3 註解
出生時在外形或體內有可識別的、並非由分娩損傷引起的結構或功能上的缺陷（不包括代謝缺陷）。約有10%的先天畸形是由單基因遺傳病和染色體病引起的，10%由環境因素引起，而80%可能由遺傳與環境因素相互作用所致。單基因突變導致的先天畸形有軟骨發育不全、多指（趾）症、並指（趾）症、先天性耳聾等。多基因突變引起的先天畸形有脣裂、齶裂、各種先天性心臟畸形等。引起先天畸形的環境因素稱致畸因子。致畸因子的種類很多，主要有生物因素、生理因素和化學因素等。胚胎時期是細胞分化的劇烈時期，對致畸因子最敏感，特別是第15～60天屬高度敏感期。生物因素中風疹病毒是傳染性致畸因子最突出的例子。母親在妊娠頭3個月內感染風疹，產下的嬰兒中有先天畸形者佔21～89%。母親感染流行性腮腺炎、水痘、脊髓灰質炎和梅毒螺旋體後都可能引起胎兒畸形。物理因素中電離輻射是強烈的致畸因子。孕婦在胚胎髮育的易感期接受大劑量X射線和鐳照射特別危險，產下的嬰兒有50%先天畸形。第二次世界大點結束前，在日本廣島和長崎受原子彈爆炸輻射影響幸好的妊娠婦女，流產者佔20%，產下的嬰兒一年內死亡率爲25%。輻射也會引起第二代先天畸形的發生。化學因素中反應停（止吐劑）是著名的致畸劑，此藥能導致無肢和短肢畸形。60年代初，全世界約有7000名嬰兒因反應停而致畸。其他如治療腫瘤的氨基喋呤，奎寧、孕酮及慢性酒精中毒等因素，均可導致先天畸形。因而婦女在確定懷孕以前或懷孕期間，應避免使用任何可能致畸的藥物。
4 畸形學基本概念
器官或組織的體積、形態、部位或結構的異常或缺陷，稱爲畸形（malformation）。先天畸形是指出生時即存在的形態或結構上的異常。有單發畸形（如脣裂、多指等）和多發畸形之分。許多種多發畸形是在某一原因作用下特異地組合而發生的，成爲畸形綜合徵，目前已經識別診斷的畸形綜合徵已達250餘種。能引起先天畸形發生的作用物，有化學性、物理性或生物性等物，稱爲致畸因子或致畸原（teratogen）。目前已發現多種多樣的致畸形因子，它們的有害影響能在動物實驗中證實，僅少數可確證對人類有影響。因此，只能視之爲對人類有很大的潛在危險，應予重視。
在致畸因子作用下，是否發生畸形，結果如何，還取決於下列一些因素：
1.孕婦對致畸因子的感受性，在個體之間存在着差異。
2.胎兒發育的不同階段，對致畸因子的感受性不同，大多數致畸因子有其特定的作用階段。
3.致畸因子的作用機制有所不同，例如有些致畸藥物可抑制酶或受體的活性，有些是干擾分裂時期紡錘體的形成，還有的封閉能源並抑制能量的產生，進而抑制正常形態發生所需的代謝過程。許多藥物和病毒對某種組織、器官有特別親和性，故特別易侵及某種組織和器官，如所謂親神經性或親心臟性等，它們會損傷一些特定的器官，影響其發育。
4.致畸因子的損傷與劑量有關，通常是劑量越大，毒性越大。理論上講，應該有安全劑量。但實際上，由於致畸過程具有多方面的決定因素，難以一概而論，故已經確定的致畸劑在妊娠期間應絕對避免，因爲尤其是對個體來講，難於判定絕對安全劑量。
5.致畸因子的作用後果，包括胎兒死亡、生長發育延遲、畸形或功能缺陷。究竟出現何種後果，則取決於致畸因子，母體及胎兒胎盤的相互作用如何。
5 胚胎的發育和畸形的形成
前已提及，胎兒在發育的不同階段，對於致畸因子的感受性不同。畸胎的發生，特別要追溯到胚胎髮育的早期階段。
5.1 植入前期（preimplantation stage）
