鎮痛劑腎病或鎮痛劑所致慢性小管間質性腎炎。
本病好發於40～60 歲神經質女性，女性與男性的比例爲3∶1～6∶1。起病較隱匿，早期多無明顯症狀，可有多尿和夜尿增多，隨着病情的發展可出現失鈉性腎病或腎小管性酸中毒。
8 疾病描述
鎮痛劑腎病(analgesic nephropathy，AN)是由於長期濫用鎮痛藥物，其累積量超過1～2kg 時引起的慢性小管間質損害和(或)腎乳頭壞死，此種疾病被稱爲鎮痛劑腎病或鎮痛劑所致慢性小管間質性腎炎。常見的引起鎮痛藥腎病的藥物有對乙酰氨基酚、阿司匹林、非那西汀等混合鎮痛藥等。
9 症狀體徵
1.腎臟表現 本病好發於40～60 歲神經質女性，女性與男性的比例爲3∶1～6∶1。起病較隱匿，早期多無明顯症狀，可有多尿和夜尿增多，隨着病情的發展可出現失鈉性腎病或腎小管性酸中毒。有50%～75%的病人有高血壓，並可表現爲惡性高血壓，可能與髓質抗高血壓物質的減少和腎素、血管緊張素、交感神經系統的活性增高有關。本病的顯着特點是無菌性膿尿和腎乳頭壞死。急性腎乳頭壞死表現爲突發性肉眼血尿、腎絞痛及嚴重氮質血癥，慢性腎乳頭壞死可無明顯的臨牀表現。約60%病人伴發尿路感染。持續或反覆發作尿感者可併發腎結石。晚期出現慢性腎功能不全，有顯着的腎小管功能減退，少數病人表現爲少尿型腎衰。如繼續用藥，則腎臟病變繼續發展，導致尿毒症。約8%病人可發生尿路移行上皮癌，表現爲持續或間歇性無痛性鏡下或肉眼血尿。
2.腎外表現 長期服用止痛藥不僅可致腎損害還可造成其他臟器的損害，主要表現如下。
(1)消化道症狀：患者可出現食慾減退，嚴重者出現胃及十二指腸球部潰瘍，可引起消化道出血、胃穿孔及幽門梗阻等併發症。
(2)心血管系統：可出現心臟擴大，心力衰竭及由高血壓所致的心血管症狀，如頭暈、頭痛、胸悶、心悸、端坐呼吸等。
10 疾病病因
由於風溼熱、類風溼性關節炎、偏頭痛、痛經等疾病而長期濫用止痛藥物所致止痛藥成癮。當服用止痛藥和非甾體類抗炎藥數年至數十年，累積量超過1～2kg 時，即可患病。累積量超過6kg 者腎臟受累可達50%～80%。
11 病理生理
鎮痛劑腎病發病機制主要是複方鎮痛藥中部分成分如乙酰氨基酚在腎髓質中堆積，並在由細胞色素P-450 系統參與的代謝過程中生成過多的活性氧成分，同時抑制前列腺素合成。鎮痛藥的前述生物化學效應可導致以下變化：
1.腎血流量減少 止痛藥作爲前列腺素合成酶(環氧化酶)抑制劑，它可使腎臟合成前列腺素減少，腎小血管收縮，尤以髓質的小血管收縮爲甚，引起腎血流量減少，腎小球濾過率下降導致腎缺血性腎乳頭壞死。
2.對腎小管的直接毒性作用 長期大劑量服用止痛藥，可抑制腎小管上皮細胞酶的活動，對腎小管上皮細胞直接產生毒性作用。
3.過敏反應 服用止痛藥可能會引起腎組織的局部過敏反應，從而導致腎損害。
