3 疾病別名
女性的青春發育延遲
6 疾病概述
女性的青春期發育並非生殖系統的獨立事件，受全身健康狀況的影響，如營養不良、過瘦、過胖。男性多見，往往有家族史，其父母或親屬也有生長和發育延遲，出生時身長，體重一般均正常，但在以後身高較同齡兒童矮骨齡也延遲。女性可晚到17～18 週歲。如到上述年齡仍無發育，表示有性腺發育不全症。
7 疾病描述
女性的青春期發育並非生殖系統的獨立事件，受全身健康狀況的影響，如營養不良、過瘦、過胖。由於青春期發育的年齡在地區和民族之間存在一定差異，具體年齡界限難以確定。一般認爲青春期與性發育的開始年齡落後於一般正常兒童平均年齡的2.5 個標準差以上即應視爲青春期發育延遲。
8 症狀體徵
1.體質性(特發性)青春期延遲 體質性青春期延遲是兒童青春期發育延遲的主要原因之一。此類患者常有陽性家族史，患者母親多有月經初潮推遲或其父親和同胞兄弟姐妹有青春期延遲(14～18 歲)病史。認爲其主要原因是GnRH 脈衝發生器的激活延遲，造成在青春期年齡時，下丘腦沒有產生足夠強的GnRH 釋放脈衝，以致全身促性腺激素細胞不能有效地刺激產生LH 和FSIH，GnRH 水平與患者年齡相比呈現功能性缺乏，但和其生理性發育是一致的。腎上腺皮質功能初現和性腺功能初現往往落後，這一點與單一性促性腺激素缺乏症患者不同，後者腎上腺功能初現往往在正常年齡發生。
患者於13～16 歲仍缺乏任何第二性徵的發育，其特徵爲身材矮小、幼稚，從外觀上估計其年齡較實際年齡要小，但患兒完全健康，智力正常。大約60%的兒童其家族成員(尤其是父、母)有類似晚熟病史。體質性青春期延遲患兒出生時，體重和身高一般是正常的，但在生後的最初幾年內生長發育速度相對緩慢，並伴隨骨齡成熟延遲，其身高常常相當於相應年齡兒童身高的第3 個百分位點或低於此值。在整個兒童期身材矮小，波動在相應年齡的第3 個百分位點上下，但其身高增長速度接近正常，大約爲每年5cm 在正常兒童出現生長發育驟長的年齡階段，體質性青春期發育延遲兒童的生長發育仍緩慢，與其同伴間的差異逐步擴大。在第二性徵發育延遲的同時其身高和骨齡成熟度均相應落後(1～3 年)，但當達到一定年齡時則會自發地出現第二性徵發育成熟和身長突增，同時身高和骨骼亦達到正常。本症患兒青春期的啓動落後於實際年齡，但和骨齡往往一致，女孩骨齡11～13 歲時就會出現青春期的LH 分泌增加，初爲睡眠相關的夜間LH 脈衝分泌，以後白天亦出現LH 分泌峯。骨齡超過18 歲仍無青春期啓動者，以後絕大部分患者不能出現青春期發育，但有例外。
體格檢查可見身材矮小外，其他(包括外生殖器)均正常，營養狀況良好，部分兒童可出現早期青春期發育的某些特徵，如陰道黏膜改變，長出淺色毛髮，有時甚至可表現出非常早期的青春期乳腺發育徵象。內分泌功能檢查及頭顱X 線、CT 等檢查均正常，促性腺激素水平和對GnRH 的反應低於實際年齡而與其骨齡相適應，血漿GH 對各種刺激試驗的反應正常或降低，但攝入小劑量性激素後則恢復正常。
Baumann 報道一種新型的矮小症，爲單一性GH 缺乏，繼發於GHRH 受體(GHRHR)基因的失活性突變。在印度次大陸3 個無關聯的家族中發現其GHRHR 的細胞外端(E72X 或E50X)存在同一無義突變。而在巴西東北部人羣中發現另一突變，爲基因內含子1 接合點突變，其遺傳方式爲常染色體隱性遺傳(基因位於第7 號染色體短臂上)。該患者爲單一性GH 嚴重缺乏，出生後生長障礙，女性成人平均身高爲114～130cm，身材勻稱，小頭畸形，骨齡及青春發育延遲，但生育正常。