從受精到第6天。正常的受精卵（合子，zygote），頭3天在輸卵管中發育。受精後30小時才完成雙細胞階段，以後分裂速度增加，發育成桑椹球體。受精卵含有成人機體的所有基因成分，但它們絕大部分處於不激活狀態，在受精卵進入發育的分裂階段，激活的是那些與複製、生長、細胞間相互作用有關的基因。如果受精卵帶有異常的結構基因或者不正常地激活了某些基因，將會導致早期胚胎細胞死亡。如果將發育成2～4個細胞的分裂球（blastomere）從細胞間加以分開，則可形成同卵孿生兒。由於分裂球的組成細胞均屬潛力均等的全能細胞，因此理論上講，如果丟失一個細胞可能並不帶來嚴重後果。但事實上也正由於它們彼此一致，一個細胞帶有致死性的基因，可能其他細胞也帶有同樣的致死性基因。激活這種基因必然導致死亡。同時也正是由於這些細胞的彼此一致，一旦暴露於不利的外源性影響下，有害因子對所有細胞會產生同樣傷害，因而造成胚胎死亡。因此，通常認爲有害環境因子對植入前期胚胎發揮着“全或無”的影響，也就是說或者胚胎死亡，或者存活，存活即意味着未受損傷，不會致畸。
5.2 植入期（implantation stage）
從第1週末至第2週末。胚泡到達宮腔內膜並開始植入。在8～10天階段，如果受到損傷，有可能造成分裂中細胞的彼此不完全分離，因而形成聯胎（double monsters）。聯胎可以是對稱性的，也可以是不對稱性的，對稱性聯胎也可以說是分離不完全的孿生兒，它們在不同部位仍相連在一起，例如頭部、胸部或臀部。不對稱性聯胎是指一個孿生兒發育良好，而另一個則發育不良或僅有殘跡。發育不良者常表現異常，或在體外與發育良好者相連，或者存在於發育良好的體內，而成爲“胎中胎”。一些先天性畸胎瘤，特別是骶尾部的，實際上是不對稱性的聯胎。
5.3 三胚層期
至第2個月末在植入期，已開始有內、外胚層的區分。從第3周至第1個月末，兩胚層之間又出現中胚層，各層並開始分化形成各原始的組織器官系統。細胞分化、遷移是這一階段的特點。畸胎的發生多起始於胚胎這一發育階段。第2個月各原始的器官系統逐步發育成形，各種形態發生上的異常以及廣泛而嚴重的畸形，多在這階段致成。因此胚胎的兩週至12周，是致畸因子損傷而造成先天畸形的關鍵時期。
5.4 胚胎3個月至產前
從胚胎第3個月，各系統在已建立的相互聯繫條件下，受神經系統的支配，開始了原始的胎兒活動，主要器官系統趨於完整。此時，相對而言，對於致畸因子的作用有了抵抗力。但器官系統仍在不斷完善和功能適應。但已分化器官的功能成熟程度不同，因此也不能完全排除致畸因子的不良影響。從第4個月開始，胎兒進入迅速生長階段，胎兒生長受阻而造成的變形，有可能在這一時期形成。子宮內的羊膜帶（amniotic band），甚至子宮壁本身，都可能帶給胎兒損傷過程。
6 先天畸形的成因
6.1 遺傳因素
形態發生是受遺傳因素控制的。先天畸形的發生絕大多數與遺傳有關，如染色體畸變、單基因遺傳、多基因遺傳等。
6.2 環境因素
畸胎學的研究不斷髮現環境中的一些物質可以造成胎兒畸形。在分析某個致畸因子的致畸風險時，應該考慮該致畸因子的作用強弱、劑量大小、持續時間、孕母的遺傳背景以及當時的孕齡等。常見的致畸因子有：
（1）輻射：其中離子電磁輻射有較強的致畸作用，包括α、β、γ和X射線，其致畸作用與各射線的穿透力有關。日常，人們都或多或少地接觸射線，有的人還因居住環境或職業關係可能接觸更多的射線，但對其致畸作用要具體分析。非電離性輻射，包括短波、微波及紫外線等，其致畸作用較弱。其中紫外線對DNA修復機制有缺陷的患者是一種致突變因子。
