7 疾病概述
鐮狀細胞貧血是1949 年世界上最早發現的第一個分子病，由此開創了疾病分子生物學。本病系常染色體顯性遺傳性疾病。主要見於非洲黑人。
患者出生半年後，症狀和體徵逐漸出現。由於早年發病，患者多有生長和發育不良，一般狀況較差，易發生感染，尤其是肺炎球菌性感染，此與勞累、脾功能受損有關。有貧血、黃疸和肝、脾大，心、肺功能常受損，可發生充血性心力衰竭。
8 疾病描述
鐮狀細胞貧血是1949 年世界上最早發現的第一個分子病，由此開創了疾病分子生物學。其分子病理是β基因發生單一鹼基突變，正常β基因第6 個密碼子爲GAG，編譯穀氨酸，突變後變爲GTG，編譯纈氨酸，這種單個氨基酸的替代即形成HbS。在臨牀上，血紅蛋白S 病有3 種主要形式：①純合子狀態，即鐮狀細胞貧血；②雜合子狀態，即鐮狀細胞性狀；③血紅蛋白S 與其他異常血紅蛋白的雙雜合子狀態，包括血紅蛋白S-β珠蛋白生成障礙性貧血、血紅蛋白C 病、血紅蛋白D 病等。
9 症狀體徵
患者出生半年後，症狀和體徵逐漸出現。由於早年發病，患者多有生長和發育不良，一般狀況較差，易發生感染，尤其是肺炎球菌性感染，此與勞累、脾功能受損有關。有貧血、黃疸和肝、脾大，心、肺功能常受損，可發生充血性心力衰竭。腎臟受累可表現爲等滲尿、血尿、多尿，部分患者發展爲腎病綜合徵、腎功能衰竭。骨質疏鬆，導致脊柱變形呈雙凹形或魚嘴形，股骨頭無菌性壞死，而另一方面，骨骼梗死又可導致骨小梁增加和骨質硬化。眼部症狀由視網膜梗死、眼底出血、視網膜脫離等病變引起。神經系統表現有腦血栓形成、蛛網膜下隙出血。男性患者可有性功能不全。下肢皮膚慢性潰瘍是常見的體徵。
11 病理生理
β鏈第6 位上的穀氨酸被纈氨酸替代形成HbS，HbS 在脫氧狀態下相互聚集，形成多聚體。多聚體在電子顯微鏡下呈纖維狀，每條纖維由14 條珠蛋白鏈組成螺旋狀，直徑20nm。這種多聚體由於其HbS 的β鏈與鄰近的β鏈通過疏水鍵連接而非常穩定，水溶性較氧合HbS 低5 倍以上。由於多聚體的形成和穩定均需要鄰近β鏈的參與，故HbA(α1β2)遠較HbF(α2γ2)容易參與HbS 多聚體的形成。纖維狀多聚體排列方向與細胞膜平行，並與細胞膜緊密接觸，故當有足夠的多聚體形成時，紅細胞即由正常的雙凹形盤狀變爲鐮刀形(或稱新月形)，此過程稱爲“鐮變”。鐮變紅細胞僵硬，變形性差，在微循環中易遭破壞而發生溶血。鐮變紅細胞也使血流黏滯性增加，血流緩慢，加之變形性差，故可引起微血管堵塞。血流滯緩、血管堵塞又加重缺氧、酸中毒，從而誘導更多紅細胞發生鐮變。如此惡性循環加重溶血、血管堵塞，導致組織器官損傷以致壞死，產生嚴重臨牀症狀。鐮狀紅細胞對血管內皮的黏附性較正常紅細胞高2～10 倍。黏附性增高的機制可能是鐮狀細胞變形、細胞脫水及細胞氧化使鐮狀細胞表面負電荷減少，與血管內皮細胞表面負電荷相斥力下降而吸力增加的緣故。鐮狀細胞對內皮細胞黏附性的顯着增高在血栓形成過程中起重要作用。諸多因素與紅細胞鐮變有關。紅細胞內HbS 濃度和脫氧程度是主要因素已如上述。此外，紅細胞內2，3-二磷酸甘油酸含量、酸中毒、HbF 含量、紅細胞脫水程度等因素也可影響鐮變過程。2，3-二磷酸甘油酸能降低血紅蛋白的氧親和力，pH 降低時血紅蛋白易脫氧，故2，3-二磷酸甘油酸含量的增加和酸中毒時鐮變加重。HbF 不含β鏈，可抑制HbS 的多聚體化，故不含HbF 的紅細胞容易鐮變，而增加HbF 含量可抑制鐮變。紅細胞內血紅蛋白濃度增高將增加HbS 與鄰近β鏈接觸而促進多聚體形成，故紅細胞脫水使血紅蛋白濃度增高可加重鐮變。紅細胞鐮變的初期是可逆的，給予氧可逆轉鐮變過程。但當鐮變已嚴重損害紅細胞膜而使紅細胞喪失鉀離子和水分後，鐮變就變爲不可逆性，即使將這種細胞置於有氧條件下，紅細胞仍保持鐮狀。