2.低促性腺激素性性腺功能減退症 低促性腺激素性性功能減退症(HH)，表現爲青春期延遲、不孕、血清促性腺激素水平低下。HH 大部分病例的分子機制尚不清楚，但已描述了某些下丘腦垂體基因的單個基因突變。Kallmann 綜合徵是由於KAL 基因(位於Xp22.3)突變；先天性腎上腺皮質發育不全合併HH 是由於DAX1 基因(爲位於X 染色體基因1 的劑量敏感的性反轉-先天性腎上腺皮質發育不全的關鍵區， dosage-sensitive sex reversal-adrenal hypoplasiacongenital critical region on the X chromosome gene 1)突變所致，是一種極少見的X-連鎖隱性遺傳病。GnRH 受體、leptin 及leptin 受體突變可引起常染色體隱性遺傳性HH。此外，單一性FSH 和LH 缺乏爲其相應的β亞基基因突變導致的HH 表型。儘管已取得了很大的進展，但仍有大約90%的HH 原因不明。本症的臨牀表現根據患者發病年齡早晚、激素缺乏程度以及是否合併其他垂體激素缺乏而不同。
(1)獲得性促性腺激素缺乏：顱內許多疾病如鞍內或鞍外腫瘤、頭顱外傷、感染等造成下丘腦、垂體損傷，性腺功能減退往往是腺垂體功能減退表現之一。顱咽管瘤爲導致下丘腦、垂體功能障礙和性幼稚的最常見腫瘤。患者表現爲頭痛、視覺障礙、矮小、糖尿病和肢體乏力，常有眼底和視野異常，除性激素低下外，還有其他激素受累，如GH、TSH、ACTH 或AVP 等，有時PRL 增高。兒童鞍內腫瘤很少見，泌乳素瘤是鞍內腫瘤中較多見的一種，由於其能引起內源性阿片肽活性增加，抑制GnRH 的脈衝分泌，故可引起青春期發育受阻，但其通過溴隱亭等治療，病情往往明顯改善。此外，其他鞍區的異位松果體瘤，多爲生殖細胞瘤，部分患者表現爲青春期不啓動，顱內壓增高的症狀伴其他垂體功能減退症狀，易發生尿崩症。組織細胞增生症(Hand-Schüler-Christian 綜合徵)可侵蝕下丘腦-垂體區域，表現有性功能減退，青春期不啓動，常有尿崩症及其他垂體功能減退。本病可表現爲單一性局部病變，也可累及多臟器，如骨、肺、肝等。少見的中樞神經腫瘤尚有下丘腦或視神經膠質瘤、星形細胞瘤和嫌色細胞瘤。創傷、炎症和特異性感染(如結核等)引起青春期延遲者很少見，表現爲性腺功能減退者也往往合併其他垂體激素降低。蛛網膜囊腫患兒也可出現全垂體功能低下及尿崩症。對於合併身材矮小。手足細小及智力較差者要考慮到中樞神經系統病變致垂體多種促激素缺乏的可能。
顱內病變對下丘腦-垂體功能的影響取決於其所處的部位、有無繼發性腦積水及是否接受過手術治療或放射治療。該病變既可引起下丘腦-垂體激素的缺乏，也可引起下丘腦-垂體-性腺軸激活而導致性早熟。
①Kallmann 綜合徵：爲單一性促性腺激素缺乏，兒童期身體發育不受影響，於青春期年齡不出現第二性徵，表現爲類宦官體型，四肢長，上部量/下部量＜0.9，除性幼稚外，還伴有嗅覺障礙。研究證實此症爲位於Xp22.3 的一種基因(KAL基因)有缺陷，嗅覺基板的GnRH 細胞在胚胎期向腦內移行障礙，患者的LH 脈衝分泌缺陷，造成性腺發育不良或不發育。
②先天性腎上腺皮質發育不全合併促性腺激素缺乏症：患者青春期年齡不發育的主要原因是缺乏促性腺激素，但本病患兒多由於合併有糖皮質激素和鹽皮質激素缺乏，如不及時替代治療很可能存活不到青春期年齡。根據基因缺失的範圍，患者還可合併有Duchenn 肌萎縮，甘油激酶缺乏，鳥氨酸羧基甲酰轉移酶缺乏以及智力低下等。外源性GnRH 脈衝治療有效。
