4 疾病別名
巴特綜合徵,巴特爾綜合徵,Bartter 綜合徵,慢性特發性低鉀血癥,腎小球旁器增生綜合徵,Bartter syndrome
7 疾病概述
本綜合徵是一常染色體隱性遺傳病，由Bartter(1962)首次報道，故稱爲Bartter 綜合徵。本病常見於兒童，5 歲之前出現症狀者佔半數以上。
本病臨牀表現複雜多樣，低鉀症狀爲本徵最重要和突出的表現，患者可突然或反覆發作肌無力，肌無力也可爲慢性持續性，但罕有肌麻痹。其次爲厭食、嘔吐，腹脹便祕，多尿煩渴。成人型最常見症狀爲肌無力(40%)，其次爲疲勞(21%)、抽搐(26%)，較少見症狀有輕癱、感覺異常、遺尿、夜間多尿、便祕、噁心、嘔吐，甚至腸梗阻，有些患者還有嗜鹽、醋或酸味醃菜，直立性低血壓，痛風以及高鈣尿症，腎鈣化，進行性腎功能衰竭，維生素D 缺乏病，鎂缺乏，紅細胞增多症等。
8 疾病描述
本綜合徵是一常染色體隱性遺傳病，由Bartter(1962)首次報道，故稱爲Bartter 綜合徵。其臨牀特徵爲嚴重的低鉀血癥和代謝性鹼中毒，伴有高腎素、高醛固酮血癥、腎小球旁器增生和肥大及腎小管保鈉和濃縮功能障礙，但無高血壓及水腫且對外源性血管緊張素Ⅱ無反應。現認爲本綜合徵是由離子通道基因突變引起的臨牀綜合徵。本病又稱爲先天性醛固酮增多症、慢性特發性低鉀血癥、腎小球旁器增生綜合徵。近年來，分子診斷學研究揭示Bartter 綜合徵有3 種不同的臨牀和遺傳類型，即先天性Bartter 綜合徵，典型Bartter 綜合徵和Gitelman 綜合徵。通常所說的Bartter 綜合徵是指典型Bartter 綜合徵。先天性Bartter 綜合徵病人發現有兩種基因型，Ⅰ型是由於N+-K+-2CL-發生失功能性基因突變所致，Ⅱ型是由於ROMK 基因突變所致。典型Bartter 綜合徵是由於CLC-kb 通道基因突變所致。
9 症狀體徵
本病臨牀表現複雜多樣，低鉀症狀爲本徵最重要和突出的表現，患者可突然或反覆發作肌無力，肌無力也可爲慢性持續性，但罕有肌麻痹。其次爲厭食、嘔吐，腹脹便祕，多尿煩渴。成人型最常見症狀爲肌無力(40%)，其次爲疲勞(21%)、抽搐(26%)，較少見症狀有輕癱、感覺異常、遺尿、夜間多尿、便祕、噁心、嘔吐，甚至腸梗阻，有些患者還有嗜鹽、醋或酸味醃菜，直立性低血壓，痛風以及高鈣尿症，腎鈣化，進行性腎功能衰竭，維生素D 缺乏病，鎂缺乏，紅細胞增多症等。少數嚴重病例可出現低鉀所致的心律失常，心電圖顯示低鉀血癥表現，偶爾可引起腎盂和輸尿管積水、巨結腸等所謂“空腔臟器擴大症”。甚者出現急性電解質紊亂，可表現爲腸痙攣，低血鈣可出現手足搐搦。兒童型最常見症狀爲生長延緩、發育障礙，身材矮小，智力低下(佔51%)，其次爲肌乏力(41%)、消瘦(3l%)、多尿(28%)、抽搐(26%)、煩渴(26%)，並有特殊面貌異常如大頭、突耳及下翻嘴等。至青春期可有突然生長加速使身材矮小明顯減輕，機制未明。化驗有低血鉀、鹼血癥、低血鈉、低血氯[嬰幼兒可＜(62±9)mmol/L]、尿鉀高(＞30mmol/L)。胎兒期Bartter 綜合徵表現爲間歇性發作的多尿，致孕22～24 周出現羊水過多，需反覆抽羊水，以阻止早產。得注意的是有少數病人無明顯症狀(10%小兒，37%成人)，常因其他原因就診時發現。
10 疾病病因
