3 概述
橄欖體腦橋小腦萎縮（olivopontocerebellar atrophy，OPCA），是一種以小腦性共濟失調和腦幹損害爲主要臨牀表現的中樞神經系統慢性變性疾病。
1891年Menzel最早報道了2例臨牀表現爲帕金森綜合徵、自主神經功能衰竭和錐體束損害的患者，符合目前多系統萎縮病（MSA）的臨牀和病理改變。1900年Dejerine和Thomas將出現這組臨牀表現的患者命名爲橄欖體腦橋小腦萎縮。以後的神經病學和病理學研究發現，許多橄欖體腦橋小腦萎縮患者具有家族遺傳的傾向，表現爲常染色體顯性或隱性遺傳，現已歸類在遺傳性脊髓小腦共濟失調中的SCA-1型。而一些散發性的橄欖體腦橋小腦萎縮病例主要表現爲輕度的小腦性共濟失調，在此基礎上逐漸出現飲水嗆咳和吞嚥困難，病程中常合併明顯的帕金森綜合徵和自主神經功能衰竭症狀。另外少數患者可合併雙側錐體束徵、肢體肌肉萎縮、眼球震顫或眼外肌癱瘓症狀中的1種或2種以上。目前認爲，只有散發型患者才歸爲MSA。
橄欖體腦橋小腦萎縮於中年或老年前期起病（23～63 歲），平均發病年齡（49.22±1.64）歲。男∶女爲1∶1。隱襲起病，緩慢進展。
體格檢查可見橄欖體腦橋小腦萎縮患者言語含糊不清，眼震，構音障礙，吞嚥困難，眼肌及面肌癱瘓，偶可有“軟齶震顫”，頭及軀幹搖擺，肌張力減低、增高或正常，腱反射亢進或消失，一般不能引出錐體束徵。具有小腦性共濟失調體徵。如累及基底核時，則出現肢體齒輪樣強直、面具臉、靜止性震顫。
橄欖體腦橋小腦萎縮的發病機制尚不完全清楚。有以下相關因素：生化異常、病毒感染、基因缺陷等。隨病情發展，橄欖體腦橋小腦萎縮的併發症常見有暈厥，智能減退，思維緩慢，操作認識能力低下，運用及獲得知識能力下降，情感淡漠或抑鬱等。另外，應注意繼發的肺部感染、尿路感染等。
診斷橄欖體腦橋小腦萎縮目前缺乏特異性實驗室診斷方法，主要依靠臨牀表現，CT、MRI掃描見程度不同的小腦及腦幹萎縮，並排除了其他疾病。目前橄欖體腦橋小腦萎縮的治療無特效方法。一般用支持及對症治療。妊娠可加重病情，因此建議以避免妊娠爲宜。
橄欖體腦橋小腦萎縮進展緩慢，通常在起病後5～10年內正常活動受到影響，需要家人服侍。少數急性進展性患者可在數月之內喪失獨立生活能力。預後不佳，一般病程8～15年。橄欖體腦橋小腦萎縮尚無有效的預防方法，對症處理是臨牀醫療護理的重要內容。
12 發病機制
12.1 生化異常
橄欖體腦橋小腦萎縮的生化改變涉及氨基酸類神經遞質及有關酶、乙酰膽鹼及其酶活性、單胺類遞質、喹啉酸有關酶以及嘌呤、甘油磷酸乙醇胺、硫胺等變化。對這些生化改變尤其是興奮性氨基酸類遞質的進一步研究，對揭示橄欖體腦橋小腦萎縮的病因及發病機制具有重要意義。
（1）氨基酸類神經遞質及有關酶的改變：某些作者發現患者小腦皮質中N-甲基D-天門冬氨酸（N-methyl-D-aspartate，NMDA）減少，牛磺酸增多，前者爲橄欖-小腦纖維的興奮性遞質，後者爲抑制性遞質。推測可能某種因素引起代謝障礙，導致某些神經元對氨基酸類神經遞質的興奮毒性損傷敏感。而氨基酸含量減少可能是這種代謝障礙的結果。並通過動物實驗證明，穀氨酸的大部分毒性通過NMDA作中介。Bebin等的實驗表明，腦氨基酸水平降低與神經元脫失存在相關性。因此，有人認爲橄欖體腦橋小腦萎縮的發病機制與興奮性氨基酸的興奮毒性有關。