③單純性促性腺激素缺乏：性幼稚系促性腺激素低下所致，無身材異常，用促性腺激素治療可使性腺功能正常活動。
④PraderWilli 綜合徵以明顯肥胖、矮小、性幼稚和智力低下爲主要表現，尚有嬰兒期肌張力低、手腳小、雙眼杏仁樣面容等特徵，約有半數患者伴有15號染色體長臂的區間性缺失(Del 15q11-12)，幾乎所有患者均有父親來源的15號染色體缺失。
⑤Laurence-Moon-Biedl 綜合徵主要表現爲肥胖、身材矮小、多指趾畸形、色素性視網膜炎、智力低下和低促性腺激素型性腺功能減退，爲一種常染色體隱性遺傳病。患者視網膜病變是進行性加重直至失明,5～10 歲患兒約有15%有視網膜色素沉着，20 歲時爲73%失明，肥胖往往開始於幼兒期。
(3)特發性垂體性矮小症 常因下丘腦釋放激素缺陷導致垂體功能低下，首先表現爲矮小繼而表現性幼稚。身材矮小爲早期表現，與單一性GH 缺乏的患者不同，後者即使不用外源性類固醇類性激素治療也可在骨齡達到11～13 歲時出現青春期發育，而本病患者GH 治療後骨齡達到這一水平也不會出現青春期啓動，經性激素替代治療有效。
(4)功能性促性腺激素缺乏 全身明顯代謝紊亂、營養不良或精神因素、劇烈運動均可導致促性腺激素分泌低下，無法啓動性腺軸的功能活動，當上述因素去除，下丘腦-垂體-性腺軸的功能活動會恢復正常。據認爲體重下降至正常80%以下時，常導致促性腺激素分泌功能障礙、性不發育或發育停滯。加強營養，使體重增加並保持一段時間後，下丘腦-垂體-性腺軸功能即可恢復。常見的疾病有神經性厭食、糖尿病、壞死性腸炎等。近年研究認爲，瘦素在調節飢餓時神經內分泌變化中發揮重要作用。小鼠禁食48h 後表現爲血瘦素濃度下降，體重下降，啓動一些神經內分泌反應包括甲狀腺激素分泌減少、應激激素(ACTH，可的松)分泌增多，低促性腺激素性性腺功能低下，排卵延遲。下丘腦神經肽Y(NPY)mRNA表達增強，生殖能力下降。腹腔給予重組的人瘦素後，可使甲狀腺激素升高，應激激素降至正常，NPY 下降至正常，並出現排卵正常。瘦素作爲與代謝和攝食有關的青春期啓動信號，作用於下丘腦，加速青春期啓動和生殖功能初現。Abima等認爲瘦素加速性成熟的機制有兩個方面。一是瘦素直接作用GnRH 神經元，誘發其脈衝分泌或加速GnRH mRNA 表達；二是可能通過其他因素介導(如NPY、γ-氨基丁酸、穀氨酸等)。其中研究較多的是瘦素與NPY 的關係。
慢性腎功能衰竭及其治療可干擾青春期啓動和發展，其涉及的途徑包括內分泌、代謝和神經心理學異常及藥物影響。腎衰兒童即使腎移植，青春期啓動也平均推遲2 年。此外其生長的高度也不如健康兒童。血液性疾病如鐮狀細胞貧血、地中海貧血、骨髓移植等，可引起下丘腦和(或)垂體損傷而導致GH 分泌不足，性功能不全，甲狀腺功能低下，顯示生長及性發育延遲。
神經性厭食患者的內分泌激素變化較複雜，LH、FSH 和雌二醇水平較低，病情嚴重者，LH 脈衝頻率減少、脈衝幅度下降。體重低於理想體重的75%者，單次GnRH 刺激後LH 反應不明顯或消失，連續靜脈GnRH(頻率爲90～120min)刺激，LH 脈衝反應與正常青春期表現一樣，說明神經性厭食患者的閉經主要是功能性GnRH 缺乏，劇烈運動引起青春期延遲和閉經是由於抑制了下丘腦GnRH 脈衝發生器，造成促性腺激素分泌不足，與體重減輕並不相關。這種作用可能部分是通過內源性阿片肽通路介導的，正常體重脂肪少，運動量大的女運動員和芭蕾舞演員青春期延遲，原發性和繼發性閉經的發生率較高，停止運動後幾個月即使是體重未發生明顯變化，也會出現青春期啓動和月經初潮。