4.腎小血管硬化 止痛藥可引起腎髓質的小血管硬化，可能導致腎乳頭壞死。本病慢性間質性腎炎的皮質病變，繼發於髓質壞死區小管的阻塞，在部分病例可不依賴於腎乳頭壞死。細胞程序死亡(apoptosis)可能參與本病慢性間質性腎炎的發生。在臨牀前瞻性研究中已肯定了含非那西丁的複方製劑尚具有致癌作用。
12 診斷檢查
診斷：對於長期服用鎮痛藥，有多種身體不適主訴的慢性腎功能衰竭患者，都應考慮鎮痛劑腎病。如臨牀上有長期濫用止痛藥史，累積量大於1～2kg 者，出現間質性腎炎和腎乳頭壞死的臨牀表現，即多尿、夜尿增多、失鈉性腎炎、腎小管性酸中毒、無菌性膿尿伴腎功能不全；尿中找到脫落的壞死腎乳頭組織；靜脈腎盂造影見腎乳頭壞死的環形影；伴有發熱、血尿、急性腰痛、尿路絞痛和尿路梗阻；腎活檢提示慢性小管間質性炎症伴小球硬化者，超聲檢查發現圍繞腎竇有典型的花環樣腎乳頭鈣化時即可診斷爲鎮痛劑腎病。
實驗室檢查：
1.尿液檢查 尿常規檢查可有白細胞，呈無菌性膿尿，有明顯鏡下血尿或肉眼血尿，血尿常提示有結石、尿路上皮腫瘤、間質性膀胱炎、腎乳頭壞死或惡性高血壓，異型紅細胞提示小球損害。一般可見輕度蛋白尿，24h 尿蛋白定量＜2g，以低分子蛋白尿爲主，有時可達腎病程度，蛋白尿可達3.0g/d，常爲混合性、小球性、小管性和β2-微球蛋白尿，後者是小管蛋白尿的標誌。尿細胞學檢查有利於發現尿路腫瘤。尿糖可呈陽性。
2.腎小管功能檢查 尿濃縮稀釋試驗功能差，尿中氨基酸、碳酸氫鹽增多，尿pH＞6，尿可滴定酸降低。尿N-乙酰-β-D-葡萄糖苷酶(NAG)濃度升高，尿視黃醇結合蛋白(RBP)濃度升高。
其他輔助檢查：
1.腎活檢檢查 病理改變以慢性間質性腎炎表現爲主，鏡下可見腎間質瀰漫性淋巴細胞和單核細胞浸潤，伴有纖維化，腎小管變性、萎縮，腎小動脈內膜增厚，管腔狹窄，小血管硬化，腎小球缺血性萎縮，小球周圍纖維化，可發生腎乳頭壞死和鈣化竈。止痛藥腎病的特異性病理改變是尿路黏膜表淺毛細血管硬化，用過碘酸席夫(Schiff)染色，可見毛細血管基底膜均勻增厚。
2.影像檢查 尿路X 線檢查早期表現爲腎盂增寬，腎盞杯口變鈍，晚期出現腎乳頭壞死的典型表現，腎盂、腎盞充盈缺損，使造影劑進入腎實質，幷包圍着腎乳頭而形成典型的環形影。靜脈腎盂造影還可顯示腎臟縮小、皮質萎縮，部分病例可見腎乳頭壞死。腹部平片可見腎鈣化。
13 鑑別診斷
本病應與以下疾病相鑑別。
1.巴爾幹腎病 本病是一種原因不明的地區流行病，多發生於南斯拉夫、保加利亞等國，多見於30 歲以上成人，常無水腫、高血壓和眼底改變。
2.慢性梗阻性腎病 本病由多種原因造成，臨牀表現爲腎功能不全，泌尿系感染或腎外體徵，B 超及X 線檢查可發現有尿路積水或腫瘤。
3.急性腎盂腎炎 患者往往有發熱，尿路刺激徵明顯，腎區叩痛陽性，中段尿培養細菌陽性等。
4.糖尿病腎病 患者有糖尿病病史多年，腎臟表現以蛋白尿爲主，嚴重者可表現爲腎病綜合徵及腎功能不全，眼底檢查有微動脈瘤，腎活檢可幫助鑑別。
5.鎮痛劑腎病腎乳頭壞死應與反流性腎病(RN)腎乳頭壞死進行鑑別(表2)，本病還需與結核、髓質海綿腎和其他引起髓質鈣化的疾病作出鑑別。