有人對橄欖體腦橋小腦萎縮患者腦脊液中氨基酸含量進行測定，發現穀氨酸水平顯著降低，而丙氨酸、甘氨酸、蛋氨酸（甲硫氨酸）和纈氨酸濃度升高。蛋氨酸在腦內參與多種生化過程，其在橄欖體腦橋小腦萎縮中的病理生理作用尚需進一步研究，甘氨酸作爲一種抑制性神經遞質，可能起穀氨酸受體激動劑的作用，故它可能與穀氨酸代謝有關，在成人型橄欖體腦橋小腦萎縮中起病理生理作用。
一些作者在橄欖體腦橋小腦萎縮患者的白細胞中測到穀氨酸脫氫脫氫酶（glutamate dehydrogenase，GDH）降低至正常人的1/3。多數研究表明，橄欖體腦橋小腦萎縮患者腦組織中GDH、蘋果酸脫氫酶活性正常，但發現周圍血白細胞、淋巴細胞及血小板中GDH等多種酶活性降低。Iwatsuji等則發現橄欖體腦橋小腦萎縮患者血液淋巴細胞總GDH活性和熱穩定GDH活性均顯著降低，認爲淋巴細胞GDH活性與穀氨酸能神經元代謝有關。Sorbi等對OPCA患者血小板中7種線粒體酶活性進行測定，發現6例顯性遺傳橄欖體腦橋小腦萎縮患者中，僅GDH活性降低，8例非顯性遺傳橄欖體腦橋小腦萎縮患者中GDH、丙酮酸脫氫酶複合體、纈氨酸脫氫酶、琥珀酸脫氫酶和枸櫞酸鹽合成酶5種酶活性均下降。由此可見，腦組織中酶活性無顯著改變，而周圍血液中酶活性降低。某些作者認爲周圍GDH活性缺陷似乎並不表明腦GDH有缺陷。但有的作者指出在有GDH活性缺陷的橄欖體腦橋小腦萎縮患者病理檢查所顯示腦的改變，均是由接受谷氨酸能支配的神經元選擇性受累。
（2）乙酰膽鹼及其酶活性改變：小長谷正明等用Ellman方法測定16例橄欖體腦橋小腦萎縮患者腦脊液中乙酰膽鹼酯酶（AchE）活性，發現腦脊液中AchE活性下降與Mm的腦橋底部、小腦蚓部的萎縮程度呈正相關，認爲與其他變性病相比，腦脊液AchE活性改變更能反映腦橋小腦系膽鹼能神經元的活動。
（3）單胺類神經遞質的改變：單胺類神經遞質的水平改變，表明橄欖體腦橋小腦萎縮神經病變可能累及基底神經節。
（4）喹啉酸有關酶的改變：Kish等對11例橄欖體腦橋小腦萎縮屍檢腦應用放射化學方法測定喹啉酸的兩個代謝酶：3-羥基鄰氨基苯甲酸氧化酶（3HAO）和喹啉酸磷酸核糖基轉移酶（QPRT）的活性，發現小腦皮質中3HAO活性正常，QPRT活性顯著增高，枕葉皮質兩酶活性無明顯改變。這組患者中，小腦皮質蒲肯野細胞嚴重脫失，顆粒細胞相對保留。喹啉酸具有比穀氨酸強得多的興奮性神經毒性。QPRT爲喹啉酸分解代謝酶，其活性升高，可能是對喹啉酸敏感的顆粒細胞的一種保護機制。
（5）其他：嘌呤代謝異常、膜磷脂代謝異常、硫胺的變化等也可能參與發病。Pedraza等研究了29例橄欖體腦橋小腦萎縮患者血液、腦脊液中硫胺水平，發現血液中硫胺水平無顯著改變，而腦脊液中水平顯著下降，作者認爲由於橄欖體腦橋小腦萎縮患者小腦萎縮嚴重，因而可解釋這一結果。
此外，也有報告與維生素E缺乏有關。 關於以上異常其中哪些是關鍵性生化改變尚難判斷。深入研究氨基酸類神經遞質改變，對揭示本病病因及發病機制可能具有重要意義。
12.2 病毒感染學說
有人推測可能由一個不明的致病因素（可能是慢病毒）作用在神經元的核酸而致。有些學者從患者小腦皮質中找到病毒殼核而認爲橄欖體腦橋小腦萎縮的發生與病毒感染有關。Dennis通過對兩例小腦活檢組織的電鏡觀察，發現小腦皮質軸突有結晶樣包涵體和排列成陣的蚓狀管，其類似某些副黏病毒核衣殼及某些病毒感染的核包涵體結構，故認爲病毒感染可能參與橄欖體腦橋小腦萎縮的發病機制。