囊性纖維化(cystic fibrosis，CF)是影響西北歐白種人的常見疾病，可出現營養不良和生長發育延遲。後者是由於營養不良致下丘腦-垂體-性腺軸成熟延遲的結果，近年研究表明，囊性纖維化患者，類固醇類激素和甲狀腺激素的合成受影響，促甲狀腺素刺激碘的攝取和排出以合成甲狀腺激素，促性腺激素同樣刺激氯離子在Leydig 細胞轉運以合成類固醇類性激素。引起CF 原發性缺陷是穿膜轉導調節因子(transmembrane conductance regulator，CFTR)的突變，CFTR 是存在於“溼”上皮頂端膜(apical membrane of wet epithelia)的一種慢通道，由於這些激素的合成可能與CFTR 有關，因而認爲CF 生長發育延遲的部分原因是激素合成的缺陷。
3.高促性腺激素性性腺功能減退症 大多數患者系遺傳因素導致的性腺分化和發育異常，如Turmer 綜合徵核型爲45，XO 或其變異型，呈女性外表，身材矮小，性幼稚、乳腺不發育，原發性閉經，常伴有身體的畸形。單純性性腺發育不全亦常見，核型46，XX、46，XY。其他病因導致高促性腺激素型青春期延遲者較少見，青春期前女孩因其他疾病進行化療或盆腔放療均可引起青春期發育延遲。此外，自身免疫性卵巢炎，因卵巢功能衰竭而引起原發性閉經、月經稀少或青春期發育停止等。卵巢抵抗是一種少見的原發性性腺功能減退症，患者PSH 和LH 受體異常，血FSH、LH 水平升高，其他病因爲17α-羥化酶缺陷導致性激素合成障礙，半乳糖血症者十分罕見。
9 疾病病因
引起女性青春期發育延遲(female delayed puberty)的病因很多，包括體質性或家族性因素、下丘腦、垂體和性腺疾病、內分泌疾病、染色體異常、全身慢性或消耗性疾病，以及營養、精神、心理障礙與運動等(表1)。
根據病因特點可將女性青春期發育延遲分爲3 類：①體質性(特發性)青春期延遲。②低促性腺激素性青春期延遲。③高促性腺激素性青春期延遲。下丘腦-垂體的病變所致者多爲低促性腺激素性(血FSH、LH 降低)，而累及生殖腺的病變所致者多爲高促性腺激素性(即血FSH、LH 增高)青春期發育延遲。
10 病理生理
1.下丘腦垂體疾病 其性徵不發育是由於下丘腦或垂體功能障礙所致，表現爲低促性腺激素性的性腺功能低下。這種功能障礙可由於腫瘤、感染、損傷或先天性缺陷造成，也可能因其他各種原因影響了GnRH 的分泌量或其脈衝分泌節律所引起。中樞神經系統腫瘤主要有顱咽管瘤、松果體瘤，異位松果體瘤，生殖細胞瘤及泌乳素瘤等。其他中樞神經系統疾患可能爲中樞神經系統感染、損傷或先天畸形等。有一種情況叫孤立性促性腺激素缺乏，患者只是促性腺激素的缺乏而不伴有生長激素或其他垂體激素的異常。身材不矮，因性激素水平低下，骨骺閉合減慢，使長骨得以生長。患者表現爲四肢長，指距大，上身與下身的比例減小。Kallmann 綜合徵是一種較常見的孤立性促性腺激素缺乏。達青春期年齡仍無性徵發育，常伴有嗅覺障礙和其他畸形。該病是一種非均一性的遺傳病，可爲常染色體顯性遺傳、常染色體隱性遺傳或X 性連鎖遺傳。由於遺傳方式不同，Kallmann 綜合徵的類型多種多樣。