本病病因尚無定論。多數學者認爲是常染色體隱性遺傳性疾病。曾有一家9 個同胞中5 個患病和一家連續2 代4 例患病的報告。現代分子生物學技術也揭示Bartter 綜合徵是由腎小管上皮細胞上的離子轉運蛋白基因突變所引起。目前已發現嬰兒型Batter 綜合徵存在Na+-K+-2Cl-基因突變，該基因位於15q12-21，有16 個外顯子，編碼1099 個氨基酸，爲Na+-K+-2Cl-通道，已發現20 多種突變。經典型Bartter 綜合徵系由CICNKB 基因突變所致，該基因位於1q38，編碼含687個氨基酸的細胞基底側的Cl-通道，現已發現約20 種突變類型。成人型Bartter綜合徵又稱Batter-Gietlman 綜合徵，系由噻嗪敏感的Na+-K+通道基因(SCI12A3)突變所致，該基因定位於16q913，編碼1021 個氨基酸，已發現多達40 種突變。此外還有一些病人中發現鉀通道基因(ROWK)突變。因此Batter 綜合徵可以認定爲由上述幾種離子通道基因突變引起的臨牀綜合徵。
11 病理生理
本症的發病機制尚未完全闡明。有人就本綜合徵發病環節提出4 種假說：
1.血管壁對ATI 的反應有缺陷導致腎素生成增多和繼發性醛固酮增多。
2.近端小管鈉重吸收障礙導致鈉負平衡；低鈉飲食亦不能逆轉腎性失鉀。
3.前列腺素生成過多，使腎小管失鈉，血鈉減低從而激活腎素-血管緊張素系統。
4.髓襻升支厚壁段對氯化物轉輸障礙，使氯化物重吸收減少，鉀排泄增多導致低鉀血癥；低鉀血癥刺激前列腺素E2 的生成，並使血漿腎素活性和血管緊張素Ⅰ升高。前列腺素E2 升高後血管對ATI 不敏感，因而血壓正常。近年來的臨牀與實驗研究對Bartter 綜合徵發病機制的認識有了很大的進展，認爲Bartter 綜合徵是由於髓襻升支厚壁段穿上皮細胞Cl-、Na+的轉運障礙所致。目前對髓襻升支的幾種離子通道蛋白的基因編碼已經克隆出來，由於這些離子通道蛋白髮生了喪失功能的基因突變，致使離子轉運功能發生障礙。正常腎單位髓襻升支厚壁段對Cl-、Na+再吸收是由對布美他尼敏感的鈉-鉀-2 氯運載體(bumetanide-sensitive sodium-potassium-2-chloride transporter，NKCC2)進行的。由於細胞內Na+與C1-較細胞外低，NKCC2 將Na+、K+、2Cl-運轉入細胞內，仍維持電中性。上皮細胞的基側膜上有Na+-K+-ATP 酶能把過多的Na+泵出細胞外，進入血液。另外，還有腎臟特異性基側氯通道(kidney specific base lateralchannel，CIC-kb)把Cl-泵出細胞外，經血液再吸收。髓襻升支厚壁段上的管腔膜上還有ATP 調節鉀通道(ATP-regulated potassium channel，ROMK)。NKCC2的轉運速率是由ROMK 對鉀再循環進行調節，即ROMK 爲NKCC2 提供有效的K+濃度，保證管腔的正電位。
基因研究推斷，上述離子運載體蛋白或通道蛋白中任何一種發生突變，都可能出現離子轉運障礙，從而導致Bartter 綜合徵的發生。不同的通道蛋白或載體的缺陷可形成Bartter 綜合徵的不同的亞型。目前認爲，由於NKCC2 功能喪失性突變，導致Na+、K+的再吸收障礙；ClCkb 通道蛋白失活，限制了NKCC2 運載體的轉運速率，損害了K+的再循環過程對K+的再吸收。所以，只要上述環節中任何一種環節上發生了功能喪失性突變，都會削減上皮細胞電位差，減少上述離子重吸收的驅動力。髓襻升支厚段再吸收Na+、Cl-減少，細胞外液量輕度降低，繼發高腎素、高醛固酮血癥和腎小球旁器增生與肥大。由於氯化鈉大量流經集合管，刺激泌H+、泌K+，加上高醛固酮血癥，因而引起低鉀血癥和代謝性鹼中毒。腎素-血管緊張素-醛固酮系統功能亢進，促進激肽、血管舒緩素生成，前列腺素生成增多，使血管對血管緊張素反應降低，血壓保持正常，無水腫表現。最近研究發現，Bartter綜合徵患者單核細胞NO 合成酶(ecNOS)mRNA 水平呈高表達，尿中NO 代謝產物NO2-/NO3-與cGMP 平行升高，推測由於NO 產生增多，減少血管張力，認爲也是Bartter 綜合徵患者血管對血管緊張素反應性降低的原因之一。有關ecNOS 在Bartter 綜合徵發病機制中的作用，尚需深入研究。