已知某些病毒可引起染色體異常，也可嵌入宿主的基因組，破壞核酸的完整性，因此這些病毒就可能像一個異常基因那樣導致細胞蛋白或酶合成障礙。
12.3 基因缺陷
可能由於基因突變所致。另外，散發性橄欖體腦橋小腦萎縮患者與遺傳性橄欖體腦橋小腦萎縮患者無論臨牀上還是病理上均極其相似，因此，分子生物學方面需進一步研究。Eadie指出缺陷基因影響Essik胚胎細胞帶化學結構而發病。
12.4 少突膠質細胞胞質內包涵體見MSA
12.5 其他
外傷、感染及精神創傷等可能促進橄欖體腦橋小腦萎縮的發生及發展。
12.6 病理改變
參見MSA。橄欖體腦橋小腦萎縮主要的病理改變位於延髓橄欖核、腦橋基底核、小腦半球、小腦中腳及部分下腳，特別是橄欖隆起變窄細。除此之外，腦幹諸核、舌下神經核、面神經核、紅核、黑質和基底核以及大腦皮質、脊髓前角、脊髓後索、脊髓小腦束等神經細胞均可受損，而小腦蚓部、齒狀核、腦橋被蓋部及皮質脊髓束等則較爲完好無損。
13 橄欖體腦橋小腦萎縮的臨牀表現
臨牀上，橄欖體腦橋小腦萎縮於中年或老年前期起病（23～63歲），平均發病年齡（49.22±1.64）歲。男∶女爲1∶1。隱襲起病，緩慢進展。
13.1 小腦性共濟失調
小腦功能障礙是橄欖體腦橋小腦萎縮最突出的症狀，佔73%，表現爲進行性的小腦性共濟失調。多早期出現，戴志華報道首發症狀以雙下肢無力及共濟失調最多（88%）。首先表現於雙下肢，常訴下肢發軟、乏力、易跌而就醫。自主活動緩慢而不靈活、步態不穩、平衡障礙、基底加寬。逐步出現兩上肢精細動作不能，動作笨拙與不穩。由於小腦功能障礙表現腦神經受損症狀是頭暈、構音障礙、斷續語言、吞嚥困難、飲水嗆咳、眼球震顫、意向震顫。還有部分病例可有舌肌和面肌的肌束顫動。並可出現面神經癱瘓。
13.2 眼球運動障礙
酷似核上性眼肌麻痹（即上視困難，四肢肌張力高，反射亢進，病理束徵陽性或陰性），可表現爲輻輳障礙及眼外肌運動障礙（各約佔60%）。慢眼球運動（slow eye movement）或稱掃視運動減慢可能是橄欖體腦橋小腦萎縮的特徵性臨牀標誌，機制不明。眼震電圖檢查可見水平凝視性眼震（約佔80%）。平穩跟蹤（ETT）異常，視動性眼震（OKN）異常及冷溫實驗視抑制（VS）失敗。可有視神經萎縮。
13.3 自主神經功能障礙
如直立性低血壓、弛緩性膀胱（尿失禁或瀦留）、性功能障礙及出汗障礙等。
13.4 錐體束徵
有的作者報道在檢查橄欖體腦橋小腦萎縮患者時有時可發現腱反射亢進，或有伸性蹠反射，但臨牀表現錐體束症狀較輕。
13.5 錐體外系統症狀
有的橄欖體腦橋小腦萎縮患者晚期出現錐體外系統疾病症狀和體徵，文獻報道33%～50%患者晚期出現帕金森綜合徵表現，也有8.2%患者以帕金森綜合徵爲首發症狀。部分病例出現肢體不自主舞動、手足徐動。
部分橄欖體腦橋小腦萎縮病例常伴發閃電樣下肢疼痛及深感覺障礙等；極少數病例還可伴發肌肉萎縮、脊柱側凸、高弓足等畸形。