嚴重的全身和慢性消耗性疾病，營養不良等均可因功能性促性腺激素缺乏而導致青春延遲。甲狀腺功能低下和庫欣病亦常與青春延遲有關。神經性厭食是一種功能性的促性腺激素低下，常見於執意減肥或精神緊張型女孩。因不能正常進食，導致嚴重的低體重、怕冷、性徵不發育、原發閉經或繼發閉經。神經性厭食若發生在青春前期會導致青春延遲。有些高強度訓練的運動員或芭蕾舞演員等因運動量大，身體中脂肪過少，其青春發育、月經初潮均較同齡女孩晚。青春期前高泌乳素血癥會發生青春延遲，但較爲少見。近年來的研究還提出青少年吸毒亦可會導致青春延遲。
2.卵巢疾病 因卵巢本身發育不全或功能障礙所致的性徵不發育。由於卵巢功能低下，不能合成和分泌足夠的性激素，干擾了對垂體和下丘腦的負反饋調節，使促性腺激素分泌增加，導致FSH 和LH 水平升高，E2 水平低下。故又稱高促性腺激素性的性腺功能低下。此種情況以先天發育異常爲多見並常表現爲性幼稚。有一種先天性性腺發育不全，又稱Turner 綜合徵，是一種X 染色體數目或結構異常的先天性疾病。其典型的核型爲45，X 或其他變異形式。患兒因卵巢不發育，性激素缺乏而性徵不發育，呈性幼稚狀態。除此以外，還常有一組軀體異常特徵，如個矮、頸狀蹼、多面痣、桶狀胸、肘外翻等以及內臟的多發畸形。高促性腺激素性的性腺功能低下還見於46，XX 和46，XY 單純性腺發育不全，亦表現爲性幼稚。幼年時切除卵巢或因卵巢部位的放療或化療損害了卵巢功能，均可影響青春發育。
11 診斷檢查
診斷：目前被多數學者接受的標準爲女童13～13.5 歲，未出現乳腺發育，15 歲無陰毛生長，18 歲未見月經初潮者，可診斷爲青春期發育延遲，見表2 和表3。體質性青春期延遲必須排除各種病理性病因方面的診斷。如患者具備下列特徵即可診斷爲體質性青春期延遲：①兒童期生長發育速度基本正常，而進入青春發育期年齡後出現發育落後，骨齡成熟相應延遲；②第二性徵發育晚於正常兒童性徵發育平均開始時年齡的2～2.5 標準差以上；③有類似家族史；④無異常病史，體格檢查正常，實驗室篩查試驗正常。⑤當患兒骨齡接近正常青春期開始發育年齡時，自發出現性徵的發育和生長突增。GnRH 刺激試驗對體質性和病理性青春延遲的鑑別診斷有重要價值。
實驗室檢查：
1.血、尿常規、紅細胞沉降率、肝、腎功能等檢測可瞭解全身情況，必要時測血糖、尿糖、肝腎功能等。
2.內分泌激素測定 主要測定促性腺激素(FSH、LH)和性激素(雌二醇、睾酮)，測定雌二醇水平可以瞭解卵巢的功能狀況。當E2＞33.03pmol/L(9pg/ml)，一般認爲已有青春期功能活動。但E2 常有波動不能僅以此作爲診斷依據。正常青春期啓動時夜間LH 分泌增加，因而測定夜間LH 更有診斷價值。GnRH 興奮試驗對於鑑別體質性和病理性青春期延遲，鑑別垂體抑或下丘腦病變均有重要價值。正常情況下，靜脈注射GnRH 後，受試者出現與年齡相適應的血漿LH 和FSH 反應。在原發性性功能不全和Turner 綜合徵等患者，其反應增強，下丘腦和垂體功能減退反應降低，而在體質性青春期發育延遲者其反應性與其骨齡相適應。全垂體功能低下時，GH 水平低下，但GH 稍低於正常水平時，不能除外體質性青春期延遲，因體質性青春期延遲GH 水平往往稍低於正常，兩者可有重迭。T3、T4、TSH 測定了解有無甲狀腺功能低下，必要時測定腎上腺皮質功能狀況，瞭解有無腎上腺功能初現。
其他輔助檢查：
1.X 線檢查 手腕平片測定骨齡應列爲常規檢查，因青春期起始與骨齡的相關性明顯於其與實際年齡的相關性。頭顱X 線檢查，顱咽管瘤大多有鞍區異常，且70%呈現鈣化，因此側位平片檢查可協助診斷。
2.B 超檢查 可瞭解卵巢大小、形態及子宮發育情況，也有助於腹部其他病變的診斷。