（2）X線：一般說，診斷性X線檢查，對胎兒的危害不大，但也與照射部位有關，例如膽囊造影只使胎兒接受0.000006Sv（注：Sv是劑量當量單位，1Sv＝100rem）；而鈉灌腸造影檢查，由於直接照射骨盆，則可使胎兒接受0.0035Sv。另外，治療劑量要大得多。治療腦腫瘤、乳腺癌（單側）均可使胎兒接受0.09Sv，治療肺癌可接受0.25Sv。所以，用於治療的X線有致畸的危險。
（3）同位素：各種組織對不同的同位素吸收量不同，例如口服5mci的131I，甲狀腺可接受100Sv，而性腺只有0.12Sv；口服4mci 32P,有1.0Sv進入骨髓、肝、脾，而其他部位則不過0.1Sv。另外，胎兒對同位素的吸收程度還與胎齡有關，例如胎兒在第10周，從循環中結合的碘比母親甲狀腺結合的還要多。因此孕婦必須用放射性碘進行診斷時，應在胎齡第5～6周之前進行，即在胎兒甲狀腺分化之前完成。
X線、同位素、還有其他外源性離子輻射對分裂細胞的影響，包括殺傷細胞、抑制有絲分裂、改變細胞的正常遷移和彼此聯繫，以及造成染色體畸變和基因突變等。植入前期，大劑量照射可導致胚胎死亡，這是由於致死性染色體畸變或細胞分化受損所致。胚胎兩週後的任何時期接受超過1.0Sv的射線，均可造成器官畸形或生長受阻，其中以中樞神經系統最爲敏感,0.25Sv時就可發生小頭畸形，智力低下，有實驗證明，不伴有神經系統導常的其他畸形，則可謂並非由輻射引起，此劑量目前爲大多數所接受的致畸劑量標準，胎兒接受0.25Sv以上的照射，有致畸危險。美國學者大多數以0.1Sv作爲閾值來推斷致畸危險。有時儘管不發生畸形，但輕微的損傷可引起智商降低，將來癌變也很難排除與輻射的關係。
6.3 病毒和感染
可致畸的病毒感染有風疹、鉅細胞病毒感染、水痘及單純皰疹B。其他病毒感染的致畸問題，目前尚無足夠的證據。畸形兒是否與感染有關，可通過檢查IgM來判定，受感染的新生兒IgM上升。也可進行病原基因檢測。
（1）風疹（rubella）：前四周受感染，致畸危險爲61％，5～8周時爲26％，9～10周時爲6％。風疹綜合徵的畸形包括眼、耳、心、造血系統、中樞神經系統、肺、肝和骨。神經系統損傷如小頭、智力低下，眼的缺陷方面有視網膜病變、白內障、青光眼、小眼球等。
（2）水痘（varicella）：致畸危害只是在胚胎前16周或產前4天之內發生。前16周感染，可致畸，包括眼的缺陷如白內障、小眼球、視神經萎縮以及腦損傷和肢體發育不全等。分娩前4天孕婦感染水痘，有20％的新生兒死亡。
（3）鉅細胞病毒感染（cytomegalovirus infection）：大約有10％的感染胎兒出現神經系統損傷。可有智力減低、耳聾。還可有低出生體重、小頭、肝脾腫大及血小板減少性紫癜、視神經萎縮等。進行病毒分離和尿中脫落細胞查找病毒包涵體，均可證明感染的存在。
（4）弓形蟲感染（toxoplasma infection）：主要表現爲眼的疾患，90％有脈絡膜炎，50％～60％有癲癇、小頭和腦積水。即使感染得到控制，也常遺留眼或腦的損害。
化學藥物