12 診斷檢查
診斷：本病的診斷並不困難，重要的是要考慮到本病的可能性而不遺漏本病。根據種族和家族史、鐮變試驗陽性、血紅蛋白電泳顯示主要成分爲HbS，再結合臨牀表現，即可明確診斷。
實驗室檢查：
1.外周血 血紅蛋白爲50～100g/L，危象時進一步降低。網織紅細胞計數常在10%以上。紅細胞大小不均，多染性、嗜鹼性點彩細胞增多，可見有核紅細胞、靶形紅細胞、異形紅細胞、Howell-Jolly 小體。鐮狀紅細胞並不多見，若發現則有助於診斷。通常採用“鐮變試驗”檢查有無鐮狀細胞。紅細胞滲透脆性顯着降低。白細胞和血小板計數一般正常。
2.骨髓象 示紅系顯着增生，但在再生障礙危象時增生低下，在巨幼細胞危象時有巨幼細胞變。
3.血清膽紅素 輕～中度增高，溶血危象時顯着增高。本病的溶血雖以血管外溶血爲主，但也存在着血管內溶血。
5.紅細胞半衰期測定 顯示紅細胞生存時間明顯縮短至5～15 天[正常爲(28±5)天]。
6.血紅蛋白電泳 顯示HbS 佔80%以上，HbF 增多至2%～15%，HbA2 正常，而HbA 缺如。
13 治療方案
目前尚缺乏有效治療辦法。患者大都已經適應慢性貧血，若非必需，不宜經常輸血，因爲輸血有提高血細胞比容、增加血液黏滯度而引發血管堵塞的危險，反覆輸血還有增加感染機會和引起繼發性血色病的發生。當發生再生障礙型危象時，應予輸紅細胞。發生巨幼細胞危象時，應予葉酸(10～15mg/d)治療。一旦發生梗死危象、溶血危象或其他嚴重臨牀情況(如嚴重感染、重度下肢潰瘍、患者需行全身麻醉和手術)時，可進行換血療法，輸入洗滌紅細胞並補充右旋糖酐40(低分子右旋糖酐)或5%葡萄糖水，目的是使含HbS 的紅細胞減少至25%～50%以下，維持血液循環暢通。給予氧氣吸入有一定幫助。及早給予止痛劑減輕患者痛苦。本病患者易發生感染，感染又可誘發危象，故應注意預防和治療感染。脾切除對本病無明顯療效。同種異基因骨髓移植治療，應用羥基脲、紅細胞生成素並配合補鐵，可顯着提高HbF 水平，減少栓塞危象和輸血量。
14 併發症
本病在病情穩定時，患者可耐受貧血及其他臨牀症狀；但當病情突然加重時，稱“鐮狀細胞危象”，則有嚴重臨牀表現，甚至導致死亡。感染、代謝性酸中毒、低氧條件可能誘發危象，但有時難以發現明顯誘因。根據臨牀表現特徵的不同，可將鐮狀細胞危象分爲5 型：梗死型(疼痛型)，再生障礙型，巨幼細胞型，脾滯留型，溶血型。
1.梗死型危象 系最常見的一種危象，鐮變的僵硬紅細胞阻塞小血管；組織缺氧，重者導致組織壞死。血管梗死可發生於任何部位，但梗死引起疼痛的部位最常見於四肢骨骼，尤以膝部及膝部以下多見，其次是胸背部及腹部。疼痛常爲發作性疼痛，可伴有發熱，輕者1～2 天自行緩解，重者持續時間較長。發作頻度不一；可爲數天1 次，也可爲數年1 次。脾梗死是引起腹痛的常見原因，多次脾梗死形成大量瘢痕組織可使脾臟變小，稱自身脾切除。部分病人腹痛與慢性溶血引起的膽石症有關，此時血清膽紅素會升高。此型危象發作時貧血常常並不加重。
2.再生障礙型危象 貧血突然加重，網織紅細胞顯着減少甚或消失，骨髓增生低下。感染尤其是微小病毒(parvovirus)感染是常見誘發因素。
3.巨幼細胞型危象 妊娠患者易發生此型危象，葉酸缺乏是主要原因。嚴重貧血伴有巨幼細胞貧血特徵是本型的主要臨牀表現。
4.脾滯留型危象 此型危象多見於兒童患者，也可見於脾顯着增大的成年患者。主要臨牀表現是血紅蛋白的濃度陡然下降。在幼年患兒可成爲致死原因。
5.溶血型危象 此型危象不常見。當本病患者合併其他疾患(如G6PD 缺乏)時，易發生溶血危象。臨牀表現爲貧血加重、黃疸、網織紅細胞數增多。常發生溶血者易有膽石症。