在橄欖體腦橋小腦萎縮中、晚期有部分患者表現不同程度的癡呆，約佔11.11%。癡呆特徵爲皮質下型。其機制尚不十分明確。有的作者認爲病變波及腦幹某些細胞核團（紅核、黑質及下橄欖核）、小腦均可造成皮質下癡呆。臨牀表現爲記憶力減退，回顧性記憶障礙，智能減退，思維緩慢，操作認識能力低下，運用及獲得知識能力下降，情感淡漠或抑鬱。
體格檢查可見患者言語含糊不清，眼震，構音障礙，吞嚥困難，眼肌及面肌癱瘓，偶可有“軟齶震顫”，頭及軀幹搖擺，肌張力減低、增高或正常，腱反射亢進或消失，一般不能引出錐體束徵。具有小腦性共濟失調體徵。如累及基底核時，則出現肢體齒輪樣強直、面具臉、靜止性震顫。
彭建平等報道48例橄欖體腦橋小腦萎縮患者MRI表現，其主要徵象：
（1）腦幹形態變細，尤以腦橋前後徑變細更爲明顯，此徵象以MR矢狀位顯示最佳。
（2）小腦體積對稱變小，小腦溝裂增寬加深，半球小葉變細變直，呈枯樹枝狀。此徵象在MR軸位或矢狀位顯示較好。
（3）腦池及腦室擴大，其中以橋前池增寬最明顯，小腦及腦幹萎縮明顯者常有第四腦室擴大。
戴啓麟報道92%T1WI正中矢狀面及橫斷面可見小腦萎縮，71.8%有腦幹萎縮，28%爲額葉、頂葉萎縮，外側裂增寬，側腦室及第三、四腦室擴大。93.8%有不同程度的黑質信號減低，但未發現殼核信號改變。
14 橄欖體腦橋小腦萎縮的併發症
隨病情發展，橄欖體腦橋小腦萎縮的併發症常見有暈厥，智能減退，思維緩慢，操作認識能力低下，運用及獲得知識能力下降，情感淡漠或抑鬱等。另外，應注意繼發的肺部感染、尿路感染等。
16 輔助檢查
1.頭顱CT表現小腦、腦幹萎縮。但CT陰性並不能排除此病的診斷。有作者認爲橄欖體腦橋小腦萎縮患者CT檢查應包括以下2個以上徵象：
（1）小腦溝擴大＞1.0mm。
（3）第四腦室擴大＞4mm。
（4）小腦上池擴大。
（5）橋前池擴大與延髓前池擴大＞3.5mm。
2.頭顱MRI顯示腦幹、小腦萎縮，清晰可見小腦蚓部萎縮。有研究指出，橄欖體腦橋小腦萎縮除小腦、腦幹萎縮外，常伴有黑質信號減低，而少有殼核信號減低，據此可將橄欖體腦橋小腦萎縮與SDS、SND相區別，後二者常有殼核，特別是殼核後外側部信號減低。MRI可清晰地顯示顱後窩解剖結構，被認爲是診斷OPCA的最佳神經影像學方法。Savoiardo等指出，橄欖體腦橋小腦萎縮形態學改變在T1WⅠ圖像上顯示最佳，尤其是正中矢狀面圖像，對腦幹及小腦萎縮的顯示十分清楚。
4.眼震電圖
（1）出現水平凝視性眼震。
（2）視動性眼震慢相速度減低。
（3）眼跟蹤實驗呈階梯狀曲線。
17 診斷
診斷橄欖體腦橋小腦萎縮目前缺乏特異性實驗室診斷方法，主要依靠臨牀表現，CT、MRI掃描見程度不同的小腦及腦幹萎縮，並排除了其他疾病。
診斷要點：
3.除小腦症狀外，有多系統受累表現，如腦幹受累表現爲核上性眼運動障礙，慢眼動；也可累及錐體外系、錐體系及自主神經系統。
4.可表現進行性智力下降。
6.標準：因爲橄欖體腦橋小腦萎縮臨牀症狀與多系統變性，SND，SDS有許多重疊，爲便於臨牀診斷，有的作者提出如下診斷標準作爲參考：
（2）CT或MRI顯示腦幹/小腦萎縮併除外腦血管病、佔位病變、炎症及其他器質性疾患。
（3）核上性眼球運動障礙。
（4）錐體外系受累。
（6）進行性智力下降。
以上7項中1、2項爲必備標準；3～7項中具備兩項即可臨牀診斷橄欖體腦橋小腦萎縮。散發型橄欖體腦橋小腦萎縮與遺傳型橄欖體腦橋小腦萎縮不易鑑別，前者發病年齡更大，病程進展更快，多無脊髓症狀。