14 治療方案
本病治療的關鍵在於早期診斷，及時停藥，保護腎功能。
1.保持一定尿量 應保證患者的補液量，使尿量維持在2000ml/d 以上，從而使藥物排泄增加，降低藥物在腎髓質的濃度，減輕腎損害。
2.預防和治療感染 應注意預防感染的發生，以免加重腎損害，一旦發現感染應積極選用低毒性或無毒性抗生素。
3.慢性腎功能不全的處理 對於已有慢性腎功能不全者應給予飲食控制及藥物治療，採用非透析療法，如包醛氧化澱粉、必需氨基酸靜脈滴注、大黃製劑等，必要時進行透析治療或腎移植。
4.糾正水電解質紊亂及酸中毒 對於有水、電解質紊亂及酸中毒者應及時給予5%碳酸氫鈉(Sodium Bicarbonate)125～250ml/d，用1～3 天，並注意補充血容量。
5.對症支持療法 應積極抗高血壓，選用轉換酶抑制劑，如卡託普利(Captopril)25mg，3 次/d，口服。依那普利(Enalapril)，10mg，1 次/d，口服；或貝那普利(洛汀新)，5～10mg，1 次/d，口服等，儘量避免或慎用利尿藥。發生腎乳頭壞死引起尿路梗阻時，應給予解痙、補液等處理，無效時需手術取出壞死組織。
6.尿路梗阻的處理 應及時去除梗阻原因，如由血塊阻塞所致，可給予鹼性藥物治療(5%碳酸氫鈉250ml 靜脈滴注)，由結石所致者，應行超聲波碎石或外科手術治療。在緊急情況下，應在梗阻以上行造瘻手術。梗阻合併感染時應選擇有效的抗生素治療。若尿路梗阻已造成腎功能衰竭甚至無尿時，可給予透析治療，使患者情況好轉後，再解除梗阻因素。
15 併發症
1.腎結石和慢性腎功能不全 本病約60%病人伴發尿路感染。如持續或反覆發作可併發腎結石。晚期出現慢性腎功能不全，少數病人有顯着的腎小管功能減退，表現爲少尿型腎衰。
16 預後及預防
預後：本病如早期發現，及時停藥，積極治療預後較好。如已發生慢性腎功能不全則難以逆轉。
預防：本病的關鍵在於早期發現，及時停藥及積極對症治療，方可保護腎功能並改善預後。一旦發現感染和其他併發症，應積極選用低毒性或無毒性抗生素治療，控制疾病發展和加重，以免引起腎功能衰竭。
17 流行病學
本病好發於40～60 歲神經質女性，女性與男性的比例爲3∶1～6∶1。濫用鎮痛藥的人數與鎮痛劑腎病的發病率相關，多年使用鎮痛藥的人數與腎臟疾病的發病率相關。鎮痛藥所導致的腎濃縮功能損害的相對危險性爲7.6%，血清肌酐增加的相對危險性爲15.3%，腎乳頭壞死的相對危險性爲19%，終末腎功能衰竭的相對危險性爲4.5%。流行病學調查見表1。
從表中可見，濫用鎮痛藥有較高的鎮痛劑腎病發病率和發生終末腎功能衰竭的危險性。複方鎮痛藥的配伍、地理因素、遺傳因素、環境因素(如飲食習慣、嗜菸酒與否)等對鎮痛劑腎病發病有影響。本病在美國、澳大利亞等國發病率較高，約20%慢性間質性腎炎病例是由於長期服用止痛藥所致，而在日本及我國則發生率較低，提示本病的發病可能與種族差異、地區氣候或生活習慣有關。