3.CT 和MRI 檢查 CT 和MRI 對於中樞神經的腫瘤具有重要的診斷價值。
4.染色體檢查 對於性腺發育不全或某些特殊面容體徵者常提示需染色體核型分析。
5.腹腔鏡檢及性腺活檢 對疑有卵巢病變(如卵巢發育不良或腫瘤)者，必要時可行腹腔鏡檢查及性腺的活檢相適應。全垂體功能低下時，GH 水平低下，但GH 稍低於正常水平時，不能除外體質性青春期延遲，因體質性青春期延遲GH 水平往往稍低於正常，兩者可有重迭。T3、T4、TSH 測定了解有無甲狀腺功能低下，必要時測定腎上腺皮質功能狀況，瞭解有無腎上腺功能初現。
12 鑑別診斷
青春期延遲的診斷過程實際上也是一個確定病因的過程，首先應鑑別體質性與病理性青春期延遲。典型者根據其臨牀特點不難區別，但部分病例須經過嚴密的隨訪觀察和一系列檢查後方能鑑別。女性青春期延遲也常需與原發性閉經進行鑑別(圖1)。
13 治療方案
1.體質性青春期延遲 因該症患兒最終會出現青春期啓動，一般不需治療，但要提供必要的諮詢，解除兒童和家長的顧慮及擔心，消除自卑感，同時對患兒性徵發育進行定期評價和有關激素的檢查。若某些患兒因發育落後於同齡人而產生精神壓力，甚至出現精神心理和行爲方面的異常，必要時可適當給予藥物治療，選用短程激素療法以刺激性徵的出現，用藥前必須向兒童及家屬詳細說明藥物治療預期達到的目的和可能出現的副作用，儘量讓兒童及家長自己選擇是採用藥物治療抑或繼續觀察。女孩口服炔雌醇5～10μg/d 或結合雌激素(妊馬雌酮)0.3～0.625mg/d，連續服用3～6 個月，並定期檢查患者性徵和身材發育情況。體質性青春期延遲患者經治療後，尤其骨齡達13～14 歲，青春期會自發啓動，否則應考慮病理性原因。
2.病理性青春期延遲
(1)去除病因：病因能夠祛除者以病因治療爲主，如手術切除腫瘤，積極治療全身性疾病，改善營養狀況等。病因一旦祛除即可緩解；對病因無法祛除者則需應用性激素替代療法。對高促性腺激素患者病因常無法祛除，主要以激素替代治療促進性徵發育、月經來潮或促使生長，但對染色體核型中有Y 染色體者應作性腺切除。功能性低促性腺激素患者，由於青春期延遲是繼發於其他疾病，原則上是治療原發病，加強營養、改善體重或調整運動量和方式，這部分患者不需要外源性激素治療，上述情況改善後，會自發出現性發育。
(2)激素替代治療：雌激素治療是否會加速骨骺閉合是普遍關注的問題，現已明確超生理劑量雄激素方具此作用，一般用炔雌醇5μg/d 無促骨骺閉合作用，有輕度促長骨生長作用，長期應用可使乳腺稍發育。對原發性性腺功能減退患者需長期性激素替代治療，初始小劑量，類似於體質性青春期延遲的治療方法，2～3 年後逐漸增加到成人替代量，以模擬正常青春期啓動後的激素水平。初量爲炔雌醇5μg/d 或結合雌激素(妊馬雌酮)0.3mg/d。以後2～3 年逐漸增加到炔雌醇10～25μg/d 或結合雌激素(妊馬雌酮)0.6～1.25mg/d，維持劑量應能達到撤退性出血。出現撤退性出血或開始治療6 個月內，於口服雌激素12 天起加服孕激素(如甲羥孕酮5mg/d)。低促性腺激素型患者也可選擇外源性(GnRH 脈衝泵治療，這種方法更類似於生理性GnRH 分泌，方法是皮下或靜脈內插管。每60～120min 注射1 次GnRH(10肽)，劑量爲25ng/kg，治療1～2 年絕大部分患者可完成性發育，並有排卵，由於這種方法價格昂貴，不適用於長期治療，對有生育願望者可以採用。若患者尚有GH 缺乏，則可從骨齡估計在骨骺閉合前患者身高還可增長多少，進行GH 治療最爲理想。