12 診斷檢查
診斷：本病診斷要點爲：
1.低鉀血癥(1.5～2.5mmol/L)。
2.高尿鉀(＞20mmol/L)。
4.高腎素血癥。
5.高醛固酮血癥。
7.腎小球旁器增生。
8.低氯血癥(尿氯＞20mmol/L)。
9.血壓正常。
10.腎活檢符合本病特點結合本病臨牀表現可以做出診斷。
1.尿液檢查 尿比重低，鹼性尿。尿前列腺素E2 及其他來源於腎臟的前列腺素含量增加，尿激肽釋放酶排泄也過多。尿17-羥和17-酮類固醇正常(提示腎上腺皮質功能正常)。尿鉀增多可達300mmol/L，且尿K+在血K+過低情況下仍然升高。腎小管功能有嚴重障礙，但稀釋功能正常。近年研究發現稀釋功能也受損，但腎小球濾過功能多正常。尿中可有腎小管性蛋白尿，腎濃縮功能降低。
(1)低鉀血癥：多數病人在1.5～2.5mmol/L。
(2)低氯血癥：血氯低，平均值爲(93±4)mmol/L，在嬰幼兒可達(62±3)mmol/L。
(3)低鎂血癥、糖耐量異常。
(4)高鈣血癥。
(5)高尿酸血癥。
(6)代謝性鹼中毒：低氯性鹼中毒，血HCO3-可達40mmol/L；血pH 值升高至7.7，嬰幼兒比成人更嚴重。
其他輔助檢查：
4.腎活檢
(2)電鏡下腎小球旁器細胞內分泌顆粒增多。腎髓質內間質細胞增生、肥大；近端腎小管上皮細胞有空泡變性。病變進展時間長，除有腎小球旁細胞增生外，有腎動脈狹窄、管壁增厚，晚期腎小球出現玻璃樣變，間質纖維化，腎小管萎縮。腎上腺球狀帶增生，皮質脂肪浸潤。
13 鑑別診斷
1.本病應與假性Bartter 綜合徵鑑別 所謂假性Bartter 綜合徵爲多種因素引起，常見的原因有利尿藥的濫用、緩瀉劑的應用、反覆嘔吐、長期低氯飲食、腎性失鎂、家族性氯化物性腹瀉。尿氯測定有助於鑑別，假性者尿氯多低於10mmol/L，真性者多大於10mmol/L。
2.其他 需與原發性醛固酮增多、腎小管性酸中毒、Liddle 綜合徵、Fanconi綜合徵伴失鹽性腎炎等鑑別。因各有其臨牀特點，鑑別不難。
例如：原發性醛固酮增多症有血壓增高及血管緊張素Ⅱ降低；腎小管酸中毒爲高氯性酸中毒，雖有低鉀血癥而非鹼中毒；原發性醛固酮增多症與Liddle 綜合徵爲先天性腎小管功能異常，無高腎素血癥亦無高醛固酮血癥，有低鉀血癥和代謝性鹼中毒，而有高血壓與鈉瀦留。Fanconi 綜合徵伴失鹽性腎炎，以低鈉血癥、高鈉尿爲主，可伴低血鉀，根據各種疾病特有的臨牀及實驗室特點均可仔細鑑別。
14 治療方案
1.飲食與活動 應食用含高鉀的食物和飲料，如西紅柿、香蕉、橙汁等。病人一般可正常參加基本活動，但是要避免活動過量引起脫水。以免脫水危險和低鉀失衡導致功能性心臟功能紊亂。
2.藥物治療
(1) 補充鉀鹽： 適當控制鈉入量並補充鉀鹽( 兒童每天氯化鉀5 ～10mmol/kg)。10%氯化鉀溶液加入5%～10%葡萄糖溶液500ml 中緩慢靜滴，同時口服保鉀利尿藥[螺內酯10～15mg/(kg?d)，氨苯喋啶10mg/(kg?d)，與它藥合用時可適當減少劑量]，用藥過程中應注意監測血鉀變化並及時調整鉀鹽用量。(2)前列腺素合成抑制劑：常用藥爲吲哚美辛2mg/(kg?d)，布洛芬3mg/(kg?d)或阿司匹林。
(3)應用抗腎素、血管緊張素類藥物：如β-腎上腺素能阻滯藥，普萘洛爾30～60mg/d，可降低腎素活性但不能糾正腎性失鉀。也可試用卡託普利(巰甲丙脯酸)(100mg/d)、普萘洛爾(心得安)等治療。