苯妥英鈉可致成輕、中度生長發育及智力障礙。妊娠期服用此藥，胎兒致畸危險爲1/10～1/3。三甲雙酮（抗癲癇藥）會造成胎兒智力低下、發育緩慢、面部發育不良、脣齶裂、房間隔缺損及兩性畸形。孕婦服用丙酮苄羥香豆素（抗凝劑），可引起胎兒軟骨發育不良，多表現爲低出生體重及智力低下，中樞神經系統有異常。早孕婦女服用此藥，胎兒約1/3發生畸形。氨基蝶呤(抗葉酸劑)，曾被用於進行人工流產，未流產者可造成胎兒多發畸形，其衍生物氨甲蝶呤有同樣致畸作用。在抗生素藥物方面，四環素可與骨鹽形成複合物，使牙變色；鏈黴素可致胎兒耳聾。激素方面，雄激素去甲睾丸酮衍生物用於避孕，可使女胎男性化，對男胎無不利影響；雌激素複合物氯菧酚胺可致畸，使非整倍體增加，可出現椎骨、心臟、肢體的畸形；皮質激素有誘發缺肢、先天性心臟病的報道；胰島素可使神經管缺陷增多，還可造成先天性心臟病和肢體缺陷。
7 先天畸形的形成方式和類型
7.1 先天畸形的形成方式
（1)胚胎組織形成不良：在遺傳和環境致畸因素的影響下，使胚胎本身有着內的缺陷，因而造成組織器官形成不良，產生畸形。可單發或多發。
(2)變形（deformation）：胚胎本身原無缺陷，各組織、器官早期發育原本正常，只是由於受到外來機械力作用，使原來正常發育的組織、器官受壓變形，出現畸形。來自母親的機械壓力有：雙角子宮、子宮肌瘤、骨盆狹小等；屬於胎兒方面的有：過早入盆、胎位不正和羊水過少、多胎、胎兒過大等。
（3）胚胎組織或胎兒的發育過程受到外來作用的阻斷，造成畸形。最明顯的例子是近年發現的羊膜帶形成及其影響作用。羊膜帶可因羊膜在妊娠早期破裂而形成，由於羊膜帶與胎兒體表的粘連或纏繞，使早期發育着的胚胎或胎兒的組織、器官發育阻滯和破壞，產生畸形，形成羊膜帶阻斷症。
7.2 先天畸形類型
先天畸形的種類很多，人類可識別的多發畸形已有300多種，這些不同表現的畸形，可按其形成方式歸納爲五種主要類型來識別。
（1）綜合徵（syndrome）：所謂綜合徵是指一羣或幾種畸形，經常共同出現在一個個體中。綜合徵常起因於同一病因，如21三體可形成Down綜合徵，風疹感染可引起風疹綜合徵。
(2)聯合徵(association）：指一羣或幾種畸形常伴同在一起,出現在同一個體中。但不如綜合徵那樣恆定，也不是偶然的巧合，這樣一組畸形稱爲聯合徵。聯合徵可能系不同病因所致。如VATER聯合徵，由脊柱（V）、肛門（A）、氣管（T）、食管（E）、腎（R）等畸形聯合而成。
（3）變形症（deformation）：指外來機械力作用引起的變形。常見的有踝內收、脛骨扭曲等。
（4）阻斷症（disruption）：指胚胎或胎兒本身沒有內在缺陷，在發育中胎兒體外的某些因素如羊膜帶或體內血栓形成等，使組織、器官的發育受阻或破壞，造成畸形。羊膜帶常因妊娠前8周時羊水早破而形成，呈片狀或帶狀。羊膜帶產生的時間越早，危害越嚴重。大部分畸形出現在體表，即上述羊膜帶阻斷症。
（5）序列徵（sequence）：在胚胎髮育中，在某種因素影響下，先產生一種畸形，由此畸形進一步導致相關組織、器官的一系列畸形。這一連串發生的畸形稱爲序列徵。例如Robin-Pierre序列徵，起始畸形爲小下頜，因而舌被迫向後向上移位，致使齶板不能正常閉合，並使呼吸道受阻，出現一連串畸形。由單一組織發育不良形成的序列畸形，稱爲畸形序列徵；由變形引起的序列畸形,稱爲變形序列徵；由阻斷引起的序列畸形，稱爲阻斷序列徵。
醫學遺傳學和畸胎學的研究，力圖闡明畸形發生的原因和機制，併爲預防畸形尋找途徑。目前行之有效的方法有：衛生宣教，家系調查，遺傳諮詢，畸形及風險預測，生物化學檢驗，羊水和絨毛檢查，基因檢測和細胞遺傳學分析以及臨牀B型超聲波及胎兒鏡的應用等，已取得一定效果，尚有待進一步發展和完善。